Алевал и Палексия

• депрессии различной этиологии (лечение и профилактика);
• обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР);
• панические расстройства (с агорафобией или без);
• посттравматические стрессовые расстройства (ПТСР).

• хронический болевой синдром средней и высокой степени тяжести.

Препарат применяется лишь при болевом синдроме средней и сильной интенсивности, требующем назначения опиоидных анальгетиков.

Препарат назначают внутрь, 1 раз/сут утром или вечером. Таблетки сертралина можно принимать независимо от приема пищи.

При депрессии и ОКР для взрослых начальная доза составляет 50 мг 1 раз/сут. Дозу можно постепенно повышать с интервалом не чаще, чем раз в неделю до максимальной суточной дозы 200 мг.

Начальный терапевтический эффект может проявиться в течение 7 дней, однако полный эффект обычно достигается через 2-4 недели (или даже в течение более длительного времени при ОКР). Поддерживающая доза при длительном лечении должна быть минимальной эффективной с соответствующими изменениями в зависимости от терапевтического эффекта.

При ОКР для детей в возрасте от 6 до 12 лет начальная доза составляет 25 мг. Через неделю, можно увеличить дозу до 50 мг.

Для детей в возрасте от 12 до 17 лет начальная доза составляет 50 мг. Суточную дозу можно постепенно, не раньше чем через неделю, увеличивать с 50 мг до максимальной - 200 мг. Чтобы избежать передозировки, следует принимать во внимание меньшую массу тела у детей по сравнению со взрослыми; при увеличении дозы более 50 мг/сут необходимо тщательное наблюдение за этой категорией больных и при первых признаках передозировки отменить препарат.

При панических расстройствах и ПТСР препарат назначают взрослым. Начальная доза составляет 25 мг. С учетом переносимости дозу можно постепенно увеличивать до максимального значения 200 мг не чаще, чем 1 раз в неделю на 25 мг, до достижения желаемого терапевтического эффекта.

Удовлетворительный терапевтический результат достигается обычно через 7 дней от начала лечения. Однако для достижения полного терапевтического эффекта требуется регулярный прием препарата в течение 2-4 недель. Минимальная доза, обеспечивающая лечебное действие, сохраняется в дальнейшем как поддерживающая.

У пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек специального подбора дозы не требуется.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени следует уменьшить дозу препарата или увеличить интервалы между приемами.

Как и при лечении другими анальгетиками с центральным механизмом действия, дозу препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с выраженностью болевого синдрома, ранее проводимой терапией и возможностью наблюдения за пациентом. Препарат Палексия в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, следует принимать дважды в сутки, приблизительно через каждые 12 часов, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо принять внутрь с достаточным количеством жидкости, не разжевывая, не разламывая и не растворяя.

Начало лечения

Пациенты, не принимающие наркотические анальгетики: терапию следует начинать с дозы 50 мг 2 раза/сут.

Пациенты, принимающие наркотические анальгетики: при переходе с других наркотических анальгетиков на препарат Палексия и выборе начальной дозы следует принимать во внимание характеристики ранее назначавшегося препарата, частоту его приема и среднюю суточную дозу.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

После начала лечения, под тщательным наблюдением врача, дозу следует подбирать индивидуально до достижения адекватного обезболивания при минимуме побочных эффектов. Имеющийся опыт показывает, что режим подбора дозы тапентадола с увеличением на 50 мг 2 раза/сут каждые 3 дня у большинства пациентов оказывается достаточным для достижения адекватного контроля боли.

Суточная доза тапентадола свыше 500 мг в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, не назначалась, поэтому в таких дозах препарат применять не рекомендуется.

Завершение лечения

При одномоментном прекращении приема тапентадола возможно развитие синдрома отмены. Рекомендуется постепенное снижение дозы препарата перед полной отменой в целях предупреждения развития синдрома отмены.

Взрослые, имеющие хронические заболевания

Коррекции доз у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Опыта применения у пациентов с тяжелым нарушением функции почек нет, поэтому применение препарата в данной группе пациентов противопоказано.

Коррекции доз у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Палексия пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Лечение таких пациентов тапентадолом в форме таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, следует начинать с дозы 50 мг не чаще 1 раза/сут. Дальнейшая терапия должна быть направлена на поддержание анальгетического эффекта с приемлемым уровнем переносимости. Опыта применения у пациентов с тяжелым нарушением функции печени нет, поэтому применение в данной группе пациентов противопоказано.

В целом, рекомендованные дозы для пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше) с нормальной функцией печени и почек такие же, как и для пациентов среднего возраста с нормальной функцией почек и печени. Поскольку у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек и печени, следует соблюдать осторожность при выборе дозы и не превышать рекомендуемые.

