Глюкованс и Респикомб Эйр

Сахарный диабет 2 типа у взрослых:

• при неэффективности диетотерапии, физических упражнений и предшествующей монотерапии метформином или производным сульфонилмочевины;
• для замещения предшествующей терапии двумя препаратами (метформином и производным сульфонилмочевины) у больных со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии.

Базисная терапия бронхиальной астмы, предусматривающая применение комбинированной терапии (ингаляционный ГКС+бета₂-адреномиметик длительного действия): у пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС и (бета_2-адреномиметиков быстрого действия; у пациентов, уже получающих эффективные поддерживающие дозы ингаляционных ГКС и бета₂-адреномиметиков длительного действия.

ХОБЛ: лечение бронхиальной обструкции у пациентов с тяжелой ХОБЛ (ОФВ1 <50% от его расчетного нормального значения), у которых, несмотря на обычную бронходилатирующую терапию, сохраняются значимые симптомы данного заболевания.

Внутрь. Только для применения у взрослых.

Дозу препарата определяет врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от уровня гликемии.

Начальная доза составляет 1 таблетка препарата Глюкованс 2.5 мг+500 мг или Глюкованс 5 мг+500 мг 1 раз/сут. Во избежание гипогликемии начальная доза не должна превышать суточную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого ранее принимаемого препарата сульфонилмочевины) или метформина, если они применялись в качестве предшествующей терапии. Рекомендуется увеличивать дозу не более чем на 1 таблетку препарата Глюкованс с дозировкой 2.5 мг+500 мг в сутки и не более чем на 1 таблетку препарата Глюкованс с дозировкой 5 мг+500 мг в сутки каждые 2 или более недель для достижения адекватного контроля концентрации глюкозы в крови.

Замещение предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом: начальная доза не должна превышать суточную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого препарата сульфонилмочевины) и метформина, принимаемых ранее. Каждые 2 или более недель после начала лечения дозу препарата корректируют в зависимости от уровня гликемии.

Максимальная суточная доза препарата Глюкованс составляет 3 таблетки в дозировке препарата Глюкованс 5 мг+500 мг или 6 таблеток препарата Глюкованс 2.5 мг+500 мг.

Режим дозирования

Режим дозирования препарата подбирается индивидуально.

Для дозировок 2.5 мг+500 мг и 5 мг+500 мг:

• 1 раз в сутки, утром во время завтрака - при применении 1 таблетки в сутки;
• 2 раза в сутки, утром и вечером - при применении 2 таблеток в сутки.

Для дозировки 2.5 мг+500 мг:

• 3 раза в сутки, утром, днем и вечером - при применении 3 или 6 таблеток в сутки.

Для дозировки 5 мг+500 мг:

• 3 раза в сутки, утром, днем и вечером - при применении 3 таблеток в сутки.

Постепенное увеличение дозы препарата способствует лучшей переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта и предотвращению возникновения гипогликемии.

Таблетки следует принимать во время еды. Каждый прием препарата должен сопровождаться приемом пищи с достаточно высоким содержанием углеводов для предотвращения возникновения гипогликемии.

Совместное применение с инсулином

Отсутствуют клинические данные, подтверждающие эффективность и безопасность совместного применения препарата с инсулином.

Совместное применение с колесевеламом

При совместном применении для минимизации риска снижения абсорбции препарата рекомендуется принимать его минимум за 4 ч до приема колесевелама (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

У пожилых пациентов

Пациенты в возрасте 65 лет и старше: следует тщательно подбирать начальную и поддерживающую дозы глибенкламида, чтобы уменьшить риск гипогликемии. Лечение следует начинать с самой низкой доступной дозы и постепенно ее увеличивать по необходимости. Таким пациентам не рекомендовано титрование дозы до максимальной для предотвращения риска развития гипогликемии. Необходимо проводить регулярную оценку функции почек.

У пациентов с ослабленным общим состоянием и не получающих сбалансированного питания

Не рекомендовано титрование дозы до максимальной для предотвращения риска развития гипогликемии.

У детей и подростков до 18 лет

Препарат Глюкованс не рекомендован для применения у детей и подростков до 18 лет.

У пациентов с почечной недостаточностью

Препарат можно применять у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин) только в случае отсутствия состояний, которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза.

Для пациентов с КК 45-59 мл/мин максимальная суточная доза метформина составляет 1000 мг. Функция почек должна
контролироваться каждые 3-6 месяцев.

