Глимидстада и Элтромбопаг-29Ф

Тромбоцитопения у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой при неэффективности кортикостероидов, иммуноглобулинов или спленэктомии (применяют только в случаях, когда степень тромбоцитопении и клиническое состояние повышают риск кровотечения).

Величина дозы определяется врачом и зависит от возраста, тяжести течения диабета, концентрации глюкозы крови натощак и через 2 ч после еды. Суточная доза колеблется от 1.75 мг до 10.5 мг.

На начальном этапе лечения и при переводе пациента на данный препарат с других пероральных гипогликемических средств рекомендуют повышать дозу постепенно. Лечение целесообразно начинать с назначения 1.75 мг Глимидстада (1/2 таблетки Глимидстада 3.5 мг) 1 раз в сут. Эту дозу можно постепенно повышать с интервалом от нескольких дней до 1 недели, пока не будет достигнута терапевтическая доза. Максимальная эффективная доза составляет 10.5 мг Глимидстада .

При замене гипогликемических лекарственных средств со сходным типом действия глибенкламид назначают по схеме, приведенной выше, а предшествующий препарат сразу отменяют. Суточную дозу до 2 таблеток Глимидстада принимают, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости 1 раз в сут. перед завтраком. При более высокой суточной дозе ее рекомендуется разделить на 2 приема в соотношении 2:1 утром и вечером. При пропуске приема препарата нельзя принимать его удвоенную дозу взамен пропущенной. Глимидстада можно использовать в комбинации с другими гипогликемическими средствами, в т.ч. с инсулином.

Принимают внутрь за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

Начальная доза - 50 мг 1 раз/сут.

Для пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени или для пациентов восточно-азиатского происхождения начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут.

После начала лечения дозу следует корректировать до достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50 x 10⁹/л во избежание риска развития кровотечений. Не превышать дозу 75 мг/сут.

При достижении количества тромбоцитов от ≥ 200 x 10⁹/л до ≤ 400 x 10⁹/л суточную дозу следует уменьшить на 25 мг и применять эту уменьшенную дозу в течение 2 недель до развития эффекта.

При достижении количества тромбоцитов более 400 x 10⁹/л следует прекратить прием элтромбопага, контролировать количество тромбоцитов 2 раза/нед. При достижении количества тромбоцитов < 150 x 10⁹/л следует возобновить терапию в дозе, уменьшенной на 25 мг.

При достижении количества тромбоцитов более 400 x 10⁹/л через 2 недели терапии элтромбопагом в минимальной эффективной дозе следует отменить элтромбопаг.

Во избежание чрезмерного повышения количества тромбоцитов во время терапии элтромбопагом следует корректировать режим дозирования одновременно применяемых препаратов для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.

Интервал между приемами элтромбопага должен составлять не менее 24 ч.

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов в крови ≥ 50 x 10⁹/л элтромбопаг следует применять в наименьшей эффективной дозе во избежание риска развития кровотечения.

Во время лечения следует регулярно контролировать гематологические показатели и печеночные тесты (АЛТ, АСТ, билирубин) и корректировать режим дозирования элтромбопага в соответствии с изменением количества тромбоцитов.

Между приемами элтромбопага и других лекарственных препаратов, продуктов, содержащих кальций, витаминов, содержащих поливалентные катионы (железо, кальций, алюминий, магний, селен, цинк) интервал должен составлять не менее 4 ч.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома;
• состояние после резекции поджелудочной железы;
• тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции почек;
• известная из анамнеза повышенная чувствительность к глибенкламиду и/или другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам, диуретическим лекарственным средствам, содержащим в молекуле сульфонамидную группу, и пробенециду, т.к. могут возникать перекрестные реакции;
• декомпенсация углеводного обмена при инфекционных заболеваниях или после больших хирургических операций, когда показано проведение инсулинотерапии;
• лейкопения;
• кишечная непроходимость, парез желудка;
• состояния, сопровождающиеся нарушением всасывания пищи и развитием гипогликемии;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью. Лихорадочный синдром, надпочечниковая недостаточность, заболевания щитовидной железы (с нарушением функции), гипофункция передней доли гипофиза или коры надпочечников, алкоголизм, пожилой возраст (из-за опасности развития гипогликемии).

Повышенная чувствительность к элтромбопагу.

Не предназначен для применения только с целью нормализации количества тромбоцитов.

Классификация нежелательных побочных реакций (НПР) по частоте развития: очень часто: ≥1/10; часто: ≥ 1/100 и < 1/10; не часто: ≥ 1/1000 и < 1/100; редко: ≥ 1/10000 и < 1/1000; очень редко: < 1/10000 назначений или частота не известна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия, увеличение массы тела.