Препарат Палексия противопоказан к применению детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

• неконтролируемая эпилепсия;
• совместное применение с ингибиторами МАО и пимозидом (при замене одного препарата на другой следует воздержаться от приема антидепрессантов в течение 14 дней;
• совместное применение сертралина с триптофаном или фенфлурамином;
• детский возраст до 6 лет при депрессии и ОКР;
• детский и подростковый возраст до 18 лет при панических расстройствах и ПТСР;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при органических заболеваниях головного мозга (в т.ч. задержка умственного развития), маниакальных состояниях, эпилепсии, печеночной и/или почечной недостаточности, снижении массы тела, у детей старше 6 лет с депрессией и ОКР.

• гиперчувствительность к гапептадолу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• в ситуациях, когда противопоказаны препараты - агонисты μ-опиоидных рецепторов, т.е. у пациентов со значительным угнетением дыхания (при невозможности наблюдения или отсутствии реанимационного оборудования), а также у пациентов с обострением или тяжелой бронхиальной астмой или гиперкапнией;
• наличие или подозрение на паралитическую непроходимость кишечника;
• острая интоксикация алкоголем, снотворными препаратами, анальгетиками центрального действия и психотропными препаратами;
• у пациентов, получающих ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) или принимавших их в течение последних 14 дней;
• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Препарат Палексия должен применяться с осторожностью:

• при повышенном риске неправильного применения или злоупотребления препаратом;
• при нарушении функции дыхания;
• у пациентов с черепно-мозговой травмой и угнетением сознания;
• у пациентов с судорожным синдромом в анамнезе или любыми состояниями, которые увеличивают риск развития судорог;
• у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести;
• у пациентов с патологией желчевыводящих путей и острым панкреатитом;
• у пациентов с пониженным артериальным давлением.

Рекомендуется постепенное снижение дозы препарата Палексия перед полной отменой. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Палексия с серотонинергическими препаратами.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсические симптомы (метеоризм, тошнота, рвота, диарея), боль в животе, панкреатит, сухость во рту, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность, снижение аппетита вплоть до анорексии; редко - повышение аппетита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащенное сердцебиение, тахикардия, снижение АД.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечные судороги.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: экстрапирамидные расстройства (дискинезии, акатизии, скрежет зубами, нарушение походки), непроизвольные мышечные сокращения, парестезии, обморок, сонливость, головная боль, мигрень, головокружение, тремор, бессонница, тревога, ажитация, тремор, судороги, маниакальные расстройства, галлюцинации, эйфория, ночные кошмары, психоз, снижение либидо, суицид, кома.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, зевота.

Со стороны мочевыделительной системы: энурез, недержание или задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение половой функции (задержка эякуляции, снижение потенции), галакторея, гинекомастия, нарушение менструального цикла, приапизм.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, мидриаз, периорбитальный отек, звон в ушах.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, гипотиреоз, синдром неадекватной секреции АДГ.

Дерматологические реакции: покраснение кожи или приливы крови к лицу, алопеция, фотосенсибилизация, пурпура, повышенное потоотделение; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек, отек лица.

Данные лабораторных исследований: редко, при длительном применении - возникает бессимптомное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. Отмена препарата в этом случае приводит к нормализации активности ферментов. Возможно развитие лейкопении и тромбоцитопении, а также повышение концентрации холестерина в сыворотке крови.

Прочие: слабость, снижение или увеличение массы тела, кровотечения (в т.ч. носовые, желудочно-кишечные или гематурия), периферический отек.

При прекращении лечения сертралином в редких случаях - синдром отмены: возможны парестезии, гипестезии, симптомы депрессии, галлюцинации, агрессивные реакции, психомоторное возбуждение, беспокойство или симптомы психоза, которые невозможно отличить от симптомов основного заболевания

Примерно у 60% пациентов, принимавших препарат Палексия в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, наблюдались побочные реакции, преимущественно легкой или умеренной интенсивности. Наиболее частыми из них были нарушения со стороны ЖКТ и ЦНС (тошнота, головокружение, запор, головная боль и сонливость).

В таблице представлены побочные реакции препарата Палексия, выявленные при его применении. Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

* При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о редких случаях ангионевротического отека, анафилаксии и анафилактического шока.

При приеме препарата Палексия внутрь в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, длительностью до 1 года отмечены случаи слабо выраженного синдрома отмены при резком прерывании терапии, по тяжести они классифицировались как легкие. Тем не менее, врачи должны принимать во внимание возможность возникновения синдрома отмены и обеспечить необходимое лечение в случае его возникновения.

Риск возникновения суицидальных мыслей выше у пациентов, страдающих от хронической боли. Кроме того, лекарственные препараты с выраженным влиянием на моноаминергическую систему увеличивают риск суицидального поведения у пациентов, страдающих от депрессии, особенно в начале лечения. Клинические исследования и постмаркетинговый опыт применения тапентадола не выявили доказательств повышенного риска. Если возникли указанные в инструкции побочные эффекты, или замечены другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ). Оказывает очень слабое влияние на обратный захват норадреналина и допамина. В терапевтических дозах сертралин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека.

