Глюкованс и Климара

Сахарный диабет 2 типа у взрослых:

• при неэффективности диетотерапии, физических упражнений и предшествующей монотерапии метформином или производным сульфонилмочевины;
• для замещения предшествующей терапии двумя препаратами (метформином и производным сульфонилмочевины) у больных со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии.

• заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для уменьшения симптомов дефицита эстрогенов вследствие естественной менопаузы или хирургического удаления яичников;
• профилактика постменопаузного остеопороза.

Внутрь. Только для применения у взрослых.

Дозу препарата определяет врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от уровня гликемии.

Начальная доза составляет 1 таблетка препарата Глюкованс 2.5 мг+500 мг или Глюкованс 5 мг+500 мг 1 раз/сут. Во избежание гипогликемии начальная доза не должна превышать суточную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого ранее принимаемого препарата сульфонилмочевины) или метформина, если они применялись в качестве предшествующей терапии. Рекомендуется увеличивать дозу не более чем на 1 таблетку препарата Глюкованс с дозировкой 2.5 мг+500 мг в сутки и не более чем на 1 таблетку препарата Глюкованс с дозировкой 5 мг+500 мг в сутки каждые 2 или более недель для достижения адекватного контроля концентрации глюкозы в крови.

Замещение предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом: начальная доза не должна превышать суточную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого препарата сульфонилмочевины) и метформина, принимаемых ранее. Каждые 2 или более недель после начала лечения дозу препарата корректируют в зависимости от уровня гликемии.

Максимальная суточная доза препарата Глюкованс составляет 3 таблетки в дозировке препарата Глюкованс 5 мг+500 мг или 6 таблеток препарата Глюкованс 2.5 мг+500 мг.

Режим дозирования

Режим дозирования препарата подбирается индивидуально.

Для дозировок 2.5 мг+500 мг и 5 мг+500 мг:

• 1 раз в сутки, утром во время завтрака - при применении 1 таблетки в сутки;
• 2 раза в сутки, утром и вечером - при применении 2 таблеток в сутки.

Для дозировки 2.5 мг+500 мг:

• 3 раза в сутки, утром, днем и вечером - при применении 3 или 6 таблеток в сутки.

Для дозировки 5 мг+500 мг:

• 3 раза в сутки, утром, днем и вечером - при применении 3 таблеток в сутки.

Постепенное увеличение дозы препарата способствует лучшей переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта и предотвращению возникновения гипогликемии.

Таблетки следует принимать во время еды. Каждый прием препарата должен сопровождаться приемом пищи с достаточно высоким содержанием углеводов для предотвращения возникновения гипогликемии.

Совместное применение с инсулином

Отсутствуют клинические данные, подтверждающие эффективность и безопасность совместного применения препарата с инсулином.

Совместное применение с колесевеламом

При совместном применении для минимизации риска снижения абсорбции препарата рекомендуется принимать его минимум за 4 ч до приема колесевелама (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

У пожилых пациентов

Пациенты в возрасте 65 лет и старше: следует тщательно подбирать начальную и поддерживающую дозы глибенкламида, чтобы уменьшить риск гипогликемии. Лечение следует начинать с самой низкой доступной дозы и постепенно ее увеличивать по необходимости. Таким пациентам не рекомендовано титрование дозы до максимальной для предотвращения риска развития гипогликемии. Необходимо проводить регулярную оценку функции почек.

У пациентов с ослабленным общим состоянием и не получающих сбалансированного питания

Не рекомендовано титрование дозы до максимальной для предотвращения риска развития гипогликемии.

У детей и подростков до 18 лет

Препарат Глюкованс не рекомендован для применения у детей и подростков до 18 лет.

У пациентов с почечной недостаточностью

Препарат можно применять у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин) только в случае отсутствия состояний, которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза.

Для пациентов с КК 45-59 мл/мин максимальная суточная доза метформина составляет 1000 мг. Функция почек должна
контролироваться каждые 3-6 месяцев.

Для пациентов с КК 30-44 мл/мин не рекомендовано начинать лечение препаратом, но если пациент уже принимает препарат, максимальная суточная доза метформина не должна превышать 1000 мг - т.е. не более 2 таблеток препарата Глюкованс в сутки в обеих дозировках.

Функцию почек следует строго контролировать каждые 3 месяца. Если КК ниже 30 мл/мин, прием препарата следует немедленно прекратить.

При невозможности обеспечения достаточной дозы при применении препарата Глюкованс следует использовать отдельные компоненты вместо комбинированного препарата с фиксированными дозами.

