Гликсамби и Таргин

Пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям с целью улучшения гликемического контроля.

• тяжелый болевой синдром у взрослых, требующий применения опиоидных анальгетиков.

В состав препарата входит налоксон, который может уменьшить проявления опиоидиндуцированного запора посредством блокирования действия оксикодона на опиоидные рецепторы кишечника.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи, в любое время суток.

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг линаглиптина+10 мг эмпаглифлозина 1 раз/сут. Если эта доза хорошо переносится, но не обеспечивает адекватный гликемический контроль, можно увеличить дозу до 5 мг линаглиптина+25 мг эмпаглифлозина 1 раз/сут.

При применении препарата с инсулином и производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы инсулина/производных сульфонилмочевины с целью снижения риска развития гипогликемии.

Препарат принимают внутрь.

Таргин следует принимать 2 раза в сутки, в индивидуально подобранной дозе. Таблетки с пролонгированным высвобождением можно принимать как с пищей, так и без нее с достаточным количеством жидкости. Таблетку следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая.

Дозу препарата подбирают с учетом интенсивности болевого синдрома и чувствительности пациента. Если не предписано иначе, препарат Таргин назначается следующим образом:

Взрослые

Стандартная начальная доза для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида соответственно, каждые 12 ч. Пациентам, которые принимали опиоиды ранее, могут потребоваться более высокие дозы в зависимости от длительности предыдущей терапии.

Препарат Таргин в дозировке 5 мг/2.5 мг предназначен для подбора дозы в начале лечения с учетом индивидуальной чувствительности пациента.

Максимальная суточная доза препарата Таргин составляет 160 мг оксикодона гидрохлорида и 80 мг налоксона гидрохлорида. Максимальную суточную дозу следует назначать только тем пациентам, которые уже получали стабильную суточную дозу препарата Таргин и которым потребовалось ее повышение. При принятии решения об увеличении дозы препарата особое внимание нужно уделять пациентам с нарушенной функцией почек и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести.

После окончания лечения препаратом Таргин и последующего назначения пациенту другого опиоида возможно нарушение функции ЖКТ.

Для купирования острой боли некоторым пациентам, регулярно принимающим препарат Таргин , требуется дополнительный быстро действующий анальгетик. Поскольку Таргин представлен в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, препарат не предназначен для лечения острого болевого синдрома. Для купирования острой боли следует назначать быстро действующие анальгетики в дозе, приблизительно равной 1/6 дневной дозы оксикодона гидрохлорида. При необходимости более двух дополнительных приемов быстродействующего анальгетика, рекомендуется рассмотреть возможность повышения дозы препарата Таргин . Повышение дозы препарата Таргин должно быть постепенным – каждые 1–2 дня при двукратном приеме доза препарата может быть увеличена на 5 мг/2.5 мг, а при необходимости и на 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида соответственно, до тех пор, пора не будет достигнута стабильная терапевтическая доза. Цель пошагового увеличения дозы - достижение необходимой для каждого пациента дозы препарата при приеме 2 раза/сут, которая обеспечит достаточное обезболивание при минимальной потребности в дополнительном быстродействующем анальгетике.

Препарат Таргин в индивидуально подобранной дозе предназначен для фиксированного двукратного приема в день. В то время как для большинства пациентов фиксированный утренний и вечерний прием препарата (каждые 12 ч) обеспечивает достаточный анальгезирующий эффект, для части пациентов необходим индивидуальный неравномерный график приема препарата, построенный с учетом остаточных болевых ощущений. Необходимо, в целом, подобрать минимальную эффективную дозу препарата.

При лечении неонкологических пациентов терапевтическая доза препарата Таргин , как правило, не превышает 40 мг/20 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида, однако может потребоваться и более высокая доза.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Таргин у детей в возрасте до 18 лет не изучена.

Пожилые пациенты

Так же как и у более молодых взрослых пациентов, дозу препарата подбирают с учетом интенсивности боли и индивидуальной чувствительности к препарату.