Для пациентов с КК 30-44 мл/мин не рекомендовано начинать лечение препаратом, но если пациент уже принимает препарат, максимальная суточная доза метформина не должна превышать 1000 мг - т.е. не более 2 таблеток препарата Глюкованс в сутки в обеих дозировках.

Функцию почек следует строго контролировать каждые 3 месяца. Если КК ниже 30 мл/мин, прием препарата следует немедленно прекратить.

При невозможности обеспечения достаточной дозы при применении препарата Глюкованс следует использовать отдельные компоненты вместо комбинированного препарата с фиксированными дозами.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

• повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду или другим производным сульфонилмочевины и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при острой или хронической диарее, многократных приступах рвоты), тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• печеночная недостаточность;
• острая алкогольная интоксикация;
• алкоголизм;
• порфирия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения в данной популяции пациентов);
• одновременный прием миконазола;
• одновременное применение с бозентаном;
• у пациентов с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии;
• применение в течение менее 48 ч до и в течением 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

С осторожностью

• у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития лактоацидоза;
• у пациентов в возрасте старше 65 лет;
• у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести;
• у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Детский возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

Беременность, период лактации, туберкулез легких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания, тиреотоксикоз, феохромоцитома, сахарный диабет, неконтролируемая гипокалиемия (т.к. лечение бета₂-адреномиметиками само по себе может вызывать потенциально опасную гипокалиемию, особенно при одновременном приеме препаратов, способных вызывать гипокалиемию, таких как производные ксантина, кортикостероиды и диуретики, а также в связи с тем, что у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой гипоксия может потенцировать эффекты, связанные с гипокалиемией); идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; нарушения ритма сердца, особенно при AV-блокаде III степени и тахиаритмии; тяжелая артериальная гипертензии; аневризма любой локализации; другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (острый инфаркт миокарда, хроническая ИБС, хроническая сердечная недостаточность, окклюзионные сосудистых поражений, особенно атеросклеротические); врожденное или развившееся при применении лекарственных препаратов удлинение интервала QT_c>0.44 сек) (прием формотерола может вызывать удлинение интервала QT_c).

В ходе лечения препаратом Глюкованс могут наблюдаться следующие побочные эффекты. Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/100, <1/1000), очень редко (≤1/10 000), единичные случаи (не могут оцениваться при имеющихся данных).

Со стороны обмена веществ: гипогликемия (см. разделы "Передозировка", "Особые указания"); редко - приступы печеночной порфирии и кожной порфирии; очень редко - лактоацидоз. Снижение всасывания витамина B₁₂, сопровождавшееся снижением его концентрации в сыворотке крови при длительном применении метформина. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии. Дисульфирамоподобная реакция при употреблении алкоголя.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения и тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга и панцитопения. Данные нежелательные явления исчезают после отмены препарата.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса (металлический привкус во рту).

Со стороны органа зрения: в начале лечения может возникнуть временное нарушение зрения из-за снижения содержания глюкозы в крови.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. Данные симптомы чаще встречаются в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для профилактики развития указанных симптомов рекомендуется принимать препарат в 2 или 3 приема; медленное повышение дозы препарата также улучшает его переносимость.

Гепатобилиарные расстройства: очень редко - нарушение показателей функции печени или гепатит, требующие прекращения лечения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - кожные реакции, такие как зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь; очень редко - кожный или висцеральный аллергический васкулит, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация.

Иммунологические реакции: очень редко - анафилактический шок. Могут встречаться реакции перекрестной гиперчувствительности к сульфонамидам и их производным.

Лабораторные показатели: нечасто - увеличение концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови от средней до умеренной степени; очень редко - гипонатриемия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фарингит; нечасто - грипп, грибковые инфекции полости рта, кандидоз глотки и пищевода, вагинальный кандидоз, гастроэнтерит, синусит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - гранулоцитопения; очень редко - тромбоцитопения, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергический дерматит; редко - крапивница, ангионевротический отек; очень редко - реакции гиперчувствительности, включая эритему, отеки губ, лица, глаз и глотки.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - угнетение функции надпочечников.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипокалиемия, гипергликемия, повышение концентраций свободных жирных кислот, инсулина, кетоновых тел, глицерола в крови.

