Глимекомб и Купренил

• сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый) при неэффективности диетотерапии, физических упражнений и предшествующей терапии метформином или гликлазидом;
• замещение предшествующей терапии двумя препаратами (метформином и гликлазидом) у больных сахарным диабетом 2 типа (инсулиннезависимым) со стабильным и хорошо контролируемым уровнем глюкозы крови.

• болезнь Вильсона-Коновалова;
• отравления медью, неорганическими соединениями ртути, свинца (при исключении дальнейшего попадания свинца через ЖКТ), золота, цинка, железа;
• цистиновый нефролитиаз;
• системная склеродермия;
• ревматоидный артрит.

Препарат принимают внутрь во время или сразу после еды. Доза препарата определяется врачом индивидуально для каждого пациента в зависимости от уровня глюкозы крови.

Начальная доза составляет, как правило, 1-3 таб./сут с постепенным подбором дозы до достижения стойкой компенсации заболевания. Максимальная суточная доза - 5 таб.

Обычно препарат принимают 2 раза/сут (yтром и вечером).

Препарат следует применять внутрь как минимум за 30 мин до еды, запивая водой, либо через 2 ч после приема пищи или других лекарственных средств.

Болезнь Вильсона-Коновалова

Взрослым: 1.5 - 2 г/сут в дробных дозах. После достижения ремиссии болезни дозу можно снизить до 0.75 г или 1 г/сут. У пациентов с отрицательным балансом меди следует применять минимальную эффективную дозу пеницилламина.

Дозу 2 г/сут применять в течение не более 1 года.

Пожилым пациентам: 20 мг/кг массы тела/сут в дробных дозах. Дозу следует подобрать таким образом, чтобы достигнуть ремиссии болезни и удержать отрицательный баланс меди.

Детям: обычно 20 мг/кг массы тела/сут в дробных дозах. Минимальная доза - 500 мг/сут

Цистинурия

Лучше всего установить минимальную эффективную дозу после количественного определения концентрации аминокислот в моче хроматографическим методом.

Растворение цистиновых камней

Взрослым: 1-3 г/сут в дробных дозах. Следует удерживать концентрацию цистина в моче ниже 200 мг/л.

Предупреждение цистинового литиаза.

Взрослым: 0.5-1 г/сут до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 300 мг/л.

Пожилым пациентам: назначают минимальную дозу до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 200 мг/л.

Детям: Назначают минимальную дозу, которая позволяет достигнуть концентрации цистина в моче ниже 200 мг/л.

Внимание: во время лечения рекомендуется пить большое количество жидкости – не менее 3 л в сутки. Пациент должен выпивать 500 мл воды перед сном, а затем 500 мл ночью, когда моча более концентрирована и более кислая, чем в течение дня. Обычно, чем больше жидкости выпивает пациент, тем ниже его потребность в пеницилламине.

Рекомендуется также диета, с низким содержанием метионина, чтобы синтез цистина был как можно низким. Ввиду низкого содержания белков, такая диета не рекомендуется детям в период роста и беременным женщинам.

Отравление свинцом

Взрослым: 1-1.5 г/сут в дробных дозах до момента достижения выделения свинца с мочой в пределах 0.5 мг/сут.

Пожилым пациентам: 20 мг/кг массы тела/сут в дробных дозах до момента достижения выделения свинца с мочой в пределах 0.5 мг/сут.

Детям: 20 мг/кг массы тела/сут.

Ревматоидный артрит

Взрослым: 250 мг/сут в течение первого месяца применения препарата. Затем дозу повышают каждые 4-12 недель на 250 мг до достижения ремиссии болезни. После этого применяют минимальную эффективную, дозу, которая позволяет тормозить симптомы болезни. Если в течение 6 месяцев применения препарата терапевтический эффект не достигается, лечение следует прекратить.

Поддерживающая доза обычно составляет 500-750 мг/сут. Нельзя превышать дозу 1.5 г лекарственного средства в сутки, После достижения ремиссии болезни, продолжающейся 6 месяцев, дозу лекарственного средства рекомендуется постепенно уменьшать на 250 мг каждые 12 недель.