При проведении ЗГТ для уменьшения симптомов дефицита эстрогенов вследствие естественной менопаузы или хирургического удаления яичников применяют ТТС, содержащую наименьшую дозу эстрадиола. При необходимости можно применять ТТС с более высокой дозой эстрадиола. В дальнейшем следует применять Климару с наименьшей эффективной дозой активного вещества.

С целью профилактики остеопороза лечение следует начинать сразу же после наступления менопаузы. Рекомендуется длительное лечение, схема которого устанавливается индивидуально.

Лечение следует проводить либо в непрерывном, либо в циклическом режиме.

Терапию только эстрогенами применяют, если у женщины была гистерэктомия. Во всех других случаях назначают терапию соответствующими дозами гестагенов в течение 10-14 дней каждый месяц.

ТТС следует прикреплять еженедельно в постоянном режиме. Каждый использованный пластырь следует удалять через 7 дней, после этого новый пластырь прикрепляют на другое место.

Также может быть рекомендовано применение Климары в циклическом режиме. В этом случае ТТС прикрепляют еженедельно в течение 3 последовательных недель, с последующим 7-дневным интервалом без прикрепления пластыря до следующего курса лечения.

Менструальноподобное кровотечение в норме наступает через 2-3 дня после прекращения приема гестагенов.

Способ применения ТТС

После удаления защитной пленки ТТС (пластырь) прикрепляется клеящейся стороной на чистый, сухой, неповрежденный участок кожи (без признаков раздражения) вдоль позвоночника или на ягодицы. ТТС не прикрепляют в области молочных желез или вблизи от них. Участок, выбранный для фиксации пластыря, не должен быть жирным; необходимо избегать прикрепления на область талии, т.к. при трении тесной одеждой пластырь может отклеиться.

Пластырь следует прикреплять сразу же после открытия упаковки и удаления защитной пленки. Пластырь следует с усилием прижать ладонью к месту фиксации в течение примерно 10 сек. Необходимо убедиться, что имеется хороший контакт с кожей, особенно по краям.

Место аппликации следует менять с интервалом в 1 неделю.

Если пластырь прикреплен правильно, то можно принимать ванну и душ как обычно. Следует иметь в виду, что пластырь может отклеиться от кожи под действием очень горячей воды или в сауне.

В случае, если пластырь отклеился, следует приклеить новый пластырь на оставшиеся дни 7-дневного интервала.

• повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду или другим производным сульфонилмочевины и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при острой или хронической диарее, многократных приступах рвоты), тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• печеночная недостаточность;
• острая алкогольная интоксикация;
• алкоголизм;
• порфирия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения в данной популяции пациентов);
• одновременный прием миконазола;
• одновременное применение с бозентаном;
• у пациентов с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии;
• применение в течение менее 48 ч до и в течением 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

С осторожностью

• у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития лактоацидоза;
• у пациентов в возрасте старше 65 лет;
• у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести;
• у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

• влагалищное кровотечение неясного генеза;
• рак молочной железы или подозрение на него;
• гормонозависимые злокачественные новообразования или предраковые состояния, или подозрение на них;
• доброкачественная или злокачественная опухоль печени в настоящее время или в анамнезе;
• тромбоз глубоких вен в стадии обострения, тромбоэмболические заболевания в настоящее время или в анамнезе;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Если какие-либо из указанных заболеваний или состояний появляются на фоне проведения ЗГТ, пациентка должна прекратить применение препарата и проконсультироваться с врачом.

В ходе лечения препаратом Глюкованс могут наблюдаться следующие побочные эффекты. Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/100, <1/1000), очень редко (≤1/10 000), единичные случаи (не могут оцениваться при имеющихся данных).

Со стороны обмена веществ: гипогликемия (см. разделы "Передозировка", "Особые указания"); редко - приступы печеночной порфирии и кожной порфирии; очень редко - лактоацидоз. Снижение всасывания витамина B₁₂, сопровождавшееся снижением его концентрации в сыворотке крови при длительном применении метформина. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии. Дисульфирамоподобная реакция при употреблении алкоголя.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения и тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга и панцитопения. Данные нежелательные явления исчезают после отмены препарата.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса (металлический привкус во рту).

Со стороны органа зрения: в начале лечения может возникнуть временное нарушение зрения из-за снижения содержания глюкозы в крови.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. Данные симптомы чаще встречаются в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для профилактики развития указанных симптомов рекомендуется принимать препарат в 2 или 3 приема; медленное повышение дозы препарата также улучшает его переносимость.

Гепатобилиарные расстройства: очень редко - нарушение показателей функции печени или гепатит, требующие прекращения лечения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - кожные реакции, такие как зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь; очень редко - кожный или висцеральный аллергический васкулит, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация.