Нарушения психики: нечасто - дисфория; очень редко - отклонения в поведении, нарушения сна, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тремор, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень редко - глаукома, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - тубоотит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, удлинение интервала QT_с, изменения ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия, гиперемия, приливы крови к коже лица; редко - желудочковые экстрасистолы, стенокардия, повышение АД, снижение АД; очень редко - фибрилляция предсердий.

Со стороны дыхательной системы: часто - дисфония; нечасто - ринит, кашель, продуктивный кашель, болезненная чувствительность глотки, снижение эффективности или неэффективность ранее обычно помогавших пациенту при приступе бронхоспазма лекарственных препаратов и мероприятий; редко - парадоксальный бронхоспазм; очень редко - одышка, обострение бронхиальной астмы. Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно развитие парадоксального бронхоспазма.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дисфагия, чувство жжения в губах, тошнота, дисгевзия (извращение вкуса).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, сыпь, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - мышечные спазмы, миалгия; очень редко - снижение плотности костной ткани, замедление роста у детей и подростков.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нефрит.

Общие реакции: очень редко - периферические отеки; частота неизвестна - утомляемость.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - повышение С-реактивного белка.

Нежелательные реакции, которые обычно ассоциируются с применением формотерола: головная боль, тремор, ощущение сердцебиения, кашель, мышечные спазмы и удлинение интервала QT_c.

Нежелательные реакции, которые обычно ассоциируются с применением беклометазона дипропионата: грибковые инфекции слизистой оболочки полости рта, кандидоз слизистой оболочки полости рта, дисфония, болезненная чувствительность глотки. Возможность развития дисфонии и кандидоза могут быть уменьшены с помощью полоскания полости рта и глотки водой или чистки зубов после применения препарата. Кандидоз, протекающий с клиническими симптомами, можно лечить с помощью местной противогрибковой терапии при продолжении лечения препаратом Фостер. При применении ингаляционных ГКС, включая беклометазона дипропиопат, могут возникать системные эффекты ГКС, в особенности при применении ингаляционных ГКС в высоких дозах в течение длительного времени. Они могут проявляться в виде угнетения функции надпочечников, уменьшения минеральной плотности костной ткани, замедления роста у детей и подростков, развития катаракты и глаукомы.

Возможны также реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, зуд с крапивницей, эритему или отек глаз, лица, губ и горла (глотки и гортани).

Глюкованс представляет собой фиксированную комбинацию двух пероральных гипогликемических средств различных фармакологических групп: метформина и глибенкламида.

Метформин относится к группе бигуанидов и снижает содержание как базальной, так и постпрандиальной глюкозы в плазме крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии. Имеет 3 механизма действия:

• снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину, потребление и утилизацию глюкозы клетками в мышцах;
• задерживает всасывание глюкозы в ЖКТ.

Препарат также оказывает благоприятное действие на липидный состав крови, снижая уровень общего холестерина, ЛПНП и ТГ.

Глибенкламид относится к группе производных сульфонилмочевины II поколения. Содержание глюкозы при приеме глибенкламида снижается в результате стимуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Метформин и глибенкламид имеют различные механизмы действия, но взаимно дополняют гипогликемическую активность друг друга. Комбинация двух гипогликемических средств имеет синергический эффект в отношении снижения содержания глюкозы.

Комбинированное лекарственное средство для ингаляционного применения, содержит беклометазона дипропионат и формотерол - два активных вещества с разными механизмами действия, которые проявляют аддитивный эффект в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы. Применяемый ингаляционно в рекомендуемых дозах беклометазона дипропионат оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие на дыхательные пути и легкие, уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы и частоту ее обострений, но при этом имеет меньшее количество побочных эффектов, чем ГКС системного действия.

Формотерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронходилатирующее действие после ингаляции разовой дозы формотерола наступает быстро (в течение 1-3 мин) и продолжается в течение 12 ч.

Добавление формотерола к беклометазона дипропионату уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и уменьшает частоту обострений бронхиальной астмы. В ходе клинического исследования было показано, что влияние лекарственного средства на ФВД соответствует таковому при применении комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола и превышает воздействие на ФВД одного беклометазона дипропионата.

Глибенкламид

При приеме внутрь абсорбция из ЖКТ составляет более 95%. Глибенкламид, входящий в состав препарата Глюкованс , является микронизированным. C_max в плазме достигается примерно за 4 ч.

V_d - около 10 л. Связь с белками плазмы составляет 99%.

Почти полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов, которые выводятся почками (40%) и с желчью (60%). T_1/2 - от 4 до 11 ч.

