Глицин+Мелатонин Эвалар и Небилет

Нарушения сна; нарушение циркадного ритма сна и бодрствования, связанного со сменой часовых поясов; при нарушении светового режима, в т.ч. у людей, занятых сменным или вахтовым трудом.

• артериальная гипертензия;
• ишемическая болезнь сердца: профилактика приступов стенокардии напряжения;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Внутрь 1 раз/сут. Схема применения зависит от показаний.

Принимают внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время суток, независимо от приема пищи.

Средняя суточная доза для лечения артериальной гипертензии и ИБС составляет 2.5-5 мг. Препарат можно применять в монотерапии или в сочетании с другими средствами, снижающими АД.

У пациентов с почечной недостаточностью, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг/сут. При необходимости суточную дозу можно увеличить до максимальной 10 мг.

Лечение хронической сердечной недостаточности должно начинаться с медленного увеличения дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Подбор дозы в начале лечения необходимо осуществлять по следующей схеме, выдерживая при этом интервалы от 1 до 2 недель и основываясь на переносимости этой дозы пациентом: доза, составляющая 1.25 мг небиволола 1 раз/сут может быть увеличена сначала до 2.5-5 мг, а затем - до 10 мг 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг 1 раз/сут.

В начале лечения и при каждом повышении дозы пациент должен не менее 2 ч находится под наблюдением врача, чтобы убедиться, что клиническое состояние остается стабильным (особенно, АД, ЧСС, нарушения проводимости, а также симптомы усугубления течения хронической сердечной недостаточности).

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации, выраженные нарушения функции печени, хроническая почечная недостаточность, аутоиммунные заболевания, беременность и период грудного вскармливания, возраст до 18 лет

• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая в/в введения препаратов, обладающих инотропным действием);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• СССУ, включая синоатриальную блокаду;
• AV-блокада II и III степени (без искуственного водителя ритма);
• брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин);
• кардиогенный шок;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• выраженные нарушения функции печени;
• бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе;
• тяжелые облитерирующие заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно);
• миастения;
• депрессия;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• повышенная чувствительность к небивололу или одному из компонентов препарата.

С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, сахарном диабете, гиперфункции щитовидной железы, аллергических заболеваниях в анамнезе, псориазе, хронической обструктивной болезни легких, AV-блокаде I степени, стенокардии Принцметала, а также пациентам в возрасте старше 75 лет.

Возможно: аллергические реакции, отеки в первую неделю приема препарата, головная боль, тошнота, рвота, диарея, сонливость.

Частота побочных эффектов: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (>0.1% и <1%), редко (>0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%, включая отдельные сообщения).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, парестезии; нечасто - депрессия, кошмарные сновидения, спутанность сознания; очень редко - обморок, галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, диарея; нечасто - диспепсия, метеоризм, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, острая сердечная недостаточность, AV-блокада, ортостатическая гипотензия, синдром Рейно.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь эритематозного характера, зуд; очень редко - усугубление течения псориаза; в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Прочие: нечасто - бронхоспазм; редко - сухость глаз.

Комбинированный лекарственный препарат.

Глицин - заменимая аминокислота, центральный нейромедиатор тормозного типа действия. Улучшает метаболические процессы в тканях мозга, оказывает антидепрессивное и седативное действие. Обладает глицинергическим и ГАМК-ергическим, альфа- адреноблокирующим, антиоксидантным и антитоксическим действием; регулирует деятельность глутаматных (NMDA) рецепторов, за счет чего облегчает засыпание и нормализует сон, уменьшает психоэмоциональное напряжение, агрессивность и конфликтность; улучшает социальную адаптацию и настроение; повышает умственную работоспособность; уменьшает выраженность вегетативно-сосудистых нарушений (в т.ч. и в климактерическом периоде) и общемозговых расстройств при ишемическом инсульте и черепно-мозговой травме, снижает токсическое действие этанола на ЦНС.

Мелатонин - синтетический аналог гормона шишковидного тела (эпифиза) мелатонина; оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию ГАМК и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, допамина и серотонина.

Регулирует цикл сон-бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении. Делает сновидения более яркими и эмоционально насыщенными.

Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции. Адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий. Проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства. Тормозит секрецию гонадотропинов, в меньшей степени - других гормонов аденогипофиза (кортикотропина, тиреотропного гормона, соматотропного гормона). Не вызывает привыкания и зависимости.

Комбинация глицина и мелатонина потенцирует эффекты обоих веществ при нарушениях сна, сокращает время засыпания, субъективно улучшает качество сна (без влияния на архитектуру сна), уменьшает сонливость и усталость в течение дня у пациентов, страдающих бессонницей или со сниженной продолжительностью сна (в т.ч. на фоне соматических заболеваний), снижает уровень тревожности, повышает работоспособность. Ввиду того, что и глицин, и мелатонин являются эндогенными соединениями, комбинированный препарат характеризуется низкой системной токсичностью, не вызывает зависимости и синдрома "отмены".

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор. Оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует постсинаптические β₁-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора оксида азота (NO).

Небиволол представляет собой рацемат двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол), сочетающий два фармакологических действия:

• D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β₁-адренорецепторов;
• L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения вазодилатирующего фактора (NO) из эндотелия сосудов.

Гипотензивное действие обусловлено также уменьшением активности РААС (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Устойчивое гипотензивное действие развивается через 1-2 недели регулярного приема препарата, а в ряде случаев - через 4 недели, стабильное действие отмечается через 1-2 месяца.

Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС и снижение преднагрузки и постнагрузки), уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии и повышает переносимость физической нагрузки.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением патологического автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

Глицин легко проникает в большинство биологических жидкостей и тканей организма, в т.ч. в головной мозг, не кумулирует. Быстро разрушается в печени глициноксидазой до воды и углекислого газа.