Иммунологические реакции: очень редко - анафилактический шок. Могут встречаться реакции перекрестной гиперчувствительности к сульфонамидам и их производным.

Лабораторные показатели: нечасто - увеличение концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови от средней до умеренной степени; очень редко - гипонатриемия.

Местные реакции: наиболее часто - раздражение кожи в месте аппликации.

Со стороны половой системы: прорывное кровотечение и мажущие выделения из влагалища, увеличение размера миомы матки, изменение количества влагалищной секреции, болезненность и увеличение молочных желез.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в желудке, боли в эпигастральной области, метеоризм, холестатическая желтуха.

Дерматологические реакции: хлоазма, меланодермия, которые могут быть персистирующими.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - аллергический контактный дематит, зуд, генерализованная экзантема.

Со стороны ЦНС: головная боль, мигрень, головокружение, депрессия.

Прочие: изменение массы тела, ухудшение течения порфирии, отеки, изменение либидо, мышечные судороги.

Глюкованс представляет собой фиксированную комбинацию двух пероральных гипогликемических средств различных фармакологических групп: метформина и глибенкламида.

Метформин относится к группе бигуанидов и снижает содержание как базальной, так и постпрандиальной глюкозы в плазме крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии. Имеет 3 механизма действия:

• снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину, потребление и утилизацию глюкозы клетками в мышцах;
• задерживает всасывание глюкозы в ЖКТ.

Препарат также оказывает благоприятное действие на липидный состав крови, снижая уровень общего холестерина, ЛПНП и ТГ.

Глибенкламид относится к группе производных сульфонилмочевины II поколения. Содержание глюкозы при приеме глибенкламида снижается в результате стимуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Метформин и глибенкламид имеют различные механизмы действия, но взаимно дополняют гипогликемическую активность друг друга. Комбинация двух гипогликемических средств имеет синергический эффект в отношении снижения содержания глюкозы.

Эстрогенный препарат. Представляет собой пластырь, прикрепляемый к коже, содержащий 17β-эстрадиол. 17β-эстрадиол идентичен эндогенному эстрадиолу, вырабатываемому яичниками. Снижение функции яичников, сопровождающееся снижением продукции эстрогенов, приводит к развитию менопаузного синдрома, который характеризуется вазомоторно-вегетативными и органическими симптомами. Проведение ЗГТ направлено на уменьшение этих симптомов. Из всех физиологических эстрогенов эстрадиол является наиболее активным, обладающим наибольшим сродством к эстрогенным рецепторам.

В эстрогенчувствительных органах-мишенях (матка, гипоталамус, гипофиз, влагалище, уретра, молочные железы, кости /остеокласты/) эстрадиол проявляет свои эффекты, регулируя транскрипцию ограниченного числа генов. После диффузии через клеточную мембрану эстрадиол связывается с высоким сродством с эстрогенными рецепторами. После активации эстрадиолом гормон-рецепторный комплекс перемещается в ядро, где он связывается со специфической последовательностью ДНК (гормончувствительными элементами), усиливая транскрипцию регулируемых генов. Все белки, индуцируемые эстрогенами, не известны (их количество составляет от 50 до 100).

После менопаузы продукция эстрадиола у женщин существенно снижается. Оставшийся эстрадиол, главным образом, синтезируется из предшественников, продуцирующихся в коре надпочечников путем ароматизации из андростендиона и, в меньшей степени, из тестостерона с помощью фермента ароматазы, с образованием эстрона и эстрадиола, соответственно. Эстрон конвертируется в эстрадиол с помощью фермента 17-гидроксистероиддегидрогеназы. Оба фермента найдены в печени и в жировой и мышечной ткани. Отношение эстрадиол/эстрон у постменопаузных женщин составляет приблизительно 0.2 по сравнению с >1 у пременопаузных женщин.

Климактерические нарушения могут компенсироваться с помощью заместительной терапии эстрогенами со средними трансдермальными дозами между 25 мкг и 100 мкг эстрадиола в сутки.

Независимо от пути введения, дозы эстрогена, необходимые для уменьшения менопаузных жалоб, оказывают дозозависимое стимулирующее влияние на митоз и пролиферацию эндометрия. Монотерапия эстрогенами повышает частоту гиперплазии эндометрия и тем самым, риск карциномы миометрия. В целях профилактики гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой рекомендуется последовательное назначение гестагена в течение 10-14 дней.

Глибенкламид

При приеме внутрь абсорбция из ЖКТ составляет более 95%. Глибенкламид, входящий в состав препарата Глюкованс , является микронизированным. C_max в плазме достигается примерно за 4 ч.

V_d - около 10 л. Связь с белками плазмы составляет 99%.

