Глицин+Мелатонин Эвалар и Лазаран ВМ

Нарушения сна; нарушение циркадного ритма сна и бодрствования, связанного со сменой часовых поясов; при нарушении светового режима, в т.ч. у людей, занятых сменным или вахтовым трудом.

• предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и/или радиотерапией, а также послеоперационной тошноты и рвоты.

Внутрь 1 раз/сут. Схема применения зависит от показаний.

Цитостатическая терапия

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии.

Для взрослых суточная доза, как правило, составляет 8-32 мг, рекомендуются следующие режимы:

При умеренной эметогенной химиотерапии или радиотерапии:

• 8 мг внутривенно струйно медленно или внутримышечно, непосредственно перед началом терапии;
• 8 мг внутрь за 1-2 ч до начала терапии, затем еще 8 мг внутрь через 12 ч после начала терапии.

При высокоэметогенной химиотерапии:

• 8 мг внутривенно струйно медленно непосредственно перед началом химиотерапии, а затем еще две внутривенные струйные инъекции по 8 мг, каждая из которых осуществляется через 2-4 ч;
• непрерывная 24-часовая инфузия препарата в дозе 24 мг со скоростью 1 мг/ч;
• 16-32 мг, разведенные в 50-100 мл соответствующего инфузионного раствора, в виде 15-минутной инфузии, непосредственно перед началом химиотерапии.

Эффективность Лазарана ВМ может быть увеличена путем разового внутривенного введения глюкокортикоида (например, 20 мг дексаметазона) до начала химиотерапии; при приеме внутрь для усиления эффекта разовая доза может быть увеличена до 24 мг и назначена одновременно с 12 мг дексаметазона за 1-2 ч до начала проведения химиотерапии. Для предупреждения отсроченной (возникающей через 24 ч после начала химио- или радиотерапии) рвоты, рекомендуется продолжить применение препарата внугрь в виде таблеток по 8 мг 2 раза в день в течение 5 дней.

Дети

Детям старше 2-х лет препарат назначается в дозе 5 мг/м² поверхности тела внутривенно, непосредственно перед началом химиотерапии с последующим приемом внутрь в лозе 4 мг через 12 ч; после окончания химиотерапии рекомендуется продолжать лечение по 4 мг два раза в день внутрь в течение 5 дней.

Предупреждение послеоперационной тошноты и рвоты

Взрослым вводят разовую дозу 4 мг внутримышечно или внутривенно струйно медленно в начале наркоза, или назначают 16 мг внутрь за 1 час до начала наркоза.

Для купирования возникшей тошноты и рвоты рекомендуется внутримышечное или медленное внутривенное введение 4 мг препарата.

Внутримышечно в один и тот же участок тела Лазаран ВМ может быть введен в дозе, не превышающей 4 мг!

Детям для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты Лазаран ВМ применяется исключительно парентерально в разовой дозе 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг) в виде медленной внутривенной инъекции до или после анестезии.

Для лечения развившейся послеоперационной тошноты и рвоты у детей рекомендуется медленное внутривенное введение разовой дозы препарата 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг). В отношении предотвращения и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2 лет достаточного опыта нет.

Пожилые больные

Изменения дозировки не требуется.

Больные с поражениями почек и печени

При поражении почек изменять обычную суточную дозу и частоту введения препарата не требуется.

При поражении печени в значительной степени уменьшается клиренс Лазарана ВМ, причем увеличивается время полувыведения его из плазмы, поэтому не следует превышать суточную дозу в 8 мг в день.

Для разведения инъекционного раствора могут применяться следующие растворы: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера, 0.3% раствор калия хлорида и 0.9% раствор натрия хлорида. 0.3% раствор калия хлорида и 5% раствор декстрозы.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации, выраженные нарушения функции печени, хроническая почечная недостаточность, аутоиммунные заболевания, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет

• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст до 2-х лет (безопасность и эффективность применения не изучалась;
• повышенная чувствительность к ондансетрону или любому другому компоненту препарата.

Возможно: аллергические реакции, отеки в первую неделю приема препарата, головная боль, тошнота, рвота, диарея, сонливость.

Аллергические реакции: крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек, анафилаксия.