Не оказывает стимулирующего, седативного или антихолинергического действия. Сертралин не обладает сродством к м-холинорецепторам, адренорецепторам, серотониновым, допаминовым, гистаминовым рецепторам, GABA- или бензодиазепиновым рецепторам.

Антидепрессивный эффект отмечается к концу второй недели регулярного приема сертралина, тогда как максимальный эффект достигается только через 6 недель. Сертралин не вызывает психической или физической лекарственной зависимости.

Тапентадол - мощный анальгетик, являющийся агонистом опиоидных μ-рецепторов и ингибитором обратного захвата норадреналина. Тапентадол непосредственно оказывает анальгетическое действие без участия фармакологически активных метаболитов.

Тапентадол продемонстрировал эффективность при боли ноцицептивного, нейропатического, висцерального генеза и при боли, вызванной воспалительным процессом. В ходе клинических исследований препарата при боли в спине, онкологических и неонкологических болях была подтверждена обезболивающая эффективность тапентадола.

Действие на сердечно-сосудистую систему: при тщательном изучении интервала QT, никаких эффектов от приема терапевтических и превышающих терапевтические доз тапентадола в отношении интервала QT установлено не было. Тапентадол не оказывал значимых эффектов и на другие параметры ЭКГ (ЧСС, интервал PR, комплекс QRS, морфологию зубца Т и U).

При приеме внутрь всасывание сертралина из ЖКТ значительное, но происходит медленно. C_max в плазме крови достигается через 4.5-8.4 ч после приема препарата внутрь. C_ss сертралина в плазме крови достигается в пределах недели при однократном ежедневном приеме. При приеме препарата во время приема пищи биодоступность повышается на 25%, при этом время достижения C_max уменьшается.

Распределение

Общее связывание сертралина с белками плазмы составляет 98%. V_d > 20 л/кг.

Сертралин выделяется с грудным молоком. Данных о способности сертралина проникать через ГЭБ не имеется.

Метаболизм и выведение

Сертралин интенсивно метаболизируется при "первом прохождении" через печень, подвергаясь N-деметилированию. Его основной метаболит - N-десметилсертралин менее активен по сравнению с исходным соединением. Метаболиты выделяются с мочой и калом в равных количествах. Около 0.2% сертралина выводится с мочой в неизмененном виде. T_1/2 препарата составляет 22-36 ч и не зависит от возраста или пола. Для N-десметилсертралина этот показатель составляет 62-104 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 сертралина и AUC увеличиваются при нарушении функции печени.

Независимо от выраженности почечной недостаточности фармакокинетика сертралина при его постоянном применении не изменяется.

Сертралин не диализируется.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность тапентадола после приема внутрь однократной дозы натощак в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, составляет примерно 32% ввиду интенсивного пресистемного метаболизма. C_max тапентадола в плазме крови наблюдаются между 3 и 6 ч после приема внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой.

Пропорциональный дозе рост AUC (наиболее значимый параметр для лекарственных форм пролонгированного действия) отмечен после приема внутрь таблеток пролонгированного действия в пределах терапевтического диапазона доз.

Долговременный прием тапентадола внутрь дважды в день в дозах 86 мг и 172 мг в таблетках пролонгированного действия показал, что коэффициент накопления равен примерно 1.5, что главным образом определялось по интервалу дозирования и T_1/2 тапентадола. C_ss тапентадола в плазме крови достигается на вторые сутки после начала приема внутрь таблеток пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой.

Влияние пищи

AUC и C_max тапентадола возрастали на 8% и 18% соответственно при приеме внутрь таблеток пролонгированного действия после приема жирной высококалорийной пищи. Время достижения C_max откладывается на 1.5 ч при приеме высококалорийной пищи. Это было расценено клинически незначимым. Препарат Палексия можно принимать внутрь как до, так и после приема пищи.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови низкое и не превышает 20%. Тапентадол имеет большой V_d. После в/в введения тапентадола V_d в терминальной фазе элиминации составляет 540±98 л.

Метаболизм

Тапентадол подвергается выраженному метаболизму. Около 97% соединения метаболизируется. Основным путем метаболизма тапентадола является конъюгация с глюкуроновой кислотой. После приема внутрь примерно 70% дозы выводится с мочой в виде конъюгированных форм (55% глюкуронида и 15% тапентадола сульфата). Уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УГТ) является основным ферментом, участвующим в процессе глюкуронирования (главным образом изоферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7). В общей сложности 3% тапентадола выводится с мочой в неизмененном виде. Тапентадол также метаболизируется до N-дезметилтапентадола (13%) под действием изоферментов CYP2C9 и CYP2C19 и до гидрокситапентадола (2%) под действием изофермента CYP2D6, которые далее подвергаются конъюгации. По этой причине метаболизм тапентадола, опосредованный через систему изоферментов цитохрома Р450, имеет меньшее значение по сравнению с глюкуронированием.