Почти полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов, которые выводятся почками (40%) и с желчью (60%). T_1/2 - от 4 до 11 ч.

Метформин

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. C_max в плазме достигается в течение 2.5 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 50 до 60%. Примерно 20-30% метформина выводится через ЖКТ в неизменном виде.

Метформин быстро распределяется в тканях, практически не связывается с белками плазмы.

Подвергается метаболизму в очень слабой степени и выводится почками. T_1/2 составляет в среднем 6.5 ч. Сочетание метформина и глибенкламида в одной лекарственной форме имеет ту же биодоступность, что и при приеме таблеток, содержащих метформин или глибенкламид изолированно. На биодоступность метформина в сочетании с глибенкламидом не влияет прием пищи, также как и на биодоступность глибенкламида. Однако скорость абсорбции глибенкламида возрастает при приеме пищи.

Абсорбция

После кожной аппликации Климары, эстрадиол хорошо абсорбируется через кожу.

Распределение

Еженедельная аппликация Климары сравнима с непрерывной низкодозированной в/в инфузией, направленной на создание стабильного, платоподобного уровня эстрадиола в сыворотке подобно уровню, который создается во время ранней/ средней фолликулярной фазы в репродуктивном периоде жизни. Трансдермальное назначение позволяет избежать высоких колебаний эстрадиола и его метаболитов в сыворотке, как это наблюдается после пероральной заместительной терапии эстрадиолом и, соответственно, избежать нагрузки печени большим количеством эстрадиола и его метаболитов вследствие высокого пресистемного метаболизма (эффект "первого прохождения") после приема внутрь. Таким образом, после транедермального введения эстрадиола, не отмечается влияния на синтез белка в печени.

При еженедельной аппликации Климары достигается ровный и постоянный профиль эстрадиола и эстрона в сыворотке в пределах желательного диапазона. Абсолютное значение сывороточного уровня эстрадиола прямо пропорционально площади пластыря. Средняя C_ss эстрадиола в сыворотке составляет приблизительно 35 пг/мл (пластырь площадью 12.5 см²) и 70 пг/мл (пластырь площадью 25 см²).

Около 61% эстрадиола связывается неспецифически с сывороточным альбумином и около 37% специфически с глобулином, связывающим половые стероиды. Кажущийся V_d эстрадиола после однократного в/в назначения составляет приблизительно 1 л/кг.

При многократной еженедельной аппликации пластыря не наблюдается кумуляции ни эстрадиола, ни эстрона. Соответственно, равновесный сывороточный уровень обоих гормонов соответствует уровню, наблюдаемому после однократной аппликации.

Метаболизм

После трансдермального введения превращение эстрадиола в эстрон и конъюгаты остается в физиологических пределах, отмечаемых в раннюю фолликулярную фазу в репродуктивный период жизни, с соотношением уровней эстрадиол/эстрон в сыворотке примерно 1. Нефизиологически высокий уровень эстрона как результат интенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень во время пероральной ЗГТ эстрадиолом, отражаемый отношением эстрадиол/эстрон ниже чем 0.1 при этом не наблюдается.

Биотрансформация трансдермально назначаемого эстрадиола подобна биотрансформации эндогенных гормонов: эстрадиол, главным образом, метаболизируется в печени, но также внепеченочно, например, в кишечнике, почках, скелетной мускулатуре и органах-мишенях. Эти процессы включают образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов и их конъюгатов - сульфатов и глюкуронидов, которые обладают отчетливо меньшими эстрогенными свойствами или даже не имеют их.

Элиминация

Общий сывороточный клиренс эстрадиола после однократного в/в введения, характеризуется высокой вариабельностью в пределах 10-30 мл/мин/кг. Некоторая часть метаболитов эстрадиола экскретируется с желчью и подвергается так называемой энтерогепатической циркуляции. В конечном счете, метаболиты эстрадиола, главным образом, экскретируются в виде сульфатов и глюкуронидов с мочой.

Применение препарата противопоказано в период беременности. Пациент должен быть предупрежден о том, что в период лечения препаратом Глюкованс необходимо информировать врача о планируемой беременности и о наступлении беременности. При планировании беременности, а также в случае наступления беременности в период приема препарата Глюкованс , препарат должен быть отменен, и назначено лечение инсулином.

Глюкованс противопоказан при грудном вскармливании, поскольку отсутствуют данные о его способности проникать в грудное молоко.

При беременности и в период лактации ЗГТ не проводится.

В обширных эпидемиологических исследованиях не выявлено повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими гормональные контрацептивы или ЗГТ до беременности, или тератогенного действия, когда препараты были приняты по неосторожности в ранние сроки беременности.

Небольшое количество половых стероидов может выделяться с грудным молоком.

