Гликсамби и Ультра-Д Витамин Д3 25 мкг (1000 МЕ)

Пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля.

• в качестве биологически активной добавки к пище - дополнительного источника витамина D.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи, в любое время суток.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг линаглиптина+10 мг эмпаглифлозина 1 раз/сут. Если эта доза хорошо переносится, но не обеспечивает адекватный гликемический контроль, можно увеличить дозу до 5 мг линаглиптина+25 мг эмпаглифлозина 1 раз/сут.

При применении препарата с инсулином и производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы инсулина/производных сульфонилмочевины с целью снижения риска развития гипогликемии.

Взрослым по 1/2 таб. 1 раз/сут, во время еды.

Рекомендуемая суточная доза (1/2 таб.) содержит:

* ТР ТС 022/2011 "Пищевая продукция в части ее маркировки".
** МР 2.3.1.2432-08. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения РФ. М., 2008.
*** Не превышает верхний допустимый уровень потребления, Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю).

Продолжительность приема - 2 недели.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; почечная недостаточность при стойкой СКФ <45 мл/мин/1.73 м²; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст старше 85 лет; возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности); повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

• индивидуальная непереносимость компонентов.

Аллергические реакции: часто - реакции гиперчувствительности; нечасто - ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назофарингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - гиповолемия.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - панкреатит; частота неизвестна - изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевыводящих путей, учащенное мочеиспускание; нечасто - дизурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд; нечасто - сыпь.

Проявление побочных эффектов витамина D напрямую зависит от потребляемой дозы; побочные эффекты проявляются в случае значительного превышения рекомендуемых доз.

Комбинированное гипогликемическое средство для приема внутрь.

Механизм действия эмпаглифлозина, независимый от метаболизма инсулина и функционального состояния β-клеток поджелудочной железы, отличается от механизма действия лекарственных средств, применяющихся в настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа, и дополняет их. Было установлено, что эмпаглифлозин потенцирует действие всех гипогликемических лекарственных препаратов с другим механизмом действия, в т.ч. ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Длительное применение комбинации эмпаглифлозина и линаглиптина приводило к значительному повышению чувствительности к инсулину, по сравнению с применением линаглиптина и эмпаглифлозина в виде монотерапии.

Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пепетида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10 000 раз большей селективностью по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови.

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1.3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике. Фильтрующаяся в почках глюкоза почти полностью (до 90%) реабсорбируется с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT-2) и в меньшей степени с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа (SGLT-1), которые расположены, соответственно, в проксимальных сегментах (S1 и S3) почечных канальцев. Эмпаглифлозин, ингибируя реабсорбцию глюкозы в почках, приводит к увеличению ее экскреции почками, что вызывает снижение концентрации глюкозы в крови, как после однократного приема препарата внутрь, так и при длительном применении. Кроме того, экскреция глюкозы почками, вызывает потерю калорий и приводит к снижению массы тела.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками. Инсулиннезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.

Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению АД.

В клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа было доказано, что применение препарата приводит к статистически значимому снижению гликозилированного гемоглобина (HbA1c), уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших метформин с недостаточным гликемическим контролем, было доказано, что применение комбинированного препарата приводит к более выраженному снижению HbA1c, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с монотерапией линаглиптином и монотерапией эмпаглифлозином.

Также в клинических исследованиях было показано, что применение препарата приводит к более выраженному снижению HbA1c, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с применением комбинированной терапии линаглиптин (5 мг) + метформин и комбинированной терапии эмпаглифлозин (10 мг или 25 мг) + метформин.

Витамин D₃ (холекальциферол) - биологически активное вещество, жирорастворимый витамин. Поступает в организм человека с пищей, однако его содержание в продуктах невелико, а всасывание возможно только в здоровом кишечнике. Большая часть витамина D должна синтезироваться в коже под воздействием ультрафиолета, но при условии достаточного времени пребывания на солнце и достаточной интенсивности УФ-облучения. По данным эпидемиологических исследований¹ у более чем 80% взрослого населения в России констатируется недостаток или дефицит витамина D, причем такая недостаточность отмечена и летом, и зимой. Только 3.5% россиянок имеют нормальные значения уровня витамина D².

Биологическая роль витамина D объясняется присутствием специфических рецепторов более чем в 40 органах и тканях и контролем более 200 генов³.

Классические эффекты связаны с регуляцией кальций-фосфорного обмена: витамин D повышает всасывание кальция и фосфора в кишечнике, увеличивает их реабсорбцию почками, способствует увеличению минерализации и упругости костной ткани, нормализует нейромышечную передачу, предотвращает миопатии на фоне нарушения минерального обмена (проявляющиеся мышечной слабостью, трудностями при ходьбе, поддержании равновесия и склонностью к падениям). Адекватный уровень витамина D у детей предотвращает развитие рахита, а у взрослых – остеомаляции (снижения прочности костей)³.