Самым частым нежелательным эффектом препарата является гипогликемия. Она может принимать затяжной характер и способствовать развитию тяжелых состояний вплоть до коматозного, угрожающего жизни больного или заканчивающегося летально. При диабетической полинейропатии или при сопутствующем лечении симпатолитическими средствами типичные предвестники гипогликемии могут быть слабовыраженными или отсутствовать совсем.

Причинами развития гипогликемии могут быть: передозировка препарата; применение не по показанию; нерегулярный прием пищи; пожилой возраст пациента; рвота, диарея; большие физические нагрузки; заболевания, снижающие потребность в инсулине (нарушения функции печени и почек, гипофункция коры надпочечников, гипофиза или щитовидной железы); злоупотребление алкоголем, а также взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Симптомами гипогликемии являются: сильное чувство голода, внезапное обильное потоотделение, сердцебиение, бледность кожных покровов, парестезия в полости рта, дрожь, общее беспокойство, головная боль, патологическая сонливость, расстройства сна, чувство страха, нарушение координации движений, временные неврологические расстройства (например, расстройства зрения и речи, проявления парезов или параличей или измененное восприятие ощущений). При прогрессировании гипогликемии возможна потеря больным самоконтроля и сознания. Часто у такого больного имеется влажная холодная кожа и предрасположенность к судорогам.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкоцитопения, эритроцитопения, гранулоцитопения (вплоть до агранулоцитоза); в единичных случаях - гемолитическая анемия, панцитопения.

Нарушения со стороны органа зрения: очень редко- нарушения зрения и аккомодации (данные явления чаще наблюдаются вначале лечения вследствие изменения уровня глюкозы крови). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: не часто - тошнота, дискомфорт в области желудка, ощущение тяжести и переполнения в желудке, рвота, боль в животе, диарея, отрыжка, "металлический" вкус во рту.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: не часто - зуд, крапивница, кожная сыпь (в том числе, шелушащаяся), фотосенсибилизация, гиперемия кожи, отек Квинке, пурпура; очень редко - генерализованные аллергические реакции с кожной сыпью, болями в суставах, лихорадкой, появлением белка в моче и желтухой; очень редко- жизнеугрожающие аллергические васкулиты.

Очень редко кожные реакции могут послужить началом развития тяжелых состояний, сопровождаемых одышкой и снижением артериального давления вплоть до наступления шока, угрожающего жизни больного.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - временное повышение активности "печеночных" ферментов (щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ), лекарственный гепатит, внутрипеченочный холестаз.

Прочие: очень редко- усиление диуреза, преходящая протеинурия, гипонатриемия, острая реакция непереносимости алкоголя после его употребления, выражающаяся осложнениями со стороны органов кровообращения и дыхания (дисульфирамоподобная реакция: рвота, ощущение жара кожи лица и верхней части туловища, тахикардия, головокружение, головная боль).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, увеличение АЛТ, АСТ.

Со стороны органа зрения: катаракта, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны свертывающей системы крови: геморрагические осложнения после отмены элтромбопага - меноррагия, экхимозы, тромбоцитопения.

Прочие: миалгия, парестезии.

Обладает панкреатическим и внепанкреатическим эффектами. Стимулирует секрецию инсулина путем снижения порога раздражения глюкозой бета-клеток поджелудочной железы, повышает чувствительность к инсулину и степень его связывания с клетками-мишенями, увеличивает высвобождение инсулина, усиливает влияние инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, тормозит липолиз в жировой ткани. Действует во второй стадии секреции инсулина. Оказывает гиполипидемическое действие, снижает тромбогенные свойства крови. Гипогликемический эффект развивается через 2 ч, достигает максимума через 7-8 ч и длится 12 ч. Препарат обеспечивает плавное нарастание концентрации инсулина и плавное снижение глюкозы в плазме, что уменьшает риск возникновения гипогликемических состояний. Активность глибенкламида проявляется при сохраненной эндокринной функции поджелудочной железы синтезировать инсулин.

Агонист тромбопоэтиновых рецепторов для приема внутрь. Взаимодействует с участком человеческого тромбопоэтинового рецептора, что вызывает пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников костномозгового кроветворения и приводит к увеличению образования тромбоцитов.

Количество тромбоцитов в крови, как правило, повышается в течение 1-2 недель после начала лечения элтромбопагом и уменьшается в течение 1-2 после его отмены.

Элтромбопаг в дозе до 150 мг/сут в течение 5 дней не пролонгирует интервал QT/QTc.

Фармакокинетика элтромбопага описывается двухкомпартментной моделью.

После приема внутрь C_max достигается через 2-6 ч. Абсорбция при приеме внутрь составляет, по крайней мере, 52%. При дозе 50 мг 1 раз/сут AUC составляет 91.9 мкг х ч/мл, при дозе 75 мг – 146 мкг х ч/мл. При приеме во время стандартного завтрака с высоким содержанием жиров AUC уменьшается приблизительно на 59%, C_max – на 65%, Т_max увеличивается на 1 ч. Содержание кальция в пище также играет роль в уменьшении биодоступности.