Пожилым пациентам: начальная доза не должна превышать 250 мг/сут в течение первого месяца применения препарата. Затем дозу можно повышать каждые 4-12 недель на 250 мг до достижения ремиссии болезни. Нельзя превышать дозу 1г препарата в сутки.

Детям: обычно 15-20 мг/кг массы тела/сут. Начальная доза составляет 2.5-5.0 мг/сут, ее можно повышать постепенно каждые 4 недели в течение 3-6 месяцев до минимальной эффективной дозы, но не более 500 мг.

Системная склеродермия

По 250 мг/сут в течение первого месяца применения препарата. Затем дозу повышают каждые 4-12 недель на 250 мг до 1 г/сут с последующим снижением до 250-500 мг/сут. Эффект оценивается через 6-12 месяцев применения препарата.

• сахарный диабет 1 типа (инсулинзависимый);
• диабетический кетоацидоз;
• диабетическая прекома, диабетическая кома;
• гипогликемия;
• тяжелые нарушения функции почек;
• острые состояния, которые могут приводить к изменению функции почек: дегидратация, тяжелая инфекция, шок;
• острые или хронические заболевания, сопровождающиеся гипоксией тканей: сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность;
• порфирия;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• одновременный прием миконазола;
• состояния, требующие проведения инсулинотерапии, в т.ч. инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства, травмы, обширные ожоги;
• хронический алкоголизм;
• острая алкогольная интоксикация;
• лактацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 кал/сут);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным сульфонилмочевины.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития лактацидоза.

С осторожностью следует применять препарат при лихорадочном синдроме, надпочечниковой недостаточности, гипофункции передней доли гипофиза, заболеваниях щитовидной железы с нарушением ее функции.

• агранулоцитоз;
• почечная недостаточность;
• нарушения гемопоэза;
• беременность и период кормления грудью (за исключением болезни Вильсона-Коновалова в дозе до 1 г/сут);
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к пеницилламину и другим компонентам препарата.

Не следует применять в комбинации с препаратами золота, аминохинолиновыми и цитостатическими препаратами, фенилбутазоном.

С осторожностью: при проведении хирургических вмешательств, анемия, протеинурия.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (при нарушении режима дозирования и неадекватной диете) - головная боль, чувство усталости, чувство голода, повышенное потоотделение, резкая слабость, сердцебиение, головокружение, нарушение координации движений, временные неврологические расстройства; при прогрессировaнии гипогликемии возможна утрата самоконтроля, потеря сознания.

Со стороны обмена веществ: в отдельных случаях - лактацидоз (слабость, миалгия, респираторные нарушения, сонливость, боль в животе, гипотермия, снижение АД, брадиаритмия).

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, диарея, ощущение тяжести в эпигастрии, "металлический" привкус во рту), снижение аппетита (выраженность данных реакций снижается при приеме препарата во время еды); редко - гепатит, холестатическая желтуха (требуется отмена препарата), повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ.

Со стороны системы кроветворения: редко - угнетение костномозгового кроветворения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения).

Аллергические реакции: зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь.

Прочие: нарушение зрения.

В случаях возникновения побочных эффектов дозу следует уменьшить или препарат временно отменить.

Общие побочные эффекты производных сульфонилмочевины: эритропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, аллергический васкулит, угрожающая жизни печеночная недостаточность.

Анорексия, тошнота, рвота, диарея, афтозный стоматит, глоссит; внутрипеченочный холестаз, панкреатит; кожная сыпь; эпидермальный некролиз; полная потеря или искажение вкусовых ощущений, обратимый полиневрит (связано с дефицитом пиридоксина); нефрит, гематурия; эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения; анемия (апластическая или гемолитическая), агранулоцитоз; аллергический альвеолит, интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзирующий альвеолит, синдром Гудпасчера; миастения, полимиозит, дерматомиозит, полиневрит; лихорадка; волчаночно-подобные реакции (артралгии, миалгии, эритематозная сыпь, появление антинуклеарных антител и антител к ДНК); увеличение молочных желез с развитием галактореи (у женщин); алопеция.

Комбинированный гипогликемический препарат для перорального применения. Глимекомб представляет собой фиксированную комбинацию двух пероральных гипогликемических средств группы бигуанидов и группы производных сульфонилмочевины.

