Глюкобай и Липтонорм

Лечение сахарного диабета 2 типа в комплексе с диетотерапией (в виде монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин).

Профилактика сахарного диабета 2 типа у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе в комбинации с диетой и физическими упражнениями.

• первичная гиперхолестеринемия;
• смешанная гиперлипидемия;
• гетерозиготная и гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к диетотерапии).

До начала лечения Липтонормом пациента следует перевести на диету, обеспечивающую снижение содержания липидов в крови, которую необходимо соблюдать в процессе лечения.

Препарат назначают внутрь в одно и то же время дня, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая начальная доза – 10 мг 1 раз/сут. Далее дозу подбирают индивидуально в зависимости от содержания Хс-ЛПНП. Изменять дозу следует с интервалом не менее 4 недель. Максимальная суточная доза – 80 мг в 1 прием.

При первичной (гетерозиготной наследственной и полигенной) гиперхолестеринемии (тип IIa) и смешанной гиперлипидемии (тип IIb) лечение начинают с рекомендуемой начальной дозы, которую повышают через 4 недели терапии в зависимости от клинической эффективности. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

При гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии диапазон доз такой же, как и при других типах гиперлипидемии. Начальную дозу устанавливают индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. В большинстве случаев оптимальный эффект наблюдается при применении Липтонорма в суточной дозе 80 мг 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени препарат следует применять с осторожностью в связи с замедлением выведения аторвастатина из организма.

В период лечения следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели функции организма и при выявлении значительных патологических изменений дозу следует уменьшить дозу или прекратить лечение.

Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста коррекции дозы Липтонорма не требуется.

Хронические заболевания кишечника, протекающие с выраженными нарушениями пищеварения и всасывания; состояния, которые сопровождаются метеоризмом (синдром Ремхельда, грыжи больших размеров, стеноз кишечника, язвы кишечника); почечная недостаточность тяжелой степени (КК <25 мл/мин); беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к акарбозе.

• заболевания печени в активной фазе (в т.ч. активный хронический гепатит, хронический алкогольный гепатит);
• повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза;
• печеночная недостаточность (классы А и В по шкале Чайлд-Пью);
• цирроз печени различной этиологии;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при заболеваниях печени в анамнезе, тяжелых нарушениях электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, хроническом алкоголизме, артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (сепсис), неконтролируемых судорогах, обширных хирургических вмешательствах, при травме.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки.

Аллергические реакции: сыпь, эритема, экзантема, крапивница.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, диарея, боли в животе, тошнота, рвота, диспепсия, непроходимость или частичная непроходимость кишечника, кистозный пневматоз кишечника; преходящее повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ), желтуха, гепатит.

Со стороны ЦНС: > 2% - бессонница, головокружение; < 2% - головная боль, астенический синдром, недомогание, сонливость, кошмарные сновидения, амнезия, парестезии, периферическая невропатия, эмоциональная лабильность, атаксия, паралич лицевого нерва, гиперкинезы, депрессия, гиперестезия, потеря сознания.

Со стороны органов чувств: амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкусовых ощущений, извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: > 2% - боль в груди; < 2% - сердцебиение, вазодилатация, мигрень, постуральная гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия, стенокардия.

Со стороны дыхательной системы: > 2% - бронхит, ринит; < 2% - пневмония, диспноэ, бронхиальная астма, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: > 2% - тошнота, изжога, запоры или диарея, метеоризм, гастралгия, боли в животе, анорексия или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит, гепатит, печеночная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.

Со стороны костно-мышечной системы: > 2% - артрит; < 2% - судороги мышц ног, бурсит, тендосиновит, миозит, миопатия, артралгия, миалгия, рабдомиолиз, кривошея, мышечный гипертонус, контрактуры суставов.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.

Со стороны мочеполовой системы: > 2% - урогенитальные инфекции, периферические отеки; менее 2% - дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), нефрит, гематурия, вагинальное кровотечение, нефроуролитиаз, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.

Дерматологические реакции: < 2% - алопеция, ксеродермия, повышенное потоотделение, экзема, себорея, экхимозы, петехии.

Аллергические реакции: < 2% - кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит; редко – крапивница, ангионевротический отек, отек лица, фотосенсибилизация, анафилаксия, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны лабораторных показателей: < 2% - гипергликемия, гипогликемия, повышение активности сывороточной КФК, повышение активности ЩФ, альбуминурия, повышение активности АЛТ или АСТ.