Метформин

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. C_max в плазме достигается в течение 2.5 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 50 до 60%. Примерно 20-30% метформина выводится через ЖКТ в неизменном виде.

Метформин быстро распределяется в тканях, практически не связывается с белками плазмы.

Подвергается метаболизму в очень слабой степени и выводится почками. T_1/2 составляет в среднем 6.5 ч. Сочетание метформина и глибенкламида в одной лекарственной форме имеет ту же биодоступность, что и при приеме таблеток, содержащих метформин или глибенкламид изолированно. На биодоступность метформина в сочетании с глибенкламидом не влияет прием пищи, также как и на биодоступность глибенкламида. Однако скорость абсорбции глибенкламида возрастает при приеме пищи.

Системная экспозиция беклометазона дипропионата и формотерола в фиксированной комбинации сравнивалась с таковой при применении монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола.

У здоровых добровольцев, принимавших лекарственное средство однократно (4 дозы по 100/6 мкг) или однократно беклометазона дипропионат с пропеллентом хлорфторуглеродом (ХФУ) (4 дозы по 250 мкг) и формотерол с пропеллентом гидрофтороалканом (ГФА) (4 дозы по 6 мкг), AUC главного активного метаболита беклометазона дипропионата - беклометазона-17-монопропионата (Б-17-МП) и его плазменная C_max при применении препарата были соответственно на 35% и 19% ниже, чем при применении лекарственной формы беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ и неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля, и, наоборот, скорость его абсорбции была более высокой (0.5 ч против 2 ч) при применении по сравнению с применением только одного беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля.

После применения фиксированной комбинации или комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола (из двух отдельных дозированных ингаляторов) плазменные C_max формотерола были подобными, а его системная экспозиция была незначительно выше после применения лекарственного средства, чем при применении двух отдельных ингаляторов беклометазона дипропионата и формотерола в свободной комбинации.

Не получено данных, подтверждающих наличие фармакокинетического или фармакодинамического (системного) взаимодействия между беклометазона дипропионатом и формотеролом.

Беклометазона дипропионат

Беклометазона дипропионат является пролекарством со слабой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, который под действием эстераз, присутствующих в большинстве тканей, превращается в свой активный метаболит Б-17-МП, обладающий более выраженным противовоспалительным действием, чем пролекарство - беклометазона дипропионат.

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется из легких; его абсорбции предшествует интенсивное превращение беклометазона дипропионата в его активный метаболит Б-17-МП. Системная биодоступность Б-17-МП складывается из его абсорбции из легких (36%) и из ЖКТ (из проглоченной части ингаляционной дозы). Биодоступность проглоченной части дозы беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако пресистемное превращение беклометазона дипропионата в Б-17-МП приводит к тому, что 41% проглоченной дозы абсорбируется в виде активного метаболита Б-17-МП. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается практически линейное увеличение системной экспозиции Б-17-МП. Абсолютная биодоступность после ингаляции для неизмененного беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет около 2% и 62% от номинальной дозы соответственно. После в/в введения беклометазона дипропионат и его активный метаболит Б-17-МП характеризуются высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч соответственно), небольшим V_d в равновесном состоянии в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и большим V_d его активного метаболита Б-17-МП (42 л). Основным продуктом метаболизма беклометазона дипропионата является его активный метаболит Б-17-МП. Менее активными метаболитами беклометазона дипропионата являются беклометазона-21-монопропионат (Б-21-МП) и беклометазон, но их роль в системном действии беклометазона дипропионата очень незначительна.

Связывание с белками плазмы умеренно высокое.

Основная часть беклометазона дипропионата выводится через кишечник с калом в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов незначительна. T_1/2 беклометазона дипропиопата и Б-17-МП составляет 0.5 ч и 2.7 ч соответственно.