Связывание с белками плазмы составляет более 99%. Концентрация элтромбопага в клетках крови составляет приблизительно 50-79% от плазменной концентрации.

Элтромбопаг не является субстратом Р-гликопротеина или OATP1B1. Подвергается интенсивному метаболизму, преимущественно путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом, цистеином. Окислительный метаболизм элтромбопага осуществляется при участии изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Глюкуронизация элтромбопага происходит при участии глюкуронозилтрансфераз UGT1A1 иUGT1A3.

Экскреция с калом составляет 59%, с мочой – 31%. Неизмененный элтромбопаг в кале составляет около 20%, в моче не определяется.

T_1/2 из плазмы составляет у здоровых добровольцев приблизительно 21-32 ч, у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой – 26-35 ч.

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью AUC элтромбопага увеличивается на 41%, у пациентов с печеночной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени - на 80-93%, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения элтромбопага при беременности не проводилось. Применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком у человека. При необходимости применения элтромбопага в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных получены данные об эмбриолетальности и уменьшения массы тела потомства при введении элтромбопага в дозах, токсичных для материнского организма.

Безопасность и эффективность элтромбопага у детей и подростков не установлены.

С осторожностью проводить подбор дозы у пациентов пожилого возраста.

Необходимо регулярно контролировать содержание глюкозы в крови натощак и после приема пищи, суточную кривую содержания глюкозы в крови.

Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина. Следует предупредить пациентов о повышенном риске возникновения гипогликемии в случаях приема этанола (в т.ч. возможно развитие дисульфирамоподобных реакций: боль в животе, тошнота, рвота, головная боль), нестероидных противовоспалительных препаратов, при голодании.

Во время лечения не рекомендуется длительно пребывать на солнце.

Необходима коррекция дозы при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания.

Клинические проявления гипогликемии могут маскироваться при приеме бета-адреноблокаторов, клонидина, резерпина, гуанетидина.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Элтромбопаг оказывает гепатотоксическое действие, поэтому требуется осторожность при применении у пациентов с заболеваниями печени. При умеренных и тяжелых заболеваниях печени элтромбопаг следует применять в минимальной эффективной начальной дозе и под тщательным контролем функциональных тестов печени. Определение АЛТ, АСТ, содержания билирубина проводят перед началом лечения, каждые 2 недели во время периода коррекции дозы и ежемесячно после определения постоянной дозы. При повышении содержания билирубина следует провести фракционирование. Исследование печеночных тестов следует проводить с интервалом 3-5 дней. В случае стойких отклонений мониторинг следует проводить еженедельно до их исчезновения, стабилизации и возвращения показателей к исходным значениям.

Элтромбопаг следует отменить, если значение АЛТ превышает ВГН в 3 раза и прогрессирует, или сохраняется в течение 4 нед. и более, или сопровождается повышение содержания прямого билирубина, или сопровождается клиническими симптомами заболевания печени, или декомпенсацией функции печени. Возобновление терапии элтромбопагом не рекомендуется. Если потенциальная польза возобновления терапии превышает имеющийся риск, следует с осторожностью начать применение элтромбопага под контролем показателей функции печени в период подбора дозы. При стойком нарушении функциональных тестов печени элтромбопаг следует отменить окончательно.

Элтромбопаг, как и другие агонисты тромбопоэтиновых рецепторов, повышает риск развития или прогрессирования отложения ретикулиновых волокон в костном мозге.

До начала лечения элтромбопагом следует провести расширенный анализ периферической крови для выявления морфологических нарушений клеток крови. После определения постоянной дозы элтромбопага следует ежемесячно проводить такой анализ для выявления новых или ухудшения существующих морфологических нарушений. При развитии или ухудшении состояния клеток крови, или развитии цитопении следует отменить элтромбопаг, рассмотреть возможность проведения биопсии костного мозга, включая проведение специального окрашивания для выявления фиброза.

После отмены элтромбопага возможно развитие более тяжелой тромбоцитопении, чем до начала лечения. При этом возрастает риск развития кровотечения, особенно у пациентов, получающих антикоагулянты или антитромботические средства. После отмены элтромбопага следует контролировать клеточный состав крови, включая количество тромбоцитов, по крайней мере, в течение 4 недель и рассмотреть возможность альтернативной терапии при усилении тромбоцитопении.

Вследствие чрезмерного повышения содержания тромбоцитов во время лечения возможно развитие тромботических/тромбоэмболических осложнений.

Элтромбопаг стимулирует и тромбопоэтиновые рецепторы на поверхности гематопоэтических клеток, что может повышать риск гематологической малигнизации.