Препарат Глюкованс не рекомендован для применения у детей.

Для пациентов пожилого возраста дозу устанавливают с учетом состояния функции почек. Начальная доза не должна превышать 1 таб. препарата Глюкованс 2.5 мг/500 мг. Необходимо проводить регулярную оценку функции почек.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза

Лактоацидоз

Лактоацидоз является крайне редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, возникали в основном у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, продолжительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, печеночная недостаточность, тяжелое инфекционное заболевание, любое состояние, связанное с выраженной гипоксией, совместное применение с другими лекарственными препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспептическими расстройствами, болью в животе и сильным недомоганием. В тяжелых случаях может отмечаться ацидотическая одышка, гипоксия, гипотермия и кома.

Диагностическими лабораторными показателями являются: низкий показатель рН крови (менее 7.35), концентрация лактата в плазме выше 5 ммоль/л, повышенный анионный интервал и соотношение лактат/пируват.

Гипогликемия

Т.к. в состав препарата входит глибенкламид, существует риск развития гипогликемии у пациента. Постепенное титрование дозы после начала лечения может предотвратить возникновение гипогликемии. Данное лечение может быть назначено только пациенту, придерживающемуся режима регулярного приема пищи (включая завтрак). Важно, чтобы потребление углеводов было регулярным, т.к. риск развития гипогликемии увеличивается при позднем приеме пищи, недостаточном или несбалансированном потребление углеводов. Развитие гипогликемии наиболее вероятно при гипокалорийной диете, после интенсивной или продолжительной физической нагрузки, при употреблении алкоголя или при приеме комбинации гипогликемических средств.

Из-за компенсаторных реакций, вызванных гипогликемией, может возникать потливость, страх, тахикардия, артериальная гипертензия, сердцебиение, стенокардия и аритмия. Последние симптомы могут отсутствовать, если гипогликемия развивается медленно, в случае вегетативной невропатии или при одновременном приеме бета-адреноблокаторов, клонидина, резерпина, гуанетидина или симпатомиметиков.

Симптомами гипогликемии являются головная боль, голод, тошнота, рвота, выраженная усталость, расстройства сна, возбужденное состояние, агрессия, нарушение концентрации внимания и психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, нарушение зрения, дрожь, паралич и парестезия, головокружение, делирий, судороги, сомноленция, бессознательное состояние, поверхностное дыхание и брадикардия.

Осторожное назначение препарата, подбор дозы и надлежащие инструкции для пациента являются важными для снижения риска развития гипогликемии. Если у пациента повторяются приступы гипогликемии, которые являются либо тяжелыми, либо связанными с незнанием симптомов, следует рассмотреть возможность лечения другими гипогликемическими средствами.

Факторы, способствующие развитию гипогликемии:

• одновременное употребление алкоголя, особенно при голодании;
• отказ или (особенно касается пожилых пациентов) неспособность пациента взаимодействовать с врачом и следовать рекомендациям, изложенным в инструкции по применению;
• плохое питание, нерегулярный прием пищи, голодание или изменения в диете;
• дисбаланс между физической нагрузкой и приемом углеводов;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• передозировка препарата Глюкованс ;
• отдельные эндокринные нарушения: недостаточность функции щитовидной железы, гипофиза и надпочечников;
• одновременный прием отдельных лекарственных препаратов.

Почечная и печеночная недостаточность

Фармакокинетика и/или фармакодинамика может меняться у пациентов с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью тяжелой степени. Возникающая у таких пациентов гипогликемия может быть продолжительной, в этом случае следует начать соответствующее лечение.

Нестабильность содержания глюкозы в крови

В случае хирургического вмешательства или другой причины декомпенсации сахарного диабета, рекомендуется предусмотреть временный переход на инсулинотерапию. Симптомами гипергликемии являются учащенное мочеиспускание, выраженная жажда, сухость кожи.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять КК и/или содержание креатинина в сыворотке крови: не реже 1 раза в год у пациентов с КК более 60 мл/мин, каждые 3-6 месяцев у пациентов с КК 45-59 мл/мин, каждые 3 месяца у пациентов с КК 30-44 мл/мин.

В случае если КК менее 45 мл/мин, не рекомендовано начинать терапию препаратом.

В случае если КК менее 30 мл/мин, применение препарата противопоказано.

Снижение функции почек у пожилых пациентов, как правило, протекает часто и бессимптомно.

Необходимо соблюдать особую осторожность в случаях, когда функция почек может быть резко нарушена: у пожилых пациентов, при дегидратации (хроническая или тяжелая диарея, многократные приступы рвоты) или в случае начала терапии препаратами, которые могут приводить к острому нарушению функции почек (например, гипотензивные препараты, диуретики или НПВП). При острых нарушениях, перечисленных выше, прием препарата Глюкованс должен быть немедленно прекращен. Рекомендуется проверять функцию почек перед началом терапии препаратом Глюкованс .