Ни один из метаболитов тапентадола не обладает анальгетическим действием.

Выведение

Тапентадол и его метаболиты выводятся почти полностью (99%) почками. Общий клиренс после в/в введения составляет 1530±177 мл/мин. Конечный T_1/2 после приема тапентадола внутрь в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, составляет в среднем 5-6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста. AUC тапентадола сходна у пожилых (65-78 лет) и пациентов среднего возраста (19-43 года), при этом у пожилых пациентов средняя величина C_max на 16% ниже, чем у пациентов среднего возраста.

Нарушение функции почек. AUC и C_max тапентадола сопоставимы у пациентов с различной степенью функциональной активности почек (от нормы до тяжелого нарушения). И наоборот, с нарастанием выраженности почечной недостаточности отмечалось увеличение AUC тапентадола-О-глюкуронида. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек отмечалось увеличение AUC тапентадола-О-глюкуронида в 1.5, 2.5 и 5.5 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек соответственно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени прием тапентадола внутрь характеризовался более высокими значениями AUC и концентрации в сыворотке по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Отношения фармакокинетических показателей тапентадола для групп пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью при сравнении с группой пациентов с нормальной функцией печени составили 1.7 и 4.2 соответственно для AUC; 1.4 и 2.5 соответственно для C_max; и 1.2 и 1.4 соответственно для T_1/2. Скорость образования тапентадола-О-глюкуронида у пациентов с более выраженным нарушением функции печени ниже.

Фармакокинетическое взаимодействие

Тапентадол главным образом метаболизируется посредством 2 фазы (глюкуронирования), и только малое количество метаболизируется через окислительные процессы 1 фазы. Поскольку глюкуронирование является системой высоких возможностей с низким аффинитетом, какое-либо клинически значимое взаимодействие, связанное с глюкуронированием, маловероятно. Это подтверждено опытом одновременного применения тапентадола с напроксеном и пробенецидом, наблюдалось увеличение AUC тапентадола на 17% и 57% соответственно. При одновременном применении с парацетамолом и ацетилсалициловой кислотой никаких изменений фармакокинетических показателей тапентадола не наблюдалось.

При исследовании возможного влияния метоклопрамида и омепразола на абсорбцию тапентадола не выявлено клинически значимого влияния на концентрацию тапентадола в плазме крови.

Тапентадол не является индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Поэтому клинически значимые взаимодействия, опосредуемые через систему изоферментов цитохрома Р450, маловероятны.

Связывание тапентадола с белками плазмы крови низкое (примерно 20%). По этой причине вероятность фармакокинетического взаимодействия за счет вытеснения из связи с белками плазмы мала.

Противопоказано применение препарата при беременности и лактации (грудного вскармливания).

Контролируемых результатов применения сертралина у беременных женщин нет.

Женщинам репродуктивного возраста, которым предполагается назначить сертралин, следует использовать эффективные методы контрацепции.

Сертралин выделяется с грудным молоком. Достоверных данных о безопасности применения препарата в период грудного вскармливания нет. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В случае применения сертралина при беременности и в период грудного вскармливания у некоторых новорожденных, матери которых принимали антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, включая серотонин, могут наблюдаться симптомы, сходные с реакцией на отмену препарата.

Данные о применении тапентадола при беременности ограничены. В исследованиях на животных тератогенного действия, связанного с тапентадолом, не обнаружено. Однако в дозах, превышающих верхнюю границу терапевтической, были выявлены задержка эмбрионального развития и эмбриотоксичность (эффекты на ЦНС, связанные с агонизмом к опиоидным μ-рецепторам). Было выявлено воздействие на постнатальное развитие потомства при назначении тапентадола в дозах, не вызывавших нежелательных явлений у беременных самок.

Применение препарата Палексия при беременности допустимо, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Влияние тапентадола при применении во время родов не известно. Применять тапентадол во время родов и непосредственно перед родами не рекомендуется. В силу сродства тапентадола к опиоидным μ-рецепторам, новорожденные, матери которых принимали тапентадол, должны тщательно наблюдаться в связи с возможностью угнетения дыхания.

Информация по экскреции тапентадола с грудным молоком ограничена. Физико-химические и фармакодинамические/токсикологические данные по тапентадолу указывают на экскрецию с грудным молоком, поэтому риск воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Препарат Палексия не следует назначать в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 6 лет при депрессии и ОКР; у детей и подростков в возрасте до 18 лет при панических расстройствах и ПТСР.

У детей и подростков с депрессией и другими психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении препарата Алевал или любых других антидепрессантов у детей, подростков и молодых людей младше 24 лет следует соотнести риск суицида и пользу от их применения.

У пациентов пожилого возраста специального подбора дозы не требуется.