В период лечения требуется регулярный офтальмологический контроль для выявления симптомов катаракты.

Безопасность и эффективность элтромбопага у пациентов с нарушениями функции почек различной степени не установлены. В период лечения следует тщательно контролировать функцию почек.

Безопасность и эффективность элтромбопага у детей и подростков не установлены.

С осторожностью проводить подбор дозы у пациентов пожилого возраста.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин), противогрибковые лекарственные средства (миконазол, флуконазол), нестероидные противовоспалительные препараты (фенилбутазон, азапропазон, оксифенбутазон), фибраты (клофибрат, безафибрат), противотуберкулезные (этионамид) лекарственные средства, салицилаты, антикоагулянты кумаринового ряда, анаболические стероиды, бета-адреноблокаторы, ингибиторы МАО, сульфаниламиды длительного действия, циклофосфамиды, бигуаниды, хлорамфеникол, фенфлурамин, акарбоза, флуоксетин, гуанетидин, пентоксифиллин, тетрациклин, теофиллин, блокаторы канальцевой секреции, резерпин, бромокриптин, дизопирамид, пиридоксин, инсулин, аллопуринол усиливают эффект. Ослабляют эффект барбитураты, глюкокортикостероиды, адреномиметики (эпинефрин, клонидин), противоэпилептические лекарственные средства (фенитоин), блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид), тиазидные диуретики, хлорталидон, фуросемид, триамтерен, аспарагиназа, баклофен, даназол, диазоксид, изониазид, морфин, ритодрин, сальбутамол, тербуталин, глюкагон, рифампицин, йодсодержащие гормоны щитовидной железы, соли лития, в высоких дозах - никотиновая кислота, хлорпромазин, пероральные контрацептивы и эстрогены. Подкисляющие мочу лекарственные средства (аммония хлорид, кальция хлорид, аскорбиновая кислота в больших дозах) усиливают действие за счет уменьшения степени диссоциации и повышения реабсорбции глибенкламида.

Лекарственные средства, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков чрезмерного увеличения интенсивности действиям элтромбопага при одновременном применении с умеренными или сильными ингибиторами изоферментов CYP1A2 и CYP2C8, которые участвуют в окислительном метаболизме элтромбопага.

В исследованиях показано, что элтромбопаг является ингибитором полипептида транспорта органических анионов OATP1B1 и способен повышать системную биодоступность других препаратов, которые являются субстратами этого переносчика (в т.ч. с бензипенициллином, аторвастатином, флувастатином, правастатином, розувастатином, метотрексатом, натеглинидом, репаглинидом, рифампином). В клинических исследованиях у здоровых добровольцев применение розувастатина в однократной дозе после повторного ежедневного приема элтромбопага увеличивает AUC розувастатина на 55% и C_max на 103% (при данной комбинации рекомендуется уменьшение дозы розувастатина на 50%).

Элтромбопаг является ингибитором UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15 – ферментов, участвующих в метаболизм многих препаратов, таких как ацетаминофен, опиоидные анальгетики, НПВС. При комбинации элтромбопага с подобными препаратами нельзя исключить возможность чрезмерного усиления действия этих препаратов (требуется клинический контроль).

Ферменты UGT1A1 и UGT1A3 участвуют в глюкуронизации элтромбопага, поэтому при одновременном применении умеренных или сильных ингибиторов или индукторов данных ферментов возможно влияние на системную биодоступность элтромбопага (при одновременном применении необходим клинический контроль эффективности элтромбопага).

При одновременном применении элтромбопага с антацидами, содержащими алюминия гидроксид, магния карбонат, натрия альгинат наблюдалось уменьшение системной биодоступности элтромбопага приблизительно на 70% (интервал между приемами элтромбопага и подобных препаратов должен составлять не менее 4 ч во избежание уменьшения абсорбции элтромбопага).

Симптомы: гипогликемия (чувство голода, повышенное потоотделение, резкая слабость, сердцебиение, тремор, тревожность, головная боль, головокружение, бессонница, раздражительность, депрессия, отек мозга, нарушение речи и зрения, нарушение сознания), гипогликемическая кома.

Лечение: если пациент в сознании, внутрь принять сахар, при потере сознания – в/в ввести декстрозу (в/в болюсно - 50% раствор декстрозы, затем инфузия 10% раствора), 1-2 мг глюкагона подкожно, в/м или в/в, диазоксид 30 мг в/в в течение 30 мин, контроль концентрации глюкозы через каждые 15 мин, а также определение рН, азота мочевины, креатинина, электролитов в крови. После восстановления сознания необходимо дать больному пищу, богатую легкоусвояемыми углеводами (во избежание повторного развития гипогликемии). При отеке мозга - маннит и дексаметазон.