Неклассические (внекостные эффекты)

Репродуктивные функции: Витамин D может положительно влиять на выработку половых гормонов (эстрадиола и прогестерона). Дефицит витамина D отмечается у 67-85% женщин с синдромом поликистозных яичников². При этом восстановление рекомендуемых концентраций витамина D в крови у этих женщин способствует коррекции метаболических нарушений, улучшению качества эндометрия, восстановлению менструального цикла⁴. В программах ЭКО беременность наступает в 1.5 раза чаще у женщин с достаточным уровнем витамина D⁵. Вероятность рождения ребенка после ВРТ/ЭКО значительно выше у женщин без дефицита витамина D⁶. Низкий уровень витамина D ассоциирован с увеличением риска развития эндометриоза². В период менопаузы потребность в витамине D возрастает в связи с повышенным риском развития остеопороза⁷.

Беременность: В этот период витамин D особенно значим и для мамы, и для будущего ребенка. Как показывают исследования, низкие уровни витамина D связаны с повышенным риском развития гестационного сахарного диабета, преждевременных родов², преэклампсии и кесарева сечения⁵. Гиповитаминоз D у матери приводит к рахиту у детей, в т.ч. врожденному, повышению риска внутриутробной инфекции и нарушению иммунной регуляции⁸. Дети, рожденные от матерей с нормальными уровнями витамина D, реже страдают респираторными вирусными инфекциями и бронхиолитом³.

Лактация: Период грудного вскармливания является временем повышенной потребности в витамине D для матери⁷.

Мужская фертильность: Дефицит витамина D у мужчин может приводить к развитию вторичного гипогонадизма (недостатку половых гормонов), снижению выработки тестостерона, нарушениям параметров спермограммы (уменьшению общего количества сперматозоидов, количества сперматозоидов с нормальной морфологией и снижением их подвижности и линейной скорости), а также - к повышению риска развития сахарного диабета 2 типа, который является фактом развития мужского бесплодия^9,10.

Нервная система: Участвуя в выработке нейромедиаторов (веществ, осуществляющих передачу импульсов между нейронами), витамин D положительно влияет на когнитивные функции, психоэмоциональную сферу и работоспособность, улучшает настроение и помогает бороться со стрессом^3,11.

Иммунная система: Иммуномодулирующее действие связано с активацией всех звеньев иммунитета. Витамин D стимулирует активность клеток иммунной системы в костном мозге, обладает противовоспалительными свойствами¹².

Обмен веществ: Нормальные уровни витамина D способствуют нормализации обмена жиров, положительно влияют на течение метаболического синдрома, снижают уровень общего холестерина, триглицеридов и липидов низкой плотности. Нормализация выработки энергии в клетках приводит к повышению жизненного тонуса¹³.

Эндокринная система: Недостаточность витамина D играет роль в формировании инсулинорезистентности и проявлении толерантности к глюкозе. По данным исследований на фоне дефицита витамина D снижается выработка инсулина клетками поджелудочной железы³, нарушается работа паращитовидной железы и надпочечников¹⁴.

После приема внутрь здоровыми добровольцами линаглиптин быстро всасывался, C_max линаглиптина в плазме достигалась через 1.5 ч. C_ss в плазме достигалась на третий день (при приеме 1 раз/сут). При приеме линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC в период равновесной плазменной концентрации было приблизительно на 33% выше, чем после приема первой дозы. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. Линаглиптин можно применять независимо от приема пищи.

V_d после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет около 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации ≥30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм в выведении линаглиптина играет второстепенную роль. После приема внутрь меченого линаглиптина [¹⁴С] в дозе 10 мг почками выводилось только 5% меченого препарата. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью и не вносит вклад в способность линаглиптина ингибировать ДПП-4 в плазме.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается, по крайней мере, двухфазно, с длительным терминальным Т_1/2 (более 100 ч), что объясняется насыщаемым, прочным связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к его накоплению. Эффективный Т_1/2 с учетом кумуляции после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг составляет около 12 ч. Через 4 дня после перорального применения меченного линаглиптина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось около 85% дозы (через кишечник - 80%, почками - 5%). Почечный клиренс при достижении равновесного состояния составляет приблизительно 70 мл/мин.

Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1.5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижается в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой. После приема внутрь C_ss эмпаглифлозина в плазме достигается на пятый день (при приеме 1 раз/сут). Прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. Эмпаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.