Обладает панкреатическим и внепанкреатическим действием.

Гликлазид - производное сульфонилмочевины. Стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину. Стимулирует активность внутриклеточных ферментов - мышечной гликогенсинтетазы. Восстанавливает ранний пик секреции инсулина, сокращает промежуток времени от момента приема пищи до начала секреции инсулина, снижает постпрандиальную гипергликемию. Помимо влияния на углеводный обмен, оказывает влияние на микроциркуляцию, уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов, задерживает развитие пристеночного тромбоза, нормализует проницаемость сосудов и препятствует развитию микротромбоза и атеросклероза, восстанавливает процесс физиологического пристеночного фибринолиза, противодействует повышенной реакции на адреналин сосудов при микроангиопатиях. Замедляет развитие диабетической ретинопатии на непролиферативной стадии; при диабетической нефропатии на фоне длительного применения отмечается достоверное снижение протеинурии. Не приводит к увеличению массы тела, т.к. оказывает преимущественное воздействие на ранний пик секреции инсулина и не вызывает гиперинсулинемии; способствует снижению массы тела у тучных пациентов при соблюдении соответствующей диеты.

Метформин относится к группе бигуанидов. Снижает концентрацию глюкозы в крови путем угнетения глюконеогенеза в печени, уменьшения всасывания глюкозы из ЖКТ и повышения ее утилизации в тканях. Снижает концентрацию в сыворотке крови триглицеридов, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) и не изменяет концентрацию липопротеинов другой плотности. Способствует стабилизации или снижению массы тела. При отсутствии в крови инсулина терапевтический эффект не проявляется. Гипогликемических реакций не вызывает. Улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора профибринолизина (плазминогена) тканевого типа.

Купренил обладает высокой комплексообразующей активностью по отношению к металлам, главным образом меди, ртути, мышьяку, свинцу, железу и кальцию. Препарат уменьшает резорбцию меди из пищи и устраняет ее избыток из тканей.

Оказывает влияние на различные звенья иммунной системы (подавление Т-хелперной функции лимфоцитов, торможение хемотаксиса нейтрофилов и выделения ферментов из лизосом этих клеток, усиление функции макрофагов).

Обладает способностью нарушать синтез коллагена, расщепляя перекрестные связи между вновь синтезирующимися молекулами тропоколлагена.

Пеницилламин является антагонистом пиридоксина; оказывает противовоспалительное действие.

Гликлазид

Всасывание и распределение

После приема внутрь абсорбция высокая. При приме в дозе 40 мг C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч и составляет 2-3 мкг/мл. Связывание с белками плазмы составляет 85-97%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени. T_1/2 - 8-20 ч. Выводится преимущественно в виде метаболитов почками - 70%, через кишечник - 12%.

У пациентов пожилого возраста клинически значимых изменений фармакокинетических параметров не отмечается.

Метформин

Всасывание и распределение

После приема внутрь абсорбция составляет 48-52%. Быстро всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность (натощак) составляет 50-60%. C_max в плазме крови достигается через 1.81-2.69 ч и не превышает 1 мкг/мл. Прием с пищей снижает C_max в плазме на 40% и замедляет ее достижение на 35 мин. Связывание с белками плазмы незначительное. Метформин способен накапливаться в эритроцитах.

Выведение

T_1/2 составляет 6.2 ч. Выводится почками, преимущественно в неизмененном виде (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция) и через кишечник (до 30%).

Препарат образует с ионами тяжелых металлов хелаты - стойкие комплексные соединения, растворимые в воде и выводимые с мочой.

Легко всасывается из пищеварительного тракта, достигая C_max в крови в течение 1-3 ч. В ЖКТ всасывается до 50% пеницилламина.

Препарат метаболизируется в печени.

Выведение препарата проходит в 2 фазы: T_1/2 для первой составляет 1 ч, для второй - достигает 90 ч. Около 70-80% абсорбированного препарата выводится в виде метаболитов (цистеин-пеницилламин, дисульфид) с мочой.