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердечной функции и функции почек во время приема метформина. Прием препарата Глюкованс пациентам с острой сердечной недостаточностью и хронической сердечной недостаточностью с нестабильными показателями гемодинамики противопоказан.

Хирургические вмешательства

Прием препарата Глюкованс следует прекратить во время операции под общим, спинальным или эпидуральным наркозом. Терапия может быть возобновлена не ранее, чем через 48 ч после операции или возобновления перорального питания, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше прием производных сульфонилмочевины был определен как фактор риска развития гипогликемии. Гипогликемия может быть трудно распознаваема у пожилых пациентов, следует тщательно подбирать начальную и поддерживающую дозы глибенкламида, чтобы уменьшить риск гипогликемии.

Другие меры предосторожности

Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету. Также пациентам следует регулярно выполнять физические упражнения.

Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

Терапия препаратами сульфонилмочевины у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы может привести к гемолитической анемии. Поскольку глибенкламид относится к химическому классу препаратов сульфонилмочевины, рекомендуется соблюдать меры предосторожности при применении пациентами с дефицитомглюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и рассмотреть возможность альтернативной терапии препаратом другого класса.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть информированы о риске возникновения гипогликемии и должны соблюдать меры предосторожности при управлении автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом лечения, в процессе или повторном назначении ЗГТ женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование, включая обследование органов малого таза (с цитологическим исследованием цервикальной слизи), брюшной полости, молочных желез, контроль АД, исследование свертывающей системы и липидного спектра крови. У больных сахарным диабетом требуется контроль содержания глюкозы в крови (не менее 1 раза в год).

Гормональная контрацепция должна быть прекращена при начале ЗГТ, при необходимости пациентке следует рекомендовать негормональную контрацепцию.

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются перед началом терапии или прогрессируют, то в каждом конкретном случае следует рассмотреть потенциальный риск и ожидаемую пользу терапии Климарой до начала или продолжения ЗГТ.

Заболевания сердечно-сосудистой системы. В ряде эпидемиологических исследований выявлено некоторое повышение частоты развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), например, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии у женщин, получавших ЗГТ. В случае, если ЗГТ рекомендуется женщинам с факторами риска ВТЭ, следует тщательно взвесить соотношение риск/польза проводимой терапии.

Факторы риска ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (развитие ВТЭ у прямых родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность), а также выраженное ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Нет единой точки зрения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, серьезном хирургическом вмешательстве или обширной травме. В зависимости от этиологии заболевания и длительности иммобилизации следует рассмотреть возможность временного прекращения ЗГТ.

Лечение следует немедленно прекратить при наличии симптомов тромбоэмболии или подозрении на них.

Рак эндометрия. При длительном воздействии эстрогенов повышается риск развития гиперплазии эндометрия или карциномы. Исследования подтвердили, что дополнительное назначение гестагенов снижает риск гиперплазии эндометрия и/или рака эндометрия.

Рак молочной железы. Мета-анализ 51 эпидемиологического исследования продемонстрировал, что имеется несколько повышенный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые получали ЗГТ в течение 5 лет. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы, биологическими эффектами ЗГТ или комбинацией обоих факторов. Относительный риск повышается по мере продолжительности лечения. Это сравнимо с повышением риска рака молочной железы, наблюдаемого у женщин с каждым годом задержки естественной менопаузы. Повышенный риск постепенно исчезает после окончания лечения в течение первых 5 лет после отмены ЗГТ. Рак молочной железы, диагностируемый у женщин, получающих ЗГТ, по сравнению с теми, которые не применяли ЗГТ, реже метастазирует.

Опухоли печени. В крайне редких случаях доброкачественные или еще реже злокачественные опухоли печени наблюдались после применения гормональных препаратов типа Климары. В редких случаях эти опухоли приводят к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. Основными симптомами опухоли печени являются боль в эпигастральной области, увеличение печени и/или симптомы внутрибрюшного кровотечения.

Заболевания желчного пузыря. Эстрогены повышают литогенность желчи. В некоторых случаях повышается предрасположенность к заболеваниям желчного пузыря на фоне терапии эстрогенами.

Другие состояния. Лечение следует немедленно прекратить, если впервые развиваются мигренозные или необычно сильные головные боли, или возникают другие симптомы, которые являются возможными предвестниками нарушения мозгового кровообращения.