Пациенты с нарушением функции печени

Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью повышается, причем в этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона. Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью неизвестна. Препарат Таргин следует применять с осторожностью у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Таргин противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с почечной недостаточностью повышается, причем в этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона. Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с почечной недостаточностью не известна. Следует с осторожностью применять препарат Таргин у пациентов с почечной недостаточностью.

Длительность терапии

Применение препарата Таргин не должно быть дольше, чем это абсолютно необходимо. Если пациенту требуется длительный курс обезболивающей терапии с учетом вида и тяжести заболевания, следует организовать тщательное и регулярное наблюдение для решения вопроса о необходимости, в целом, и интенсивности планируемого лечения. Если лечение опиоидами более не показано, дозу препарата следует снижать постепенно.

Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз; почечная недостаточность при стойкой СКФ <45 мл/мин/1.73 м²; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст старше 85 лет; возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности); повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

• известная гиперчувствительность к налоксону и/или оксикодону или другим компонентам лекарственного препарата;
• любое клиническое состояние пациента, при котором применение опиоидов противопоказано;
• угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией;
• тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• легочное сердце;
• тяжелая бронхиальная астма;
• неопиоидная паралитическая кишечная непроходимость;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести;
• детский возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Аллергические реакции: часто - реакции гиперчувствительности; нечасто - ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия (при совместном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назофарингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - гиповолемия.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - панкреатит; частота неизвестна - изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевыводящих путей, учащенное мочеиспускание; нечасто - дизурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - зуд; нечасто - сыпь.

Частота нежелательных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакция гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита вплоть до его потери.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - беспокойство, необычные мысли, тревога, замешательство, депрессия, нервозность, снижение либидо; частота неизвестна - эйфория, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - судорожные припадки¹, снижение внимания, нарушение речи, потеря сознания, тремор, сонливость, дисгевзия; частота неизвестна - парестезии, заторможенность.

Со стороны органа зрения: нечасто - расстройство зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови; нечасто - стенокардия², ощущение сердцебиения^3, снижение АД, повышение АД; редко - зевота.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, насморк, кашель; редко - тахикардия; частота неизвестна - угнетение дыхания.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота, тошнота, метеоризм; нечасто - вздутие живота; редко - заболевание зубов; частота неизвестна - отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов, желчная колика.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - нарушение эрекции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - спазмы мышц, подергивания мышц, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - императивные позывы на мочеиспускание; частота неизвестна - задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, повышенная утомляемость; нечасто - абстинентный синдром, боль в груди, озноб, недомогание, боль, периферические отеки, снижение массы тела, жажда; редко - повышение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - травма вследствие несчастных случаев.

¹ Характерно для пациентов с эпилепсией или с повышенной судорожной активностью.

² Характерно для пациентов с ИБС в анамнезе.

³ Характерно для синдрома отмены.

Для активного вещества - оксикодона гидрохлорида - известно о следующих дополнительных нежелательных лекарственных реакциях:

Благодаря своему фармакологическому действию оксикодон гидрохлорид может вызывать угнетение дыхания, миоз, бронхиальный спазм и спазм гладкой мускулатуры, а также подавлять кашлевой рефлекс.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - простой герпес.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - дегидратация; редко - повышение аппетита.

Нарушения психики: часто - нарушения настроения и изменения личности, снижение активности, повышение психомоторной активности; нечасто - ажитация, нарушение восприятия окружающей действительности (например, потеря чувства реальности происходящего), лекарственная зависимость; частота неизвестна - агрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто - снижение внимания, мигрень, повышение АД, непроизвольные подергивания мышц, гипестезия, нарушение координации; частота неизвестна - гипералгезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - миоз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - дисфония.

Со стороны ЖКТ: часто - икота; нечасто - дисфагия, кишечная непроходимость, язва слизистой оболочки полости рта, стоматит; редко - мелена, кровоточивость десен; частота неизвестна - кариес зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сухость кожных покровов; редко - высыпания.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - дизурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гипогонадизм; частота неизвестна - аменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - отеки, лекарственная толерантность; частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто - травма вследствие несчастных случаев.

Комбинированное гипогликемическое средство для приема внутрь.