Прочие: < 2% - увеличение массы тела, гинекомастия, мастодиния, обострение подагры.

Гиполипидемический препарат из группы статинов. Основным механизмом действия аторвастатина является ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Это превращение является одним из ранних этапов в цепи синтеза холестерина в организме. Подавление аторвастатином синтеза холестерина приводит к повышенной реактивности рецепторов ЛПНП в печени, а также во внепеченочных тканях. Эти рецепторы связывают частицы ЛПНП и удаляют их из плазмы крови, что приводит к снижению Хс-ЛПНП.

Антиатеросклеротический эффект аторвастатина является следствием воздействия препарата на стенки сосудов и компоненты крови. Препарат подавляет синтез изопреноидов, являющихся факторами роста клеток внутренней оболочки сосудов. Под действием аторвастатина улучшается эндотелий-зависимое расширение кровеносных сосудов. Аторвастатин снижает содержание холестерина, ЛПНП, аполипопротеина В, ТГ. Вызывает повышение содержания Хс-ЛПВП и аполипопротеина А.

Действие препарата, как правило, развивается через 2 недели приема, а максимальный эффект достигается через 4 недели.

Около 35% введенной дозы абсорбируется в виде метаболитов, менее 2% - в активной форме. Биодоступность составляет 1-2%. Метаболизируется в ЖКТ, главным образом, кишечными бактериями и, лишь частично, пищеварительными ферментами с образованием, по крайней мере, 13 соединений в виде сульфатных, метиловых и глюкуроновых конъюгатов.

Один метаболит, продукт расщепления молекулы глюкозы в акарбозе, обладает способностью ингибировать альфа-глюкозидазу. После приема внутрь наблюдается 2 пика C_max акарбозы в плазме крови, которые составляют в среднем 52.2±15.7 мкг/л и 586.3±282.7 мкг/л и наблюдаются через 1.1±0.3 ч и 20.7±5.2 ч соответственно. Появление второго пика обусловлено, по-видимому, всасыванием продуктов бактериального распада из глубоких отделов тонкого кишечника. У пациентов с почечной недостаточностью (КК< 25 мл/мин) C_max увеличивается в 5 раз, у пациентов пожилого возраста - в 1.5 раза. V_d составляет 0.32 л/кг. T_1/2 акарбозы в фазе распределения - 3.7±2.7 ч, в фазе выведения - 9.6±4.4 ч, соответственно; 51% активного вещества выводится через кишечник; 1.7% в неизмененном виде и в виде активного метаболита и 34% в виде метаболитов - почками.

Всасывание

При приеме внутрь абсорбция препарата высокая. Время достижения C_max в плазме крови - 1-2 ч.

Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции аторвастатина (на 25% и 9% соответственно), однако снижение уровня Хс-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи. Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.

Биодоступность составляет 14%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ при "первом прохождении" через печень.

Распределение

Связывание с белками плазмы – 98%.

Средний V_d составляет 381 л.

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов β-окисления). Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч.

Выведение

T_1/2 составляет 14 ч.

Выводится с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции).

Менее 2% принятой внутрь дозы определяется в моче.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

C_max у женщин выше на 20%, AUC ниже на 10%, C_max у пациентов с алкогольным циррозом печени в 16 раз выше, AUC в 11 раз выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.

Концентрация аторвастатина при применении в вечернее время ниже, чем в утреннее, приблизительно на 30%.

Аторвастатин не выводится во время гемодиализа.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Не рекомендуется применение Липтонорма у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Прием Липтонорма следует прекратить, по крайней мере, за месяц до запланированной беременности.

С осторожностью применять при лихорадке, инфекционных заболеваниях, травмах, хирургических вмешательствах.

Для коррекции гипогликемии, которая может развиться на фоне лечения акарбозой, следует применять глюкозу, а не сахарозу.

В период лечения следует строго соблюдать диету, предназначенную для больных сахарным диабетом.

При длительном (более 6 мес) применении акарбозы возможно бессимптомное повышение активности печеночных ферментов, поэтому рекомендуется регулярно контролировать активность печеночных трансаминаз в плазме крови.