У пациентов пожилого возраста во время лечения сертралином может возникать транзиторная гипонатриемия. Подобный побочный эффект связывают с синдромом неадекватной секреции АДГ. При развитии симптоматической гипонатриемии сертралин следует отменить и назначить адекватную терапию, направленную на коррекцию концентрации натрия в крови. Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, нарушение концентрации внимания, нарушения памяти, слабость и неустойчивость, что может приводить к падениям. В более тяжелых случаях могут возникнуть галлюцинации, обморок, судороги, кома, остановка дыхания и летальный исход.

Алевал не следует назначать совместно с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО. Аналогично после отмены препарата Алевал в течение 14 дней не назначают ингибиторы МАО.

При применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) описаны случаи развития серотонинового синдрома и ЗНС, риск которых повышается при комбинировании СИОЗС с другими серотонинергическими средствами (в т.ч. с триптанами), а также препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (в т.ч. ингибиторами МАО), антипсихотическими средствами и другими антагонистами допаминовых рецепторов. Проявлениями серотонинового синдрома могут являться изменения психического статуса (в частности, ажитация, галлюцинации, кома), автономная нестабильность (тахикардия, колебания АД, гипертермия), изменения нервно-мышечной передачи (гиперрефлексия, нарушение координации движений) и/или нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и диарея). Некоторые проявления серотонинового синдрома, в т.ч. гипертермия, ригидность мышц, автономная нестабильность с возможностью быстрых колебаний параметров жизненно важных функций, а также изменения психического статуса, могут напоминать симптоматику, развивающуюся при ЗНС.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении сертралина с другими препаратами, усиливающими серотонинергическую нейротрансмиссию, такими как, триптофан, фенфлурамин или агонисты серотониновых 5-НТ-рецепторов. Подобное совместное назначение следует, по возможности, исключить, учитывая вероятность фармакодинамического взаимодействия.

Опыт клинических исследований, целью которых было определение оптимального времени, необходимого для перевода больных с приема других антидепрессантров и средств, применяемых при ОКР, на сертралин, ограничен. Необходимо соблюдать осторожность при таком переходе, особенно с длительнодействующих препаратов, например, с флуоксетина. Необходимый интервал между отменой одного СИОЗС и началом приема другого подобного препарата не установлен.

Необходимо отметить, что у пациентов, подвергающихся электросудорожной терапии, достаточный опыт применения сертралина отсутствует. Возможный успех или риск подобного комбинированного лечения не изучен.

Нет опыта применения сертралина у пациентов с судорожным синдромом, поэтому следует избегать применения препарата у больных с нестабильной эпилепсией, а больных с контролируемой эпилепсией необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При появлении судорог препарат следует отменить.

Во время клинических исследований до внедрения сертралина на рынок, маниакальные расстройства наблюдались примерно у 0.4% больных, принимавших сертралин. Случаи активации маниакальных расстройств описаны также у небольшой части больных маниакально-депрессивным психозом, получавших другие антидепрессивные или средства, применяемых при ОКР.

Сертралин активно биотрансформируется в печени. По данным фармакокинетического исследования, при многократном приеме сертралина у больных со стабильным циррозом печени легкого течения наблюдалось увеличение T_1/2 препарата и увеличение C_max и AUC почти в 3 раза по сравнению с этими показателями у здоровых людей. Существенных различий в связывании с белками плазмы в двух группах не было. Применять сертралин у пациентов с заболеваниями печени следует с осторожностью. При назначении препарата пациенту с нарушением функции печени необходимо обсудить целесообразность снижения дозы или увеличения интервала между приемами препарата.

Сертралин в незначительном количестве в неизмененном виде выводится с мочой. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (КК 30-60 мл/мин) и пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤10-29 мл/мин и менее) фармакокинетические параметры (C_max и AUC_0-24) сертралина при многократном его приеме существенно не отличались от группы контроля. Во всех группах T_1/2 препарата был одинаков, равно как не было различий в связывании с белками плазмы. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что, как и ожидалось с учетом незначительной почечной экскреции сертралина, коррекции его дозы в зависимости от выраженности почечной недостаточности не требуется.

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении СИОЗС в сочетании с препаратами, обладающими установленной способностью к изменению функций тромбоцитов, а также у пациентов с геморрагическими заболеваниями в анамнезе.

Во время лечения сертралином может возникать транзиторная гипонатриемия. Это чаще развивается у пациентов пожилого возраста, а также при приеме диуретиков или ряда других препаратов. Подобный побочный эффект связывают с синдромом неадекватной секреции АДГ. При развитии симптоматической гипонатриемии сертралин следует отменить и назначить адекватную терапию, направленную на коррекцию концентрации натрия в крови. Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, нарушение концентрации внимания, нарушения памяти, слабость и неустойчивость, что может приводить к падениям. В более тяжелых случаях могут возникнуть галлюцинации, обморок, судороги, кома, остановка дыхания и летальный исход.