Если несмотря на изменения места аппликации, согласно рекомендациям, отмечается повторяющееся, персистирующее раздражение кожи (например, персистирующая эритема или зуд в месте аппликации) применение ТТС следует прекратить.

Общая взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинической артериальной гипертензии не установлена. Несмотря на то, что небольшое повышение АД описано у женщин, получавших ЗГТ, клинически значимое повышение АД при таком лечении отмечается крайне редко. Однако если в индивидуальных случаях во время проведения ЗГТ развивается стойкая, клинически значимая гипертензия, следует рассмотреть вопрос о прекращении ЗГТ.

Половые стероиды могут плохо метаболизироваться у пациенток со сниженной функцией печени. При проведении ЗГТ с помощью ТТС активное вещество не подвергается метаболизму в печени при "первом прохождении" через печень, в таких случаях ЗГТ следует назначать с осторожностью.

Рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, которые развивались ранее при беременности или во время предыдущего применения половых стероидов, требует немедленного прекращения ЗГТ.

У некоторых пациенток, получающих ЗГТ, могут развиваться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, такие как аномальное маточное кровотечение. Частое или персистирующее аномальное маточное кровотечение во время лечения является показанием для исследования эндометрия.

Миомы матки могут увеличиваться в размере под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, то лечение следует прекратить.

Если эндометриоз обостряется во время лечения, рекомендуется прекращение терапии.

При подозрении на пролактиному диагноз следует исключить до начала терапии.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с указаниями в анамнезе на хлоазму при беременности. Женщинам с тенденцией к появлению хлоазмы следует избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-облучения во время ЗГТ.

Следующие состояния возникают или ухудшаются во время проведения ЗГТ: эпилепсия, доброкачественные заболевания молочных желез, астма, мигрень, порфирия, отосклероз, СКВ, малая хорея. Хотя их связь с ЗГТ окончательно не доказана, в таких случаях женщины, получающие ЗГТ, должны находиться под тщательным наблюдением.

Лабораторные тесты. Препараты для ЗГТ могут влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая функциональные тесты печени, параметры функций щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни транспортных белков в плазме, например, кортикостероид-связывающего глобулина и фракции липидов и липопротеинов, параметры углеводного обмена, показатели коагуляции и фибринолиза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Какого-либо влияния не наблюдалось.

Противопоказанные комбинации

Связанные с применением глибенкламида

Миконазол повышает гипогликемический эффект, может провоцировать развитие гипогликемии вплоть до развития комы.

Бозентан в комбинации с глибенкламидом повышает риск гепатотоксичности и уменьшает гипогликемическое действие глибенкламида. Одновременный прием бозентана и глибенкламида не рекомендуется.

Связанные с применением метформина

Йодсодержащие контрастные средства: прием препарата следует прекратить за 48 ч до в/в введения йодсодержащих контрастных средств и можно возобновить не ранее, чем через 48 ч после введения при отсутствии ухудшения функции почек при повторном обследовании.

Нерекомендуемые комбинации

Связанные с применением производных сульфонилмочевины

Алкоголь: очень редко наблюдаются дисульфирамоподобные реакции (непереносимость алкоголя) при одновременном приеме алкоголя и глибенкламида. Прием алкоголя может увеличивать гипогликемическое действие (посредством ингибирования компенсаторных реакций или задержки его метаболической инактивации), что может способствовать развитию гипогликемической комы. В период применения комбинации глибенкламида и метформина следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Фенилбутазон (при системном способе введения) повышает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины (замещая производные сульфонилмочевины в местах связывания с белком и/или уменьшая их элиминацию). Предпочтительно применять другие противовоспалительные средства, обнаруживающие меньшие взаимодействия, или же предупреждать пациента о необходимости самостоятельного контроля уровня гликемии. При необходимости, следует скорректировать дозу при совместном применении противовоспалительного средства и после его прекращения.

Связанные с применением метформина

Алкоголь: риск развития лактоацидоза усиливается при острой алкогольной интоксикации, особенно в случае голодания, или плохого питания, или печеночной недостаточности. В период применения комбинации глибенкламида и метформина следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении

Связанные с применением метформина

Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы препарата Глюкованс под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

ГКС системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При проведении терапии ГКС и после ее прекращения требуется коррекция дозы препарата Глюкованс под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики: некоторые лекарственные средства могут отрицательно влиять на функцию почек, что может увеличить риск лактоацидоза, например, НПВП, включая селективные ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно "петлевые" диуретики. При начале приема или применении таких препаратов в сочетании с метформином необходим тщательный мониторинг почечной функции.

Назначаемые в виде инъекций бета₂-адреномиметики: повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина. При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов АПФ, могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина. При одновременном применении препарата Глюкованс с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и C_max метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C_max.