Механизм действия эмпаглифлозина, независимый от метаболизма инсулина и функционального состояния β-клеток поджелудочной железы, отличается от механизма действия лекарственных средств, применяющихся в настоящее время для лечения сахарного диабета 2 типа, и дополняет их. Было установлено, что эмпаглифлозин потенцирует действие всех гипогликемических лекарственных препаратов с другим механизмом действия, в т.ч. ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Длительное применение комбинации эмпаглифлозина и линаглиптина приводило к значительному повышению чувствительности к инсулину, по сравнению с применением линаглиптина и эмпаглифлозина в виде монотерапии.

Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который участвует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пепетида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентрации инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин избирательно связывается с ферментом ДПП-4 и обладает в 10 000 раз большей селективностью по сравнению с ферментами ДПП-8 или ДПП-9 in vitro. ГПП-1 и ГИП усиливают биосинтез инсулина и его секрецию β-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к нормализации концентрации глюкозы крови.

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1.3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике. Фильтрующаяся в почках глюкоза почти полностью (до 90%) реабсорбируется с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT-2) и в меньшей степени с помощью натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа (SGLT-1), которые расположены, соответственно, в проксимальных сегментах (S1 и S3) почечных канальцев. Эмпаглифлозин, ингибируя реабсорбцию глюкозы в почках, приводит к увеличению ее экскреции почками, что вызывает снижение концентрации глюкозы в крови, как после однократного приема препарата внутрь, так и при длительном применении. Кроме того, экскреция глюкозы почками, вызывает потерю калорий и приводит к снижению массы тела.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками. Инсулиннезависимый механизм действия эмпаглифлозина способствует низкому риску возможного развития гипогликемии.

Глюкозурия, наблюдаемая во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать устойчивому и умеренному снижению АД.

В клинических исследованиях у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа было доказано, что применение препарата приводит к статистически значимому снижению гликозилированного гемоглобина (HbA1c), уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела.

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших метформин с недостаточным гликемическим контролем, было доказано, что применение комбинированного препарата приводит к более выраженному снижению HbA1c, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с монотерапией линаглиптином и монотерапией эмпаглифлозином.

Также в клинических исследованиях было показано, что применение препарата приводит к более выраженному снижению HbA1c, уменьшению концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижению АД и массы тела по сравнению с применением комбинированной терапии линаглиптин (5 мг) + метформин и комбинированной терапии эмпаглифлозин (10 мг или 25 мг) + метформин.

Налоксон и оксикодон обладают сродством к κ- (каппа-), µ- (мю-) и δ- (дельта-) опиоидным рецепторам в головном и спинном мозге, периферических органах (например, кишечнике). Оксикодон выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов и действует как обезболивающее, путем связывания с эндогенными опиоидными рецепторами в ЦНС. Налоксон, напротив, полный антагонист, действующий на все типы опиоидных рецепторов.

Из-за выраженного пресистемного метаболизма (эффекта "первого прохождения"), биодоступность налоксона при приеме внутрь составляет менее 3%, поэтому клинически значимое системное действие маловероятно. Благодаря локальному конкурентному антагонизму в отношении эффекта оксикодона на опиоидные рецепторы в кишечнике, налоксон уменьшает выраженность нарушений функций кишечника, типичных при лечении опиоидами.

В 12-недельном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием 322 пациентов с опиоид-индуцированным запором у пациентов, получавших комбинацию оксикодона гидрохлорид/налоксона гидрохлорид, в среднем возникало одно дополнительное полное спонтанное (без слабительных) движение кишечника за последнюю неделю терапии по сравнению с пациентами, которые продолжили применение аналогичных доз оксикодона гидрохлорида в таблетках с пролонгированным высвобождением (p<0.0001). Применение слабительных в первые четыре недели терапии было существенно ниже в группе оксикодон/налоксон по сравнению с группой монотерапии оксикодоном (31% и 55% соответственно, p<0.0001). Аналогичные результаты получены в исследовании у 265 неонкологических пациентов, применявших оксикодона гидрохлорид/налоксона гидрохлорид в дозах от 60 мг/30 мг до 80 мг/40 мг в сравнении с аналогичным диапазоном доз оксикодона гидрохлорида.

Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему или половые железы. Отмечается увеличение сывороточной концентрации пролактина и снижение концентрации кортизола и тестостерона в плазме. Клинические симптомы могут объясняться этими гормональными изменениями.

Результаты доклинических исследований показали разнонаправленное воздействие природных опиоидов на компоненты иммунной системы. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Неизвестно, оказывает ли оксикодон, полусинтетический опиоид, влияние на иммунную систему, аналогичное природным опиоидам.

Опиоиды могут вызывать спазм сфинктера Одди.

После приема внутрь здоровыми добровольцами линаглиптин быстро всасывался, C_max линаглиптина в плазме достигалась через 1.5 ч. C_ss в плазме достигалась на третий день (при приеме 1 раз/сут). При приеме линаглиптина в дозе 5 мг значение AUC в период равновесной плазменной концентрации было приблизительно на 33% выше, чем после приема первой дозы. Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет около 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику. Линаглиптин можно применять независимо от приема пищи.

V_d после однократного в/в введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет около 1110 л, что указывает на интенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации ≥30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыщение ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 20-30% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм в выведении линаглиптина играет второстепенную роль. После приема внутрь меченого линаглиптина [¹⁴С] в дозе 10 мг почками выводилось только 5% меченого препарата. Основной метаболит не обладает фармакологической активностью и не вносит вклад в способность линаглиптина ингибировать ДПП-4 в плазме.

Концентрация линаглиптина в плазме снижается, по крайней мере, двухфазно, с длительным терминальным Т_1/2 (более 100 ч), что объясняется насыщаемым, прочным связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к его накоплению. Эффективный Т_1/2 с учетом кумуляции после многократного приема внутрь линаглиптина в дозе 5 мг составляет около 12 ч. Через 4 дня после перорального применения меченного линаглиптина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось около 85% дозы (через кишечник - 80%, почками - 5%). Почечный клиренс при достижении равновесного состояния составляет приблизительно 70 мл/мин.

Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1.5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижается в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной терминальной фазой. После приема внутрь C_ss эмпаглифлозина в плазме достигается на пятый день (при приеме 1 раз/сут). Прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, не оказывает клинически существенного влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. Эмпаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.

V_d в равновесном состоянии составлял приблизительно 73.8 л. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] пропорция связывавшегося с эритроцитами меченого препарата составляла приблизительно 36.8%, с белками плазмы связывалось 86.2%.

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронизация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О-, 3-О- и 6-О-глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита незначительно (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Т_1/2 эмпаглифлозина составляет приблизительно 12.4 ч. После перорального применения здоровыми добровольцами раствора меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] выводилось около 95.6% меченого активного вещества (через кишечник - 41.2%, почками - 54.4%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого активного вещества.

Оксикодона гидрохлорид

Всасывание

После приема внутрь оксикодон проявляет высокую абсолютную биодоступность, которая достигает 87%.

Распределение

После всасывания оксикодон распределяется по всему организму. Около 45% связывается с белками плазмы. Оксикодон проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.

Метаболизм

Оксикодон метаболизируется в кишечнике и печени с образованием нороксикодона, оксиморфона и различных метаболитов в виде глюкуронидов. В образовании нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона участвуют изоферменты системы цитохрома Р450. Хинидин уменьшает образование оксиморфона у человека без существенного влияния на фармакодинамические эффекты оксикодона. Вклад метаболитов в общий фармакодинамический эффект незначителен.

Выведение

Оксикодон и его метаболиты выводятся почками и через кишечник.

Налоксона гидрохлорид

Всасывание

При приеме внутрь налоксон имеет очень низкую системную биодоступность – менее 3%.

Распределение

Налоксон проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и выводится почками. Основными метаболитами являются налоксона глюкуронид, 6β-налоксол и его глюкуронид.