Риск суицидальных попыток

Пациенты с депрессией, являются группой риска в отношении суицидальных попыток. Эта опасность сохраняется до развития ремиссии. Поэтому от начала лечения и до достижения оптимального клинического эффекта за больными следует установить постоянное медицинское наблюдение.

У детей, подростков и молодых людей младше 24 лет с депрессией и другими психическими нарушениями антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении препарата Алевал или любых других антидепрессантов у детей, подростков и молодых людей младше 24 лет следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет несколько снижался. Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида. Поэтому во время лечения антидепрессантами за всеми пациентами должно быть установлено наблюдение с целью раннего выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения препаратом Алевал пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, специальной техникой или заниматься деятельностью, связанной с повышенным риском.

Возможное злоупотребление препаратом

Существует потенциальный риск злоупотребления препаратом Палексия. Это следует учитывать при назначении препарата в ситуациях, когда есть опасность неправильного применения, злоупотребления препаратом или передачи препарата другим лицам.

Все пациенты, получавшие лечение препаратами - агонистами опиоидных μ-рецепторов, подлежат тщательному контролю в отношении злоупотребления препаратом и зависимости.

Угнетение дыхания

В высоких дозах и у пациентов с повышенной чувствительностью к агонистам опиоидных μ-рецепторов тапентадол может провоцировать дозозависимое угнетение дыхания. По этой причине пациентам с нарушением функции дыхания препарат Палексия должен назначаться с осторожностью. Следует рассмотреть возможность применения анальгетиков, не относящихся к агонистам опиоидных μ-рецепторов, а препарат Палексия у таких пациентов должен применяться только под тщательным медицинским наблюдением и в минимальных эффективных дозах. При угнетении дыхания лечение должно проводиться как и в случае угнетения дыхания на фоне применения любого другого агониста опиоидных μ-рецепторов.

Черепно-мозговая травма и повышение внутричерепного давления

Как и при применении других препаратов - агонистов опиоидных μ-рецепторов, тапентадол не должен назначаться пациентам, которые могут оказаться особенно чувствительными к патофизиологическим реакциям, развивающимся при увеличении парциального давления углекислого газа в интракраниальных сосудах и ткани мозга, например, при повышении внутричерепного давления, угнетении сознания или коме. Анальгетики, характеризующиеся сродством к опиоидным μ-рецепторам, могут маскировать клинические проявления черепно-мозговой травмы. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с черепно-мозговой травмой и опухолями головного мозга.

Судороги

Систематического изучения тапентадола у пациентов с судорожным синдромом не проводилось. Тем не менее, подобно другим анальгетикам со сродством к опиоидным μ-рецепторам, препарат Палексия должен назначаться с осторожностью пациентам с судорожным синдромом в анамнезе или любыми состояниями, которые подвергают пациента риску развития судорог.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью выявлено соответственно 2-кратное и 4.5-кратное повышение системной экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Препарат Палексия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучался и поэтому противопоказан к применению у данной группы пациентов.

Применение при патологии поджелудочной железы и желчных протоков

Препараты, обладающие сродством к опиоидным μ-рецепторам, могут вызывать спазм сфинктера Одди. Препарат Палексия должен применяться с осторожностью у пациентов с патологией желчевыводящих путей и острым панкреатитом.

Синдром отмены

При одномоментном прекращении приема тапентадола возможно развитие синдрома отмены. Возможно появление следующих симптомов: тревога, повышенное потоотделение, бессонница, озноб, боль, тошнота, тремор, диарея, симптомы со стороны верхних дыхательных путей, пилоэрекция и, редко, галлюцинации. В целях профилактики синдрома отмены рекомендуется постепенное снижение дозы препарата перед полной отменой.

Снижение АД

Препарат Палексия может вызвать значительное снижение АД особенно у пациентов с гиповолемией или принимающих одновременно с тапентадолом препараты, снижающие тонус периферических сосудов (например, производные фенотиазина, средства для наркоза).

Серотониновый синдром

Имеются сообщения о развитии угрожающего жизни серотонинового синдрома при одновременном применении тапентадола даже в терапевтических дозах с серотонинергическими препаратами: селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами, триптанами, препаратами, оказывающими воздействие на серотонинергическую передачу в ЦНС (например, миртазапин, тразодон и трамадол), и препаратами, нарушающими метаболизм серотонина (например, ингибиторами МАО). Возможными симптомами серотонинового синдрома могут быть, например: спутанность сознания, возбуждение, кома, тахикардия, повышение температуры тела, нарушение координации движений, тошнота, рвота и диарея.