Противопоказано применение препарата Глимекомб при беременности. При планировании беременности, а также в случае наступления беременности в период приема препарата Глимекомб , его следует отменить и назначить инсулинотерапию.

Глимекомб противопоказан при грудном вскармливании, поскольку активные вещества способны выделяться с грудным молоком. В этом случае необходимо перейти на инсулинотерапию или прекратить грудное вскармливание.

Лечение препаратом Глимекомб проводят только в сочетании с низкокалорийной диетой с малым содержанием углеводов. Необходимо регулярно контролировать содержание глюкозы в крови натощак и после приема пищи, особенно в первые дни лечения препаратом.

Глимекомб можно назначать только пациентам, получающим регулярное питание, обязательно включающее завтрак и обеспечивающее достаточное поступление углеводов.

При назначении препарата следует учитывать, что вследствие приема производных сульфонилмочевины может развиваться гипогликемия, причем в некоторых случаях в тяжелой и продолжительной форме, требующей госпитализации и введения глюкозы в течение нескольких дней. Гипогликемия чаще развивается при низкокалорийной диете, после продолжительных или энергичных физических упражнений, после употребления алкоголя или во время приема нескольких гипогликемических препаратов одновременно. Во избежание развития гипогликемии необходим тщательный и индивидуальный подбор доз, а также представление пациенту полной информации о предлагаемом лечении. При физическом и эмоциональном перенапряжении, при изменении режима питания необходима коррекция дозы препарата Глимекомб .

Особенно чувствительны к действию гипогликемических препаратов лица пожилого возраста; пациенты, не получающие сбалансированного питания, с общим ослабленным состоянием; пациенты, страдающие гипофизарно-надпочечниковой недостаточностью.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, резерпин, гуанетидин способны маскировать клинические проявления гипогликемии.

Следует предупредить пациентов о повышенном риске возникновения гипогликемии в случаях приема этанола, НПВС, при голодании.

При больших хирургических вмешательствах и травмах, обширных ожогах, инфекционных заболеваниях с лихорадочным синдромом может потребоваться отмена пероральных гипогликемических препаратов и назначения инсулинотерапии.

При лечении необходим контроль функции почек. Определение лактата в плазме следует проводить не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии. При развитии лактацидоза требуется прекращение лечения.

За 48 ч до хирургического вмешательства или в/в введения йодсодержащего рентгеноконтрастного средства прием препарата Глимекомб следует прекратить. Лечение рекомендуется возобновить через 48 ч.

На фоне терапии препаратом Глимекомб пациенту необходимо отказаться от употребления алкоголя и/или содержащих этанол препаратов и пищевых продуктов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении Купренила требуется постоянное врачебное наблюдение: полное исследование крови (включая уровень тромбоцитов) и мочи каждые 3 дня, потом каждую неделю; контроль функции почек; общие и неврологические исследования каждый месяц. В случае появления побочных эффектов, о которых пациент обязан сообщить врачу, лекарственное средство следует немедленно отменить, а после их прекращения его можно по решению врача применить повторно, начиная с самой низкой дозы.

Следует соблюдать меры предосторожности при одновременном применении Купренила и противовоспалительных или других средств, которые могут вызвать нарушения функции костного мозга.

В случае отмены препаратов золота, из-за отсутствия эффекта, Купренил можно применять по истечении 6 месяцев.

Пациентам с нарушениями функции почек следует соответственно снижать дозу лекарственного средства и применять его с осторожностью.

Если пациенту рекомендовано лечение препаратами железа, следует соблюдать двухчасовой интервал при применении Купренила.

Ввиду влияния пеницилламина на коллаген и эластин, любые хирургические вмешательства (включая стоматологические) в период применения лекарственного средства следует производить с осторожностью.