Комбинация оксикодона гидрохлорид/налоксона гидрохлорид (Таргин )

Фармакокинетические свойства оксикодона, входящего в состав препарата Таргин , соответствуют свойствам оксикодона в лекарственной форме таблетки пролонгированного высвобождения, принимаемого вместе с таблетками налоксона пролонгированного высвобождения.

Все дозировки препарата Таргин взаимозаменяемы.

После приема препарата Таргин внутрь в максимальной дозе здоровыми добровольцами концентрация налоксона в плазме настолько низка, что провести фармакокинетический его анализ не представляется возможным. Поэтому в качестве суррогатного маркера использовали налоксон-3-глюкуронид, поскольку его концентрация в плазме достаточна для измерений.

В целом, при приеме пищи с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, биодоступность и С_max оксикодона в плазме возрастают в среднем на 16% и 30% соответственно. Тем не менее, таблетки Таргин можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результаты исследований метаболизма in vitro показали, что развитие клинически значимого взаимодействия с компонентами препарата маловероятно.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

Оксикодон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t оксикодона в среднем до 118%. C_max оксикодона возросла в среднем до 114%. C_min оксикодона увеличилась в среднем до 128%.

Налоксон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 182%. C_max налоксона возросла в среднем до 173%. C_min налоксона увеличилась в среднем до 317%.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксон-3-глюкуронида в среднем до 128%. C_max налоксон-3- глюкуронида возросла в среднем до 127%. C_min оксикодона увеличилась в среднем до 125%.

Пациенты с нарушением функции печени

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ оксикодона в среднем до 143, 319 и 310% соответственно. C_max оксикодона возросла в среднем до 120, 201 и 191%, а значения Т_1/2Z повысились в среднем до 108, 176 и 183% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 411, 11 518 и 10 666% соответственно. C_max налоксона возросла в среднем до 193, 5292 и 5252% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения Т_1/2Z и соответствующие значения AUC_∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC_t.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 157, 128 и 125% соответственно. C_max налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 141, 118% и уменьшилась - до 98%, а значения Т_1/2Z налоксон-3 - увеличились в среднем до 117%, а уменьшилась - до 77 и до 94% соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ оксикодона в среднем до 153, 166 и 224% соответственно. C_max оксикодона возросла в среднем до 110, 135 и 167%, а значения Т_1/2Z оксикодона увеличились в среднем до 149, 123 и 142% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 2850, 3910 и 7612% соответственно. C_max налоксона возросла в среднем до 1076, 858 и 1675% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения Т_1/2Z и соответствующие значения AUC_∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнивание биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC_t. На вычисленные значения соотношения могло повлиять отсутствие возможности полностью охарактеризовать профили налоксона в плазме крови у здоровых добровольцев.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 220, 370 и 525% соответственно. C_max налоксон-3-глюкуронида возросла в среднем до 148, 202 и 239% соответственно. Существенных различий в значении Т_1/2Z налоксон-3-глюкуронида у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, в среднем, не наблюдалось.

Неправильное применение

Чтобы не нарушать свойства препарата с пролонгированным высвобождением, таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая. При разламывании, разжевывании или измельчении таблетки с пролонгированным высвобождением активные вещества выделяются быстрее, что может привести к абсорбции потенциально смертельной дозы оксикодона, а также к выраженному повышению системной экспозиции налоксона. Кроме того, после интраназального применения эффективная (антагонистическая) концентрация налоксона в плазме крови будет сохраняться в течение нескольких часов. Оба свойства действуют как защитные в отношении злоупотребления таблетками с пролонгированным высвобождением налоксона/оксикодона. Умышленное парентеральное введение лекарственных препаратов, предназначенных для приема внутрь, может приводить к развитию серьезных нежелательных лекарственных реакций, в т.ч. со смертельным исходом. У оксикодон-зависимых крыс в/в введение оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида в соотношении 2:1 приводило к развитию абстинентного синдрома.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Беременность

Данные о применении препарата Таргин при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Ограниченное применение оксикодона у беременных не выявило повышенного риска развития врожденных аномалий. Данных о применении налоксона в период беременности недостаточно. Тем не менее, системная экспозиция налоксона у женщин после приема препарат Таргин относительно невысока. Как оксикодон, так и налоксон проникают через плацентарный барьер. Исследования комбинации оксикодона и налоксона у животных не проводились. Раздельное изучение токсичности оксикодона и налоксона у животных не обнаружило тератогенного или эмбриотоксического действия.