Формотерол

После ингаляции формотерол абсорбируется, как из легких, так и из ЖКТ. Из ЖКТ абсорбируется проглоченная часть ингаляционной дозы, которая может составлять в зависимости от типа ингаляционного устройства и техники ингаляции от 60% до 90% от ингаляционной дозы, при этом из ЖКТ абсорбируется, как минимум, 65% проглоченной части дозы. После приема внутрь плазменная C_max неизмененного формотерола достигается в пределах 0.5-1 ч. Связывание формотерола с белками плазмы крови составляет 61-64%, при этом связывание с альбумином составляет 34%. Не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови в диапазоне плазменных концентраций, достигаемых при применении в терапевтических дозах. После приема внутрь T_1/2 составляет 2-3 ч. Абсорбция формотерола в диапазоне доз формотерола фумарата от 12 мкг до 96 мкг является линейной. Формотерол интенсивно метаболизируется, главным образом, в печени, основным путем его метаболизма является конъюгация с глюкуроновой кислотой с образованием неактивного метаболита. Вторым важным путем метаболизма является О-деметилирование с последующей конъюгацией. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

В среднем 8% и 25% дозы выделяется почками, в виде неизмененного формотерола и суммы всех его метаболитов соответственно. После ингаляции однократной дозы 120 мкг T_1/2 из плазмы составлял 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры неизмененного формотерола, выделяющегося почками, составляли приблизительно 40% и 60% соответственно. Относительная пропорция двух энантиомеров оставалась постоянной во всем изучаемом диапазоне доз, а после применения повторных доз не наблюдалось относительного накопления одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером. После приема формотерола внутрь (40-80 мкг) у здоровых добровольцев 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола и до 8 дозы обнаруживалось в моче в виде глюкуронидов.

В общей сложности 67% дозы формотерола при его приеме внутрь выделяется почками (главным образом, в виде метаболитов), а остальная часть выделяется через кишечник с калом. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Применение препарата противопоказано в период беременности. Пациент должен быть предупрежден о том, что в период лечения препаратом Глюкованс необходимо информировать врача о планируемой беременности и о наступлении беременности. При планировании беременности, а также в случае наступления беременности в период приема препарата Глюкованс , препарат должен быть отменен, и назначено лечение инсулином.

Глюкованс противопоказан при грудном вскармливании, поскольку отсутствуют данные о его способности проникать в грудное молоко.

Отсутствует опыт применения пропеллента ГФА-134а (норфлурана) или доказательства его безопасности при беременности и в период грудного вскармливания у человека. Однако исследования по влиянию ГФА-134а на репродуктивную функцию и эмбриофетальное развитие, проведенные на животных, не выявили каких-либо клинически значимых эффектов.

Нет клинических данных по применению при беременности. Исследования, проведенные на животных, с применением комбинации беклометазона дипропионата и формотерола, показали наличие репродуктивной токсичности только после их высокой системной экспозиции. В связи с токолитическим действием бета₂-адреномиметических препаратов особую осторожность следует соблюдать во время родов. Формотерол не следует рекомендовать для применения при беременности и, особенно, в конце беременности или во время родов. Если возможно, следует применять другую (более безопасную при беременности) терапию.

При беременности лекарственное средство следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется применять минимальную дозу, обеспечивающую эффективный контроль симптомов бронхиальной астмы или ХОБЛ.

Клинических данных по применению препарата в период грудного вскармливания у человека недостаточно. Хотя отсутствуют данные экспериментов на животных, можно предполагать, что беклометазона дипропионат, как и другие ГКС, секретируется в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли формотерол с грудным молоком у человека, но у животных он выделялся с грудным молоком. Можно применять у кормящих женщин исключительно в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превосходит потенциальный риск для грудного ребенка.

Препарат Глюкованс не рекомендован для применения у детей.

Противопоказан детям до 18 лет.

Для пациентов пожилого возраста дозу устанавливают с учетом состояния функции почек. Начальная доза не должна превышать 1 таб. препарата Глюкованс 2.5 мг/500 мг. Необходимо проводить регулярную оценку функции почек.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Лактоацидоз

Лактоацидоз является крайне редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, возникали в основном у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, продолжительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, печеночная недостаточность, тяжелое инфекционное заболевание, любое состояние, связанное с выраженной гипоксией, совместное применение с другими лекарственными препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспептическими расстройствами, болью в животе и сильным недомоганием. В тяжелых случаях может отмечаться ацидотическая одышка, гипоксия, гипотермия и кома.

Диагностическими лабораторными показателями являются: низкий показатель рН крови (менее 7.35), концентрация лактата в плазме выше 5 ммоль/л, повышенный анионный интервал и соотношение лактат/пируват.