Транспортеры органических катионов (ОСТ)

Метформин является субстратом обоих транспортеров ОСТ1 и ОСТ2. Одновременное применение метформина с:

• ингибиторами ОСТ1 (верапамил) может уменьшать эффективность метформина;
• индукторами ОСТ1 (рифампицин) может увеличивать абсорбцию метформина в ЖКТ и его эффективность;
• ингибиторами ОСТ2 (циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, кризотиниб, олапариб, даклатасвир, вандетаниб) может уменьшать элиминацию почечную метформина и таким образом приводить к увеличению плазменной концентрации метформина.

В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, когда эти лекарственные препараты принимаются одновременно с метформином, т.к. возможно повышение плазменной концентрации метформина. При необходимости может быть рассмотрен вопрос о коррекции дозы метформина, т.к. ингибиторы/индукторы ОСТ могут изменять эффективность метформина.

Некоторые лекарственные средства способны оказывать гипергликемическое действие и приводить к ухудшению гликемического контроля. К таким лекарственным средствам относятся фенотиазины, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов, гормоны щитовидной железы. При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств у пациентов, получающих метформин, возможно снижение гипогликемического действия.

Связанные с применением глибенкламида

Бета-адреноблокаторы маскируют некоторые симптомы гипогликемии: ощущение сердцебиения и тахикардию; большинство неселективных бета-адреноблокаторов повышают частоту развития и тяжесть гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения.

Клонидин, резерпин, гуанетидин и симпатомиметики маскируют предвестники гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля концентрации глюкозы в крови,особенно в начале лечения.

Флуконазол: увеличение T_1/2 глибенкламида с возможным возникновением проявлений гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля концентрации глюкозы в крови; может потребоваться корректировка дозы гипогликемических препаратов в ходе одновременного лечения флуконазолом и после прекращения его применения.

Десмопрессин: при совместном применении комбинации глибенкламид+метформин снижается антидиуретический эффект десмопрессина.

Колесевелам: одновременное применение с препаратом Глюкованс уменьшает концентрацию глибенкламида в плазме крови, что может привести к снижению гипогликемического эффекта. Данный эффект не наблюдался если глибенкламид принимали раздельно до приема колесевелама. Следует принимать препарат Глюкованс по меньшей мере за 4 ч до приема колесевелама.

Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл): применение ингибиторов АПФ способствует снижению концентрации глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Глюкованс в ходе одновременного применения с ингибиторами АПФ и после прекращения их применения.

При длительном одновременном применении препарата Климара с индукторами микросомальных ферментов печени (например, производными гидантоина, барбитуратами, примидоном, карбамазепином, рифампицином, а также, по-видимому, с окскарбамазепином, топираматом, фелбаматом и гризеофульвином) возможно повышение клиренса половых гормонов и снижение клинической эффективности. Максимальная индукция ферментов в целом не проявляется в течение 2-3 недель, но может затем сохраняться, по крайней мере, в течение 4 недель после прекращения лекарственной терапии.

Значительное употребление алкоголя при проведении ЗГТ может привести к повышению уровня циркулирующего эстрадиола.

При передозировке возможно развитие гипогликемии из-за наличия производного сульфонилмочевины в составе препарата.

Легкие и умеренные симптомы гипогликемии без потери сознания и неврологических проявлений могут быть скорректированы немедленным потреблением сахара. Необходимо выполнить коррекцию дозы и/или изменить режим питания. Возникновение тяжелых гипогликемических реакций у больных сахарным диабетом, сопровождающихся комой, пароксизмом или другими неврологическими расстройствами, требует оказания неотложной медицинской помощи. Необходимо в/в введение раствора декстрозы сразу после установления диагноза или возникновения подозрения на гипогликемию, до госпитализации пациента. После восстановления сознания необходимо дать больному пищу, богатую легкоусвояемыми углеводами (во избежание повторного развития гипогликемии).

Длительная передозировка или наличие сопряженных факторов риска могут спровоцировать развитие лактоацидоза, т.к. в состав препарата входит метформин.

Лактоацидоз является состоянием, требующим неотложной медицинской помощи; лечение лактоацидоза должно проводиться в клинике. Наиболее эффективным методом лечения, позволяющим выводить лактат и метформин, является гемодиализ.

Клиренс глибенкламида в плазме крови может увеличиваться у пациентов с заболеваниями печени. Поскольку глибенкламид активно связывается с белками крови, то препарат не элиминируется при диализе.

При аппликации Климары передозировка маловероятна.

Симптомы: тошнота, рвота; в некоторых случаях - кровотечение отмены.

Лечение: удаление пластыря, проведение симптоматической терапии. Специфический антидот неизвестен.