Тапентадол должен применяться с осторожностью у пациентов с адренокортикальной недостаточностью (например, при болезни Аддисона), у пациентов с алкогольным делирием, токсическим психозом, у пациентов с микседемой и гипотиреозом, а также при гипертрофии предстательной железы и стриктурах уретры.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Как и другие препараты - агонисты опиоидных μ-рецепторов, Палексия может негативно влиять на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами, т.к. оказывает влияние на ЦНС. Особенно часто такое действие возможно в начале лечения, при любых изменениях дозы препарата, при одновременном приеме с транквилизаторами или алкоголем. Пациенты должны воздерживаться от вождения автомобиля и занятий потенциально опасными видами деятельности.

При совместном применении сертралина и пимозида отмечалось увеличение концентрации пимозида при его однократном назначении в низкой дозе (2 мг). Увеличение концентрации пимозида не было связано с какими-либо изменениями в ЭКГ. Поскольку механизм этого взаимодействия не известен, а пимозид отличается узким терапевтическим индексом, одновременный прием пимозида и сертралина противопоказан.

Отмечаются тяжелые осложнения при одновременном применении сертралина и ингибиторов МАО (включая избирательно действующий селегилин, ингибитор МАО с обратимым типом действия моклобемид, а также линезолид). Возможно развитие серотонинового синдрома (гипертермия, ригидность, миоклонус, лабильность вегетативной нервной системы (быстрые колебания параметров дыхательной и сердечно сосудистой системы), изменения психического статуса, включая повышенную раздражительность, выраженное возбуждение, спутанность сознания, которое в некоторых случаях может перейти в делириозное состояние или кому). Аналогичные осложнения, иногда с летальным исходом, возникают при назначении ИМАО на фоне лечения антидепрессантами, угнетающими обратный нейрональный захват моноаминов или сразу после их отмены.

Комбинированное применение сертралина и препаратов, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, требует тщательного контроля. В период лечения запрещено употребление алкоголя. Не отмечено потенцирования действия карбамазепина, галоперидола или фенитоина, а также этанола на когнитивную и психомоторную функцию у здоровых людей.

При совместном назначении антикоагулянтов непрямого действия (варфарин) с сертралином отмечается незначительное, но статистически достоверное увеличение протромбинового времени - в этих случаях рекомендуется контролировать протромбиновое время в начале лечения сертралином и после его отмены.

При замене одного ингибитора нейронального захвата серотонина на другой нет необходимости в "периоде отмывания". Однако требуется соблюдать осторожность при изменениях курса лечения. Следует избегать совместного назначения триптофана или фенфлурамина с сертралином.

Сертралин вызывает минимальную индукцию микросомальных ферментов печени. Одновременное назначение сертралина и феназона в дозе 200 мг приводит к достоверному уменьшению T_1/2 феназона, хотя это возникает всего в 5% случаев.

При совместном введении сертралин не изменяет бета-адреноблокирующее действие атенолола.

При введении сертралина в суточной дозе 200 мг лекарственного взаимодействия с глибенкламидом и дигоксином не выявлено.

При длительном применении сертралин в дозе 200 мг/сут не оказывает клинически значимого воздействия и не подавляет метаболизм фенитоина. Несмотря на это, рекомендуется тщательный контроль концентрации фенитоина в плазме крови с начала лечения сертралином с соответствующей коррекцией дозы фенитоина.

Отмечаются крайне редкие случаи возникновения слабости, повышения сухожильных рефлексов, спутанности сознания, тревоги и возбуждения у пациентов одновременно принимавших сертралин и суматриптан. Рекомендуется наблюдение за пациентами, у которых имеются соответствующие клинические основания для одновременного приема сертралина и суматриптана.

Фармакокинетическое взаимодействие

Сертралин связывается с белками плазмы крови. Поэтому необходимо учитывать возможность его взаимодействия с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы (например, диазепамом и толбутамидом).

При одновременном применении с циметидином одновременное применение в значительной степени снижает клиренс сертралина.

Длительное лечение сертралином в дозе 50 мг/сут повышает концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2D6 (трициклические антидепрессанты, антиаритмические лекарственные средства I C класса - пропафенон, флекаинид).

В экспериментальных исследованиях по изучению взаимодействия in vitro показано, что бета-гидроксилирование эндогенного кортизола, которое происходит при участии изоферментов CYP3A3/4, а также метаболизм карбамазепина и терфенадина при длительном применении сертралина в дозе 200 мг/сут не изменяются. Концентрация в плазме крови толбутамида, фенитоина и варфарина при длительном назначении сертралина в той же дозе также не изменяется. Поэтому считается, что сертралин не угнетает изофермент CYP2C9.

При одновременном приеме сертралин снижает клиренс толбутамида (необходим контроль глюкозы в крови).

Сертралин не влияет на концентрацию диазепама в сыворотке крови, что свидетельствует об отсутствии ингибирования изофермента CYP2C19. По данным исследований in vitro сертралин практически не влияет или минимально угнетает изофермент CYP1A2.