Гипогликемия

Т.к. в состав препарата входит глибенкламид, существует риск развития гипогликемии у пациента. Постепенное титрование дозы после начала лечения может предотвратить возникновение гипогликемии. Данное лечение может быть назначено только пациенту, придерживающемуся режима регулярного приема пищи (включая завтрак). Важно, чтобы потребление углеводов было регулярным, т.к. риск развития гипогликемии увеличивается при позднем приеме пищи, недостаточном или несбалансированном потребление углеводов. Развитие гипогликемии наиболее вероятно при гипокалорийной диете, после интенсивной или продолжительной физической нагрузки, при употреблении алкоголя или при приеме комбинации гипогликемических средств.

Из-за компенсаторных реакций, вызванных гипогликемией, может возникать потливость, страх, тахикардия, артериальная гипертензия, сердцебиение, стенокардия и аритмия. Последние симптомы могут отсутствовать, если гипогликемия развивается медленно, в случае вегетативной невропатии или при одновременном приеме бета-адреноблокаторов, клонидина, резерпина, гуанетидина или симпатомиметиков.

Симптомами гипогликемии являются головная боль, голод, тошнота, рвота, выраженная усталость, расстройства сна, возбужденное состояние, агрессия, нарушение концентрации внимания и психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, нарушение зрения, дрожь, паралич и парестезия, головокружение, делирий, судороги, сомноленция, бессознательное состояние, поверхностное дыхание и брадикардия.

Осторожное назначение препарата, подбор дозы и надлежащие инструкции для пациента являются важными для снижения риска развития гипогликемии. Если у пациента повторяются приступы гипогликемии, которые являются либо тяжелыми, либо связанными с незнанием симптомов, следует рассмотреть возможность лечения другими гипогликемическими средствами.

Факторы, способствующие развитию гипогликемии:

• одновременное употребление алкоголя, особенно при голодании;
• отказ или (особенно касается пожилых пациентов) неспособность пациента взаимодействовать с врачом и следовать рекомендациям, изложенным в инструкции по применению;
• плохое питание, нерегулярный прием пищи, голодание или изменения в диете;
• дисбаланс между физической нагрузкой и приемом углеводов;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• передозировка препарата Глюкованс ;
• отдельные эндокринные нарушения: недостаточность функции щитовидной железы, гипофиза и надпочечников;
• одновременный прием отдельных лекарственных препаратов.

Почечная и печеночная недостаточность

Фармакокинетика и/или фармакодинамика может меняться у пациентов с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью тяжелой степени. Возникающая у таких пациентов гипогликемия может быть продолжительной, в этом случае следует начать соответствующее лечение.

Нестабильность содержания глюкозы в крови

В случае хирургического вмешательства или другой причины декомпенсации сахарного диабета, рекомендуется предусмотреть временный переход на инсулинотерапию. Симптомами гипергликемии являются учащенное мочеиспускание, выраженная жажда, сухость кожи.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять КК и/или содержание креатинина в сыворотке крови: не реже 1 раза в год у пациентов с КК более 60 мл/мин, каждые 3-6 месяцев у пациентов с КК 45-59 мл/мин, каждые 3 месяца у пациентов с КК 30-44 мл/мин.

В случае если КК менее 45 мл/мин, не рекомендовано начинать терапию препаратом.

В случае если КК менее 30 мл/мин, применение препарата противопоказано.

Снижение функции почек у пожилых пациентов, как правило, протекает часто и бессимптомно.

Необходимо соблюдать особую осторожность в случаях, когда функция почек может быть резко нарушена: у пожилых пациентов, при дегидратации (хроническая или тяжелая диарея, многократные приступы рвоты) или в случае начала терапии препаратами, которые могут приводить к острому нарушению функции почек (например, гипотензивные препараты, диуретики или НПВП). При острых нарушениях, перечисленных выше, прием препарата Глюкованс должен быть немедленно прекращен. Рекомендуется проверять функцию почек перед началом терапии препаратом Глюкованс .

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердечной функции и функции почек во время приема метформина. Прием препарата Глюкованс пациентам с острой сердечной недостаточностью и хронической сердечной недостаточностью с нестабильными показателями гемодинамики противопоказан.

Хирургические вмешательства

Прием препарата Глюкованс следует прекратить во время операции под общим, спинальным или эпидуральным наркозом. Терапия может быть возобновлена не ранее, чем через 48 ч после операции или возобновления перорального питания, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше прием производных сульфонилмочевины был определен как фактор риска развития гипогликемии. Гипогликемия может быть трудно распознаваема у пожилых пациентов, следует тщательно подбирать начальную и поддерживающую дозы глибенкламида, чтобы уменьшить риск гипогликемии.