При одновременном применении акарбозы с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином может потребоваться коррекция режима дозирования гипогликемических средств.

Функцию печени следует контролировать перед началом лечения, через 6, 12 недель терапии Липтонормом и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, через каждые 6 мес. Изменение активности ферментов печени обычно наблюдается в течение первых 3 мес после начала приема Липтонорма.

Пациенты, у которых отмечается повышение активности печеночных трансаминаз, должны находиться под контролем до восстановления активности ферментов до нормального уровня. В случае, если значения АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают ВГН, рекомендуется уменьшить дозу Липтонорма или прекратить лечение.

Пациенты с диффузной миалгией, вялостью и слабостью мышц и/или значительным повышением КФК относятся к группе риска в отношении развития миопатии (определяемой как боли в мышцах с сопутствующим повышением уровня КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН).

При назначении Липтонорма в комбинации с циклоспорином, производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, иммунодепрессантами и противогрибковыми препаратами производными азола, а также с никотиновой кислотой (в дозах, вызывающих гиполипидемический эффект), необходимо сопоставить потенциальную пользу терапии и степень риска и контролировать состояние пациентов, у которых появляются признаки или симптомы мышечных болей, вялости или слабости, особенно в течение первых месяцев лечения и при повышении дозы какого-либо из препаратов.

Лечение Липтонормом следует временно приостановить или прекратить при развитии тяжелого состояния, которое может явиться следствием миопатии, а также при наличии факторов риска в отношении развития острой почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, острой тяжелой инфекции, артериальной гипотензии, обширного хирургического вмешательства, травмы, тяжелых метаболических и эндокринных нарушений, а также нарушений электролитного баланса).

Пациент должен немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность Липтонорма у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии Липтонорма на способность управлять автомобилем и выполнять работу, требующую повышенного внимания, не сообщалось.

При одновременном применении акарбозы и вальпроевой кислоты имеется сообщение об уменьшении концентрации вальпроата в плазме крови.

При одновременном применении акарбозы с дигоксином уменьшается концентрация последнего в плазме крови.

При одновременном применении с инсулинами, производными сульфонилмочевины, метформином усиливается гипогликемическое действие.

При одновременном применении с колестирамином возможно усиление действия акарбозы.

При одновременном применении с неомицином возможно повышение эффективности и усиление побочных эффектов акарбозы со стороны пищеварительной системы.

При одновременном применении с углем активированным, препаратами пищеварительных ферментов возможно уменьшение действия акарбозы.

Препараты, способные вызывать гипергликемию, такие как тиазидные диуретики, ГКС, фенотиазин, эстрогены, пероральные контрацептивы, изониазид, никотиновая кислота, фенитоин, адреностимуляторы, гормоны щитовидной железы, блокаторы кальциевых каналов, значительно снижают активность акарбозы.

При одновременном назначении Липтонорма и циклоспорина, фибратов, эритромицина, кларитромицина, иммунодепрессантов, противогрибковых препаратов производных азола, никотинамида концентрация аторвастатина в плазме крови увеличивается и повышается риск развития миопатии.

Антациды снижают концентрацию аторвастатина на 35%, при этом влияние на содержание Хс-ЛПНП не меняется.

Одновременное применение Липтонорма с ингибиторами протеазы, являющимися ингибиторами CYP3A4, сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

При применении дигоксина в комбинации с Липтонормом в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина в плазме крови повышается примерно на 20%.

Липтонорм в дозе 80 мг/сут при одновременном применении повышает концентрацию пероральных контрацептивов, содержащих норэтидрон и этинилэстрадиол, на 20%.

Гиполипидемический эффект комбинации с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности.

При одновременном приеме с варфарином в первые дни протромбиновое время снижается, однако через 15 сут этот показатель нормализуется. В связи с этим пациентам, принимающим Липтонорм с варфарином, следует чаще, чем обычно контролировать протромбиновое время.

Употребление сока грейпфрута во время терапии Липтонормом может приводить к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с этим пациенты, принимающие препарат, должны избегать употребления этого сока.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, проведение симптоматической терапии, меры, направленные на поддержание жизненноважных функций организма. Специфический антидот неизвестен.

При появлении признаков и наличии факторов риска развития острой почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза препарат следует немедленно отменить.

Поскольку аторвастатин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не эффективен.