V_d в равновесном состоянии составлял приблизительно 73.8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] пропорция связывавшегося с эритроцитами меченого препарата составляла приблизительно 36.8%, с белками плазмы связывалось 86.2%.

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронизация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О-, 3-О- и 6-О-глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита незначительно (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Т_1/2 эмпаглифлозина составляет приблизительно 12.4 ч. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] выводилось около 95.6% меченого активного вещества (через кишечник - 41.2%, почками - 54.4%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого активного вещества.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

На этапе планирования и при наступлении беременности витамин D особенно необходим и для матери, и для будущего ребенка. На этапе подготовки к беременности рекомендован прием упреждающих или корректирующих дефицит доз (при выявлении недостатка витамина). Гиповитаминоз Д в этих ситуациях подлежит обязательной коррекции^18,19. При наступлении беременности дозирование приема витамина D определяет врач.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует применять у пациентов с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе); при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости; применении в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; инфекциях мочеполовой системы; соблюдении диеты с низким содержанием углеводов; диабетическом кетоацидозе в анамнезе; низкой секреторная активности β-клеток поджелудочной железы; у пациентов в возрасте старше 75 лет.

При применении ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, включая эмпаглифлозин, сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда. затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость. Если такие симптомы развиваются, пациента следует незамедлительно обследовать в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. Применение данной комбинации следует прекратить или временно приостановить до тех пор, пока диагноз не будет установлен.

К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приеме ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа относятся пациенты, соблюдающие диету с очень низким содержанием углеводов (т.к. данное сочетание может привести к увеличению продукции кетоновых тел), пациенты с выраженной дегидратацией, кетоацидозом в анамнезе или низкой секреторной активностью β-клеток. У таких пациентов препарат следует применять с осторожностью. Требуется соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина у инсулинзависимых пациентов.

При совместном применении препарата с производными сульфонилмочевины или с инсулином может потребоваться снижение дозы последних из-за риска развития гипогликемии.

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием препарата следует прекратить.

Эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед началом применения данной комбинации и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год).

Осмотический диурез, сопровождающийся терапевтической глюкозурией, который может возникать на фоне применения ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае если у пациента, принимающего препарат, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (такие как пиелонефрит и уросепсис) отмечались со сравнимой частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение применения данной комбинации.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск гиповолемии, поэтому препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому применение препарата у пациентов старше 85 лет противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. при применении препарата (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и /или инсулином) может развиться гипогликемия.

Биологически активная добавка к пище, не является лекарственным средством.

Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Определение суточной дозы и продолжительности приема витамина D может производиться врачом индивидуально, в зависимости от результатов лабораторных исследований и данных анамнеза и может отличаться от рекомендуемой в данном листке-вкладыше. Не следует превышать дозу, рекомендуемую врачом.

Благодаря солюбилизации (взаимодействию с компонентами слюны) всасывание витамина из жевательных таблеток Ультра-Д Витамин Д3 25 мкг (1000 МЕ) начинается в ротовой полости. Слизистая оболочка полости рта обильно кровоснабжается, благодаря чему витамин D быстро попадает в кровоток. После проглатывания усвоение витамина D продолжается в тонком кишечнике благодаря образованию мицелл (многослойных коллоидных частиц)^15,16. Двойной механизм всасывания холекальциферола из жевательной таблетки обеспечивает высокую скорость абсорбции и достижение адекватного уровня витамина D в сыворотке крови¹⁷.

Содержит подсластитель. При чрезмерном применении может оказывать слабительное действие.

Пищевая ценность 1 таблетки: сахароспирты – 0.4 г, энергетическая ценность – 0.9 ккал (4.9 кДж).

Инсулин и производные сульфонилмочевины могут увеличивать риск развития гипогликемии, поэтому в случае применения препарата в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии могут потребоваться меньшие дозы этих препаратов.

Эмпаглифлозин может увеличивать мочегонный эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии.

Эмпаглифлозин метаболизируется главным образом с помощью 5’-дифосфоглюкуронозилтрансфераз (UGT); однако клинически значимого влияния ингибиторов UGT на фармакокинетику эмпаглифлозина не ожидается. Совместное применение эмпаглифлозина с известными индукторами UGT не рекомендуется, т.к. при применении данной комбинации эффект эмпаглифлозина может снижаться.

Совместное применение с рифампицином снижало эффективность линаглиптина на 40%, что указывает на возможность снижения эффективности линаглиптина в случае его комбинации с активными индукторами P-gp или изоферментами CYP3A4 цитохрома Р450, особенно если эти препараты применяются в течение длительного времени.