Со стороны пищеварительной системы: икота, сухость во рту, диарея, запор, иногда бессимптомное преходящее повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови.

Со стороны сердечнососудистой системы: боли в грудной клетке, в ряде случаев с депрессией сегмента ST, аритмии, брадикардия, снижение АД.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, спонтанные двигательные расстройства и судороги.

Местные реакции: боль, жжение и покраснение в месте введения.

Прочие: прилив крови к лицу, чувство жара, временное нарушение остроты зрения, гипокалиемия.

Комбинированный лекарственный препарат.

Глицин - заменимая аминокислота, центральный нейромедиатор тормозного типа действия. Улучшает метаболические процессы в тканях мозга, оказывает антидепрессивное и седативное действие. Обладает глицинергическим и ГАМК-ергическим, альфа- адреноблокирующим, антиоксидантным и антитоксическим действием; регулирует деятельность глутаматных (NMDA) рецепторов, за счет чего облегчает засыпание и нормализует сон, уменьшает психоэмоциональное напряжение, агрессивность и конфликтность; улучшает социальную адаптацию и настроение; повышает умственную работоспособность; уменьшает выраженность вегетативно-сосудистых нарушений (в т.ч. и в климактерическом периоде) и общемозговых расстройств при ишемическом инсульте и черепно-мозговой травме, снижает токсическое действие этанола на ЦНС.

Мелатонин - синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза) мелатонина; оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию ГАМК и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, допамина и серотонина.

Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении. Делает сновидения более яркими и эмоционально насыщенными.

Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции. Адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий. Проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства. Тормозит секрецию гонадотропинов, в меньшей степени - других гормонов аденогипофиза (кортикотропина, тиреотропного гормона, соматотропного гормона). Не вызывает привыкания и зависимости.

Комбинация глицина и мелатонина потенцирует эффекты обоих веществ при нарушениях сна, сокращает время засыпания, субъективно улучшает качество сна (без влияния на архитектуру сна), уменьшает сонливость и усталость в течение дня у пациентов, страдающих бессонницей или со сниженной продолжительностью сна (в т.ч. на фоне соматических заболеваний), снижает уровень тревожности, повышает работоспособность. Ввиду того, что и глицин, и мелатонин являются эндогенными соединениями, комбинированный препарат характеризуется низкой системной токсичностью, не вызывает зависимости и синдрома "отмены".

Ондансетрон является селективным антагонистом рецепторов 5HT₃ (серотонина). Лекарственные средства для цитостатической химиотерапии и радиотерапия могут вызвать повышение уровня серотонина, который путем активации вагусных афферентных волокон, содержащих рецепторы 5-НТ₃, вызывает рвотный рефлекс. Ондансетрон тормозит появление рвотного рефлекса путем блокады рецепторов 5-НТ₃ на уровне нейронов как центральной, так и периферической нервной системы.

На этом механизме действия основано предупреждение и лечение послеоперационной и вызванной цитостатической химио- и радиотерапией рвоты и тошноты.

Глицин легко проникает в большинство биологических жидкостей и тканей организма, в т.ч. в головной мозг, не кумулирует. Быстро разрушается в печени глициноксидазой до воды и углекислого газа.

После сублингвального применения мелатонин быстро и полностью абсорбируется, минуя эффект "первого прохождения" через печень, в которой до 85% мелатонина превращается в неактивный метаболит, тем самым достигается высокий уровень биодоступности препарата. Средняя C_max мелатонина в плазме крови достигается в течение 0.57 ч после сублингвального применения данной комбинации в дозе 3 мг и составляет 6.2 нг/мл. AUC 9.2 нг×ч/мл.

Cвязывание мелатонина с белками плазмы составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, α1 - кислым гликопротеином и ЛПВП. V_d около 35 л. Быстро распределяется в слюну и проходит через ГЭБ, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2.5 раза ниже, чем в плазме. Подвергается метаболизму преимущественно в печени, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин, неактивен. Мелатонин выделяется из организма почками. Выведение осуществляется с мочой, около 90% в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-гидроксимелатонина, а около 2-10% выводится в неизмененном виде. T_1/2 составляет 0.7 ч.