При длительном применении оксикодона во время беременности у новорожденного может развиться синдром отмены. При применении оксикодона во время родов у новорожденного может наблюдаться угнетение дыхания. Применение препарата Таргин во время беременности возможно, если польза для матери превышает возможные риски для плода и новорожденного.

Период грудного вскармливания

Оксикодон проникает в грудное молоко. Соотношение его концентрации в молоке и плазме составляет 3.4:1, поэтому весьма вероятно, что оксикодон проявит свое действие у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Данные о проникновении налоксона в грудное молоко отсутствуют. Отмечено, что системная концентрация налоксона после приема препарата Таргин очень мала. Не исключен риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, особенно при многократном применении препарата Таргин кормящей матерью. На время применения препарата Таргин грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Таргин на фертильность отсутствуют.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует применять у пациентов с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе); при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости; применении в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином; инфекциях мочеполовой системы; соблюдении диеты с низким содержанием углеводов; диабетическом кетоацидозе в анамнезе; низкой секреторная активности β-клеток поджелудочной железы; у пациентов в возрасте старше 75 лет.

При применении ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, включая эмпаглифлозин, сообщалось о редких случаях диабетического кетоацидоза. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда. затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость. Если такие симптомы развиваются, пациента следует незамедлительно обследовать в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. Применение данной комбинации следует прекратить или временно приостановить до тех пор, пока диагноз не будет установлен.

К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приеме ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа относятся пациенты, соблюдающие диету с очень низким содержанием углеводов (т.к. данное сочетание может привести к увеличению продукции кетоновых тел), пациенты с выраженной дегидратацией, кетоацидозом в анамнезе или низкой секреторной активностью β-клеток. У таких пациентов препарат следует применять с осторожностью. Требуется соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина у инсулинзависимых пациентов.

При совместном применении препарата с производными сульфонилмочевины или с инсулином может потребоваться снижение дозы последних из-за риска развития гипогликемии.

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. В случае подозрения на панкреатит прием препарата следует прекратить.

Эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед началом применения данной комбинации и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год).

Осмотический диурез, сопровождающийся терапевтической глюкозурией, который может возникать на фоне применения ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае если у пациента, принимающего препарат, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей (такие как пиелонефрит и уросепсис) отмечались со сравнимой частотой у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение применения данной комбинации.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск гиповолемии, поэтому препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому применение препарата у пациентов старше 85 лет противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. при применении препарата (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и /или инсулином) может развиться гипогликемия.

Наиболее серьезным последствием передозировки опиоидами является угнетение дыхания. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Таргин пожилым или ослабленным пациентам, пациентам с паралитической кишечной непроходимостью, вызванной опиоидами, при тяжелых нарушениях дыхания, при синдроме ночного апноэ, микседеме, гипотиреозе, болезни Аддисона (надпочечниковой недостаточности), токсическом психозе, алкоголизме и алкогольном делирии, желчнокаменной болезни, гиперплазии предстательной железы, панкреатите, повышении или снижении АД, при наличии в анамнезе ИБС, травме головы (риск повышения внутричерепного давления), эпилепсии или предрасположенности к судорогам, или пациентам, одновременно принимающим ингибиторы МАО.

Препарат назначают с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести. За пациентами с тяжелой почечной недостаточностью следует установить тщательное медицинское наблюдение.

Диарея может рассматриваться как ожидаемая нежелательная реакция налоксона.

Перевод пациентов, длительно принимавших опиоиды, на препарат Таргин может вызвать абстинентный синдром или диарею в начале лечения. Таким пациентам следует уделить особое внимание.

Препарат Таргин не предназначен для лечения симптомов отмены.