Во время лечения следует контролировать анализ мочи и клинический анализ крови 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения, в дальнейшем - ежемесячно; 1 раз в 6 месяцев контролируют функцию почек и печени. При болезни Вильсона-Коновалова или цистинурии, одновременно с пеницилламином назначают для постоянного приема пиридоксин (в связи с диетическими ограничениями, применяющимися для лечения этих заболеваний); при длительном лечении этим пациентам следует регулярно проводить рентгенологическое или ультразвуковое исследование почек и мочевыводящих путей. При применении Купренила необходимо компенсировать недостаток витамина В₆. В случае развития признаков дефицита пиридоксина у больных с ревматоидным артритом, и в том случае если эти признаки не проходят самостоятельно, дополнительно назначают 25 мг пиридоксина в сутки. В случае развития на фоне лечения лихорадки, нарастания протеинурии, появления гематурии, поражения легких, печени, выраженных гематологических или неврологических нарушений, миастении, гематурии, волчаночно-подобных реакций или других тяжелых побочных реакций препарат отменяют и при необходимости назначают глюкокортикостероиды. В случае развития изолированной протеинурии, если она не нарастает и не превышает 1 г/сут, лечение пеницилламином продолжают, в других случаях - отменяют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не вызывает нарушений психофизических функций, способности к управлению автотранспортными средствами и обслуживанию движущихся механических устройств.

Усиление гипогликемического действия препарата Глимекомб наблюдается при одновременном применении с ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприл), блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов (циметидин), противогрибковыми препаратами (миконазол, флуконазол), НПВС (фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон), с фибратами (клофибрат, безафибрат), противотуберкулезными препаратами (этионамид), салицилатами, антикоагулянтами кумаринового ряда, анаболическими стероидами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами МАО, сульфаниламидами длительного действия, с циклофосфамидом, хлорамфениколом, фенфлурамином, флуоксетином, гуанетидином, пентоксифиллином, тетрациклином, теофиллином, блокаторами канальцевой секреции, резерпином, бромокриптином, дизопирамидом, пиридоксином, с другими гипогликемическими препаратами (в т.ч. акарбоза, бигуаниды, инсулин), аллопуринолом, окситетрациклином.

Уменьшение гипогликемического действия препарата Глимекомб наблюдается при одновременном применении с барбитуратами, ГКС, адреномиметиками (эпинефрин, клонидин), противоэпилептическами препаратами (фенитоин), с блокаторами медленных кальциевых каналов, ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид), тиазидными диуретиками, хлорталидоном, фуросемидом, триамтереном, аспарагиназой, с баклофеном, даназолом, диазоксидом, изониазидом, с морфином, ритодрином, сальбутамолом, тербуталином, с глюкагоном, рифампицином, с гормонами щитовидной железы, солями лития, с высокими дозами никотиновой кислоты, хлорпромазином, пероральными контрацептивами и эстрогенами.

Повышает риск развития желудочковой экстрасистолии на фоне сердечных гликозидов.

Лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

Этанол усиливает вероятность развития лактацидоза.

Фармакокинетическое взаимодействие

Метформин уменьшает C_max в плазме крови и T_1/2 фуросемида на 31 и 42.3% соответственно.

Фуросемид увеличивает C_max метформина на 22%.

Нифедипин повышает абсорбцию, увеличивает C_max в плазме крови, замедляет выведение метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за тубулярные транспортные системы и при длительной терапии способны увеличивать C_max метформина в плазме крови на 60%.

Купренил является антагонистом витамина B₆.

Препарат нельзя применять с лекарственными средствами, которые могут вызывать нарушение функции костного мозга.

Препарат образует с тяжелыми металлами стойкие комплексные соединения.

Повышают риск возникновения побочных эффектов противомалярийные препараты, левамизол и фенилбутазон.

Антациды уменьшают всасывание препарата.

Симптомы: возможны лактацидоз (т.к. в состав препарата входит метформин), гипогликемия.

Лечение: при появлении симптомов лактацидоза следует прекратить прием препарата. Лактацидоз является состоянием, требующим неотложной медицинской помощи; лечение проводится в стационаре. Наиболее эффективным методом лечения является гемодиализ.

При гипогликемии легкой или средней тяжести глюкозу (декстрозу) или раствор сахара принимают внутрь. В случае тяжелой гипогликемии (потеря сознания) вводят в/в 40% раствор декстрозы (глюкозы) или глюкагон в/в, в/м или п/к. После восстановления сознания больному необходимо дать пищу, богатую углеводами, во избежание повторного развития гипогликемии.

Случаев передозировки не отмечено. Антидот неизвестен. Лечение симптоматическое.