При внутримышечном введении C_max в плазме достигается в течение 10 минут. Распределение ондансетрона одинаково при внутримышечном и внутривенном введении. После приема внутрь C_max ондансетрона в плазме крови достигается примерно через 1.5 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 60%. Препарат подвергается метаболизму в печени. Связывание с белками плазмы составляет 70-76%. С мочой в неизмененном виде выделяется менее 5% препарата.

Как после приема внутрь, так и при парентеральном введении T_1/2 составляет около 3 ч, у пожилых больных может достигать 5 ч, а при выраженной печеночной недостаточности - 15-20 ч. При поражении почек (почечный клиренс меньше 15 мл/мин) T_1/2 увеличивается на 4-5 ч, но это увеличение не имеет клинического значения.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Необходимо проинформировать женщин, желающих забеременеть, о наличии у препарата слабого контрацептивного действия.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

У пожилых больных изменения дозировки не требуется.

В период применения рекомендуется избегать пребывания на ярком свету.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов, у которых ранее при применении других селективных антагонистов 5НТ₃-рецепторов, наблюдались реакции повышенной чувствительности, при применении Лазарана ВМ также могут развиться аналогичные реакции.

Так как Лазаран ВМ замедляет моторику кишечника, больные с признаками кишечной непроходимости после применения препарата требуют особого наблюдения. Инфузионный раствор должен быть приготовлен непосредственно перед использованием. В случае необходимости готовый инфузионный раствор может храниться до использования максимально в лечение 24 ч при температуре 2-8°С.

Во время проведения инфузии защиты от света не требуется; разведенный инъекционный раствор сохраняет свою стабильность как минимум в течение 24 ч при естественном свете или нормальном освещении.

Глицин ослабляет выраженность побочных эффектов антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков), анксиолитиков, антидепрессантов, снотворных и противосудорожных лекарственных средств.

Мелатонин несовместим с ингибиторами МАО, ГКС, циклоспорином.

Усиливает эффект лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС и бета-адреноблокаторов.

Не рекомендуется принимать совместно с гормональными лекарственными средствами

Так как ондансетрон метаболизируется ферментной системой (цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении:

• с ферментативными индукторами P450 (CYP2D6 и CYP3A) - барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глютетимид, гризеофульвин, динитроген оксид, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно, и другие гидантоины), рифампицин. толбутамид;
• с ингибиторами ферментов Р450 (CYP2D6 и CYP3A) - аллопуринол. макролидные антибиотики, антидепрессанты - ингибиторы МАО, хлорамфеникол, цимегидин, пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены, дилтиазем, дисульфирам, вальпросвая кислота, вальпроат натрия, эритромицин, флуконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, нерапамил,

Лазаран ВМ в концентрации 16-160 мкг/мл фармацевтически совместим и может вводиться через Y-образный инжектор в/в капельно совместно со следующими лекарственными средствами:

• циспластин (в концентрации до 0.48 мг/мл) в течение 1-8 ч;
• 5-фторурацил (в концентрации до 0.8 мг/мл со скоростью 20 мл/ч - более высокие концентрации могут вызвать выпадение в осадок Лазарана ВМ);
• карбоплатин (в концентрации 0.18-9.9 мг/мл в течение 10-60 мин);
• этопозид (в концентрации 0.14-0.25 мг/мл в течение 30-60 мин);
• цефтазидим (в дозе 0.25-2.0 г, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• циклофосфамид (в дозе от 0.1-1.0 г, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• доксорубицин (в дозе 10-100 мг, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• дексаметазон: возможно внутривенное введение 20 мг дексаметазона медленно, в течение 2-5 мин. Лекарственные средства можно вводить через одну капельницу, при этом в растворе концентрации дексаметазона натрия фосфата могут составлять от 32 мкг до 2.5 мг/мл, Лазарана ВМ - от 8 мкг до 1 мг/мл.

В случаях предполагаемой передозировки показана симптоматическая терапия. При передозировке таблетками ондансетрона не рекомендуется применение ипекакуаны, так как маловероятно, что этот препарат будет эффективен в период антиэметического действия препарата. Специфический антидот не известен.