За время длительного приема препарата у пациента может развиться резистентность, в связи с чем для поддержания анальгезирующего эффекта потребуются более высокие дозы препарата Таргин . Продолжительное применение препарата Таргин может вызывать физическую зависимость. При внезапном прекращении терапии может развиваться абстинентный синдром. Если необходимость терапии препаратом Таргин закончилась, во избежание развития абстинентного синдрома дозу рекомендуется снижать постепенно.

Существует опасность развития психологической зависимости (аддикции) от опиоидных анальгетиков, включая препарат Таргин . Поэтому, препарат следует применять крайне осторожно у пациентов с алкогольной или лекарственной зависимостью в анамнезе.

Профиль развития лекарственной зависимости к оксикодону аналогичен другим мощным агонистам опиоидных рецепторов. Пациенты, которые на фоне приема препарата отмечают сонливость и/или эпизоды неожиданных приступов сна должны воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами. Помимо этого, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы препарата или прекращения терапии. Учитывая возможность аддитивного эффекта препарат Таргин должен с осторожностью применяться у пациентов, принимающих другие седативные препараты.

Необходимо избегать одновременного употребления алкоголя, т.к. возможно усиление нежелательных реакций препарата Таргин .

Клинический опыт применения препарата Таргин у пациентов с осложнениями злокачественных опухолей в виде перитонеального карциноматоза или с синдромом частичной окклюзии при распространенных опухолях ЖКТ или области малого таза отсутствует, поэтому таким пациентам назначать препарат не рекомендуется.

Препарат Таргин не рекомендуется применять перед операцией или в течение первых 12–24 ч после операции. Последующее применение препарата возможно после тщательной оценки отношения пользы и риска для каждого пациента с учетом вида и объема проведенного оперативного вмешательства, вида анестезии, других одновременно принимаемых препаратов и общего состояния пациента.

Любое злоупотребление препаратом Таргин пациентами с лекарственной зависимостью крайне нежелательно.

У пациентов с опиоидной зависимостью (парентеральный, интраназальный и пероральный путь введения), таких как героин, морфин или метадон, препарат Таргин будет вызывать абстинентный синдром, обусловленный антагонистом опиоидных рецепторов - налоксоном, или усиливать уже существующие симптомы абстиненции.

Препарат Таргин представляет собой двойную полимерную матрицу, предназначенную исключительно для приема внутрь. Парентеральное введение компонентов препарата (особенно, талька) пациентами с наркотической зависимостью может приводить к развитию локального некроза ткани и грануломатоза легких или других серьезных, смертельных нежелательных реакций.

Пустая матрица, обеспечивающая длительное высвобождение активного вещества из таблетки, может быть обнаружена в стуле пациента.

На фоне применения препарата Таргин результаты допинг-контроля могут быть положительными. Прием препарата Таргин в качестве допинга может быть вредным для здоровья.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Таргин может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. В особенности, это вероятно в начале терапии препаратом Таргин , после увеличения дозы или после перехода на прием других препаратов, а также при одновременном применении с другими препаратами, угнетающими активность ЦНС. Необходима обязательная предварительная консультация с лечащим врачом перед управлением транспортными средствами или работой с другими механизмами.

Инсулин и производные сульфонилмочевины могут увеличивать риск развития гипогликемии, поэтому в случае применения препарата в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии могут потребоваться меньшие дозы этих препаратов.

Эмпаглифлозин может увеличивать мочегонный эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии.

Эмпаглифлозин метаболизируется главным образом с помощью 5’-дифосфоглюкуронозилтрансфераз (UGT); однако клинически значимого влияния ингибиторов UGT на фармакокинетику эмпаглифлозина не ожидается. Совместное применение эмпаглифлозина с известными индукторами UGT не рекомендуется, т.к. при применении данной комбинации эффект эмпаглифлозина может снижаться.

Совместное применение с рифампицином снижало эффективность линаглиптина на 40%, что указывает на возможность снижения эффективности линаглиптина в случае его комбинации с активными индукторами P-gp или изоферментами CYP3A4 цитохрома Р450, особенно если эти препараты применяются в течение длительного времени.