Фармакокинетика лития не изменяется при сопутствующем введении сертралина. Однако тремор наблюдается чаще при их совместном применении. Требуется особая осторожность при совместном применении сертралина (как других СИОЗС) с лекарственными средствами, влияющими на серотонинергическую передачу (например, с литием).

Одновременное применение тапентадола с бензодиазепинами, барбитуратами и опиоидами (анальгезирующие, противокашлевые средства и средства для лечения синдрома "отмены") может повысить риск угнетения дыхания. Препараты, угнетающие деятельность ЦНС (бензодиазепины, нейролептики, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов, опиоиды, алкоголь), могут усиливать седативный эффект тапентадола и угнетение ЦНС. Если комбинация тапентадола и препаратов, вызывающих угнетение дыхания или ЦНС, необходима, следует решить вопрос о снижении дозы препаратов.

Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тапентадола с агонистами-антагонистами опиоидных μ-рецепторов (например, пентазоцин, налбуфин) или частичными агонистами опиоидных μ-рецепторов (например, бупренорфин). При одновременном применении с бупренорфином была отмечена необходимость повышения дозы агонистов опиоидных μ-рецепторов, и в данных обстоятельствах необходим тщательный мониторинг таких побочных эффектов, как угнетение дыхания.

Имеются единичные сообщения о развитии серотонинового синдрома, по времени совпадавшего с одновременным применением тапентадола и серотонинергических препаратов, например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Возможными симптомами серотонинового синдрома могут быть, например: спутанность сознания, возбуждение, повышение температуры тела, повышенное потоотделение, атаксия, гиперрефлексия, миоклония и диарея. Отмена серотонинергических препаратов обычно приводила к быстрому исчезновению симптомов. Терапия определяется характером и выраженностью симптомов.

Поскольку основным путем метаболизма тапентадола является конъюгация с глюкуроновой кислотой с участием изоферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7, одновременное применение с мощными ингибиторами этих изоферментов (такими как кетоконазол, флуконазол, меклофенамовая кислота) может увеличивать системную экспозицию тапентадола.

Пациентам, находящимся на лечении тапентадолом, следует соблюдать осторожность в начале и при окончании одновременного применения мощных индукторов ферментных систем печени (например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя), поскольку это может привести соответственно к снижению эффективности или риску возникновения побочных эффектов.

Тапентадол противопоказан пациентам, получающим ингибиторы МАО или принимавшим их последние 14 дней, т.к. возможно повышение содержания норадреналина, что может вызвать побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как гипертонический криз.

Симптомы: тяжелых симптомов при передозировке сертралина не выявлено даже при назначении препарата в больших дозах. Однако при одновременном введении с другими препаратами или этанолом возможно тяжелое отравление, вплоть до комы и летального исхода. Передозировка может вызвать серотониновый синдром с тошнотой, рвотой, сонливостью, тахикардией, ажитацией, головокружением, психомоторным возбуждением, диареей, повышенным потоотделением, миоклонусом и гиперрефлексией.

Лечение: специфических антидотов нет. Требуется интенсивная поддерживающая терапия и постоянное наблюдение за жизненно важными функциями организма. Вызывать рвоту не рекомендуется. Введение активированного угля может быть более эффективным, чем промывание желудка. Необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей. Сертралин имеет большой V_d, в связи с этим усиление диуреза, проведение диализа, гемоперфузии или переливание крови может оказаться неэффективным.

Данные по передозировке очень ограничены.

Симптомы: следует ожидать присущих всем препаратам, обладающим центральным анальгетическим действием и характеризующимся сродством к опиоидных μ-рецепторам симптомов - миоз, рвота, коллапс, угнетение сознания вплоть до комы, судороги и угнетение дыхания с возможностью его остановки.

Лечение: лечение передозировки должно быть сосредоточено на устранении симптомов стимуляции опиоидных μ-рецепторов. При подозрении на передозировку тапентадола основное внимание должно быть уделено восстановлению проходимости дыхательных путей и применению управляемой или контролируемой вентиляции легких. Полные антагонисты опиоидных рецепторов, такие как налоксон, являются специфичными антидотами в отношении угнетения дыхания, связанного с передозировкой наркотических анальгетиков. Угнетение дыхания после передозировки может превышать продолжительность действия антагониста опиоидных рецепторов. Назначение антагониста опиоидных рецепторов не заменяет непрерывного контроля состояния дыхательных путей, контроля нарушений дыхания и кровообращения, развившихся в результате передозировки наркотических анальгетиков. Если ответ на введение антагонистов опиоидных рецепторов недостаточный или кратковременный, возможно дополнительное введение антагониста опиоидных рецепторов.

Очищение ЖКТ может проводиться с целью удаления не абсорбировавшегося тапентадола. Применение активированного угля или промывание желудка может быть выполнено в течение 2 часов после приема внутрь. Перед очищением ЖКТ необходимо обезопасить дыхательные пути.