Другие меры предосторожности

Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету. Также пациентам следует регулярно выполнять физические упражнения.

Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

Терапия препаратами сульфонилмочевины у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы может привести к гемолитической анемии. Поскольку глибенкламид относится к химическому классу препаратов сульфонилмочевины, рекомендуется соблюдать меры предосторожности при применении пациентами с дефицитомглюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и рассмотреть возможность альтернативной терапии препаратом другого класса.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть информированы о риске возникновения гипогликемии и должны соблюдать меры предосторожности при управлении автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Если у пациентов наблюдаются такие сопутствующие заболевания, как нарушения ритма сердца, особенно AV-блокада III степени и тахиаритмия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелые заболевания сердца: острый инфаркт миокарда, хроническая ИБС, хроническая сердечная недостаточность, окклюзионные сосудистые поражения, особенно атеросклеротические, аневризма, артериальная гипертензия, а также гипертрофия предстательной железы, глаукома, необходимо проявлять особую осторожность при применении препарата, содержащего данную комбинацию, а также таким пациентам может потребоваться мониторинг их состояния.

Лечение пациентов с известным удлинением или подозрением на удлинение интервала QT_c, как врожденным, так и вызванным приемом лекарственных препаратов (QT_c>0.44 сек) следует проводить с осторожностью, т.к. применение формотерола может вызывать удлинение интервала QT_c.

Также требуется соблюдение осторожности, когда лекарственное средство применяется у пациентов с тиреотоксикозом, сахарным диабетом, фсохромоцитомой и с нескорректированной гипокалиемией. При лечении бета₂-адреномиметиками может возникать потенциально тяжелая гипокалиемия. Особую осторожность рекомендуется соблюдать у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, т.к. нежелательные эффекты, связанные с гипокалиемией, могут потенцироваться гипоксией. Гипокалиемия может также потенцироваться при одновременном лечении другими лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию, такими как производные ксантина, минералокортикоиды, глюкокортикоиды и диуретики.

Следует соблюдать особую осторожность у пациентов с нестабильной бронхиальной астмой, применяющих бронходилататоры быстрого действия для снятия симптомов астмы. В таких случаях рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Ингаляции формотерола в высоких дозах могут приводить к повышению концентрации глюкозы в крови. При применении данной комбинации следует контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Если планируется общая анестезия препаратами галогеновых углеводородов, необходимо предупредить пациента не проводить ингаляции в течение, как минимум, 12 ч до начала анестезии (из-за риска развития нарушений ритма сердца).

Как и при применении других препаратов, содержащих ингаляционные ГКС, следует пересмотреть необходимость применения и дозу у пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких, грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания.

Из-за опасности развития обострения бронхиальной астмы или ХОБЛ лечение нельзя резко прекращать, дозу следует снижать постепенно и под контролем врача.

Увеличение потребности в применении бронходилататоров для снятия симптомов астмы указывает на ухудшение течения заболевания и требует переоценки лечения бронхиальной астмы. Внезапное и прогрессирующее ухудшение контроля над симптомами бронхиальной астмы или ХОБЛ является потенциально угрожающим жизни, поэтому требуется срочное проведение медицинского обследования пациента. Следует рассмотреть вопрос о необходимости увеличения дозы ГКС (или ингаляционных, или пероральных), а при подозрении на инфекцию - о необходимости применения антибиотиков.

Пациентам не следует начинать лечение во время обострения бронхиальной астмы, или если у них наблюдается значительное усугубление тяжести ее течения или острое ухудшение течения бронхиальной астмы. Во время лечения могут возникать серьезные, связанные с бронхиальной астмой, нежелательные явления и осложнения. Если симптомы бронхиальной астмы не удается контролировать или они ухудшаются после начала лечения данной комбинацией, пациентам рекомендуется продолжить лечение, но обратиться к врачу.

Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением свистящего дыхания и одышки после ингаляции дозы препарата. Парадоксальный бронхоспазм следует купироваться немедленно с помощью быстро действующих ингаляционных бронходилататоров. Следует прекратить терапию, пересмотреть тактику лечения и, при необходимости, перевести пациента на альтернативную терапию. Данную комбинацию не следует применять для первоначального лечения бронхиальной астмы.

Ингаляции для снятия симптомов бронхиальной астмы следует проводить в ответ на развитие астматических симптомов, но они не предназначены для регулярного профилактического применения, например, перед физической нагрузкой. Для этого следует рассмотреть возможность применения отдельного бронходилататора быстрого действия.