Лекарственные препараты, угнетающие ЦНС (например, этанол, другие опиоиды, седативные и снотворные препараты, антидепрессанты, фенотиазины, нейролептики, антигистаминные и противорвотные препараты), могут усиливать депрессивное действие препарата Таргин на ЦНС.

Одновременное применение оксикодона с антихолинергическими препаратами или препаратами, обладающими антихолинергической активностью (например, трициклическими антидепрессантами, антигистаминными препаратами, антипсихотиками, миорелаксантами, противопаркинсоническими препаратами) может сопровождаться усилением антихолинергических нежелательных реакций.

Этанол может усиливать фармакодинамические эффекты препарата Таргин , поэтому следует избегать применения препарата Таргин одновременно с алкоголем.

У пациентов, одновременно принимающих оксикодон и кумариновые антикоагулянты, отмечались клинически значимые изменения значений МНО в обоих направлениях.

Метаболизм оксикодона происходит преимущественно с вовлечением изофермента системы цитохрома Р450 CYP3A4 и, частично, CYP2D6. Активность этих метаболических путей может снижаться или повышаться за счет влияния других одновременно применяемых лекарственных препаратов или продуктов питания. Таким образом, доза препарата Таргин подлежит соответствующей коррекции.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин, телитромицин), противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), циметидин и грейпфрутовый сок могут снижать клиренс оксикодона и приводить к повышению его плазменной концентрации. В этом случае может понадобиться снижение дозы препарата Таргин и повторный ее подбор.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный, могут активировать метаболизм и повышать клиренс препарата, следствием чего является снижение концентрации оксикодона в плазме. Следует соблюдать осторожность и, кроме того, в целях надлежащего контроля болевого синдрома может понадобиться дополнительный подбор дозы.

Теоретически, медицинские препараты - ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как пароксетин, флуоксетин и хинидин, могут снижать клиренс оксикодона и, соответственно, повышать концентрацию оксикодона в плазме. Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP2D6 оказывало незначительное влияние на элиминацию оксикодона и его фармакодинамические эффекты.

Результаты исследований метаболизма in vitro свидетельствуют, что между оксикодоном и налоксоном не следует ожидать клинически значимого взаимодействия. Вероятность клинически значимого взаимодействия между парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой или налтрексоном и комбинацией оксикодона и налоксона в терапевтических концентрациях минимальна.

Симптомы

В зависимости от особенностей заболевания пациента, передозировка препарата Таргин может проявляться симптомами, характерными для передозировки оксикодона (агонист опиоидных рецепторов) или налоксона (антагонист опиоидных рецепторов).

Симптомы острой передозировки оксикодона включают миоз, угнетение дыхания, сонливость, переходящую в ступор, вялость скелетных мышц, брадикардию и артериальную гипотензию. Тяжелые случаи передозировки могут проявляться комой, некардиогенным отеком легких и циркуляторным шоком с вероятностью летального исхода.

Развитие симптомов передозировки только налоксоном маловероятно.

Лечение

Лечение абстинентного синдрома как следствие передозировки налоксоном должно быть симптоматическим в условиях постоянного медицинского наблюдения.

Клинические симптомы, предполагающие передозировку оксикодоном, могут быть купированы введением антагонистов опиоидных рецепторов (например, в/в введением 0.4–2 мг налоксона гидрохлорида). При необходимости введение можно повторять с 2–3-минутным интервалом. Возможно введение препарата в виде в/в инфузии: 2 мг налоксона гидрохлорида добавляют к 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (концентрация налоксона 0.004 мг/мл) и вводят со скоростью, соответствующей дозированию препарата при инъекционном введении и клиническому ответу со стороны пациента.

Необходимо учитывать возможность промывания желудка.

Поддерживающая терапия в виде искусственной вентиляции легких, назначения кислорода, сосудосуживающих препаратов и в/в инфузии растворов применяется по показаниям, включая циркуляторный шок как следствие передозировки. Остановка сердца или аритмия может потребовать применения массажа сердца и дефибрилляции. Также следует поддерживать водно-электролитный баланс.