После сублингвального применения мелатонин быстро и полностью абсорбируется, минуя эффект "первого прохождения" через печень, в которой до 85% мелатонина превращается в неактивный метаболит, тем самым достигается высокий уровень биодоступности препарата. Средняя C_max мелатонина в плазме крови достигается в течение 0.57 ч после сублингвального применения данной комбинации в дозе 3 мг и составляет 6.2 нг/мл. AUC 9.2 нг×ч/мл.

Cвязывание мелатонина с белками плазмы составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, α1 - кислым гликопротеином и ЛПВП. V_d около 35 л. Быстро распределяется в слюну и проходит через ГЭБ, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2.5 раза ниже, чем в плазме. Подвергается метаболизму преимущественно в печени, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемного метаболизма может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин, неактивен. Мелатонин выделяется из организма почками. Выведение осуществляется с мочой, около 90% в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-гидроксимелатонина, а около 2-10% выводится в неизмененном виде. T_1/2 составляет 0.7 ч.

После приема внутрь происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров. Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию, поэтому небиволол можно принимать независимо от приема пищи. Биодоступность небиволола после приема внутрь составляет в среднем 12% у лиц с "быстрым" метаболизмом (эффект "первого прохождения" через печень) и является почти полной у лиц с "медленным" метаболизмом.

В плазме крови оба энантиомера преимущественно связаны с альбумином. Связывание с белками плазмы для D-небиволола составляет 98.1%, а для L-небиволола - 97.9%.

Метаболизируется путем ациклического и ароматического гидроксилирования и частичного N-деалкилирования. Образующиеся гидрокси- и аминопроизводные конъюгируют с глюкуроновой кислотой и выводятся в виде О- и N-глюкуронидов.

Выводится почками (38%) и через кишечник (48%). У лиц с "быстрым" метаболизмом T_1/2 гидроксиметаболитов - 24 ч, энантиомеров небиволола - 10 ч; у лиц с "медленным" метаболизмом: гидроксиметаболитов - 48 ч, энантиомеров небиволола - 30-50 ч. Выведение неизмененного небиволола с мочой составляет менее 0.5% от количества препарата, принятого внутрь.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Необходимо проинформировать женщин, желающих забеременеть, о наличии у препарата слабого контрацептивного действия.

При беременности препарат назначают только по жизненно важным показаниям, когда польза для матери превышает возможный риск для плода или новорожденного (в связи с возможным развитием у плода и новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии). Если лечение препаратом необходимо, следует проводить наблюдение за маточно-плацентарным кровотоком и ростом плода. Лечение необходимо прервать за 48-72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо установить строгое наблюдение за новорожденными в течение 48-72 ч после родоразрешения.

Небиволол выводится с грудным молоком. При необходимости приема препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

В период применения рекомендуется избегать пребывания на ярком свету.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Отмену бета-адреноблокаторов следует проводить постепенно в течение 10 дней (до 2 недель у пациентов с ИБС).

Контроль АД и ЧСС в начале приема препарата должен быть ежедневным.

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4-5 месяцев).

При стенокардии напряжения доза препарата должна обеспечить ЧСС в покое в пределах 55-60 уд./мин, при нагрузке - не более 110 уд./мин.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию: дозу следует снизить, если ЧСС менее 50-55 уд./мин.

При решении вопроса о применении препарата у пациентов с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу от применения препарата и возможный риск обострения течения псориаза.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.

При проведении хирургических вмешательств следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает бета-адреноблокаторы.

Небиволол не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку препарат может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например, тахикардию), вызванные применением гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина. Контроль концентрации глюкозы в плазме крови следует проводить 1 раз в 4-5 мес (у больных с сахарным диабетом).

При гиперфункции щитовидной железы бета-адреноблокаторы могут маскировать тахикардию.

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с ХОБЛ, поскольку может усилиться бронхоспазм.

Бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами специально не изучалось. Исследования фармакодинамики небиволола показали, что препарат не оказывает влияния на психомоторную функцию. В период лечения препаратом (при возникновении побочных эффектов) следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Глицин ослабляет выраженность побочных эффектов антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков), анксиолитиков, антидепрессантов, снотворных и противосудорожных лекарственных средств.

Мелатонин несовместим с ингибиторами МАО, ГКС, циклоспорином.

Усиливает эффект лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС и бета-адреноблокаторов.

Не рекомендуется принимать совместно с гормональными лекарственными средствами

Фармакодинамическое взаимодействие

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость.

Противопоказано в/в введение верапамила на фоне применения небиволола.

При одновременном применении небиволола с гипотензивными средствами, нитроглицерином или блокаторами медленных кальциевых каналов может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

При одновременном применении небиволола с антиаритмическими препаратами I класса и с амиодароном возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения возбуждения по предсердиям.

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами не выявлено усиления влияния на замедление AV-проводимости.

Одновременное применение небиволола и препаратов для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и НПВП не установлено.

Одновременное применение небиволола с трициклическими антидепрессантами, барбитуратами и производными фенотиазина может усиливать гипотензивное действие небиволола.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении небиволола с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP2D6, повышается концентрация небиволола в плазме крови, метаболизм небиволола замедляется, что может привести к риску возникновения брадикардии.

При одновременном применении с дигоксином небиволол не оказывает влияния на фармакокинетические параметры дигоксина.

При одновременном применении небиволола с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается.

Одновременное применение небиволола и ранитидина не оказывает влияния на фармакокинетические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличиваются, однако это не имеет клинического значения.

Одновременный прием небиволола и этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола.

Не установлено клинически значимого взаимодействия небиволола и варфарина.

При совместном применении небиволола с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь могут маскироваться симптомы гипогликемии (тахикардия).