При достижении контроля над симптомами бронхиальной астмы можно рассмотреть вопрос о постепенном уменьшении дозы препарата. В случае снижения дозы важно проводить регулярное обследование пациента. Следует применять наименьшую эффективную дозу.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном применении в высоких дозах; следует отметить, однако, что вероятность возникновения этих эффектов при применении ингаляционных ГКС намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоид, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому. Поэтому важно, чтобы такие пациенты регулярно наблюдались врачом и доза ингаляционного ГКС уменьшалась до наименьшей дозы, при которой поддерживается контроль над симптомами бронхиальной астмы.

Продолжительное лечение пациентов высокими дозами ингаляционных ГКС может приводить к угнетению функции надпочечников и развитию острой надпочечниковой недостаточности. К группе особого риска относятся дети моложе 16 лет, принимающие ингаляционно дозы беклометазона дипропионата, превышающие рекомендованные. К ситуациям, которые потенциально могут быть пусковым моментом развития острой надпочечниковой недостаточности, относятся: травма, хирургическое вмешательство, инфекции или любое быстрое снижение принимаемой дозы беклометазона дипропионата. Симптомы надпочечниковой недостаточности обычно являются неспецифическими: анорексия, боли в животе, снижение массы тела, чувство усталости, головная боль, тошнота, рвота, снижение АД, спутанность сознания, гипогликемия и судороги. Во время стрессовых периодов и при плановых хирургических вмешательствах следует рассмотреть вопрос о дополнительном применении системных кортикостероидов.

Если есть основания полагать, что на фоне предшествующей системной терапии ГКС была нарушена функция надпочечников, следует соблюдать осторожность при переводе пациентов на лечение данным лекарственным средством.

Пациенты, которые переводятся с приема ГКС внутрь на ингаляционные ГКС, могут быть в группе риска уменьшения надпочечникового резерва. Пациентам, которым требовались высокие дозы неотложной терапии ГКС в прошлом или которые получали длительное лечение высокими дозами ингаляционных ГКС, могут также находиться в группе риска. Эту возможность остаточного нарушения функции надпочечников всегда следует иметь в виду в неотложных и плановых стрессовых ситуациях, в связи с чем в этих случаях необходимо рассматривать вопрос о проведении соответствующего лечения ГКС. При тяжелых нарушениях функции надпочечников может потребоваться консультация специалиста перед проведением плановых процедур.

Противопоказанные комбинации

Связанные с применением глибенкламида

Миконазол повышает гипогликемический эффект, может провоцировать развитие гипогликемии вплоть до развития комы.

Бозентан в комбинации с глибенкламидом повышает риск гепатотоксичности и уменьшает гипогликемическое действие глибенкламида. Одновременный прием бозентана и глибенкламида не рекомендуется.

Связанные с применением метформина

Йодсодержащие контрастные средства: прием препарата следует прекратить за 48 ч до в/в введения йодсодержащих контрастных средств и можно возобновить не ранее, чем через 48 ч после введения при отсутствии ухудшения функции почек при повторном обследовании.

Нерекомендуемые комбинации

Связанные с применением производных сульфонилмочевины

Алкоголь: очень редко наблюдаются дисульфирамоподобные реакции (непереносимость алкоголя) при одновременном приеме алкоголя и глибенкламида. Прием алкоголя может увеличивать гипогликемическое действие (посредством ингибирования компенсаторных реакций или задержки его метаболической инактивации), что может способствовать развитию гипогликемической комы. В период применения комбинации глибенкламида и метформина следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Фенилбутазон (при системном способе введения) повышает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины (замещая производные сульфонилмочевины в местах связывания с белком и/или уменьшая их элиминацию). Предпочтительно применять другие противовоспалительные средства, обнаруживающие меньшие взаимодействия, или же предупреждать пациента о необходимости самостоятельного контроля уровня гликемии. При необходимости, следует скорректировать дозу при совместном применении противовоспалительного средства и после его прекращения.

Связанные с применением метформина

Алкоголь: риск развития лактоацидоза усиливается при острой алкогольной интоксикации, особенно в случае голодания, или плохого питания, или печеночной недостаточности. В период применения комбинации глибенкламида и метформина следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении

Связанные с применением метформина

Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы препарата Глюкованс под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

ГКС системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При проведении терапии ГКС и после ее прекращения требуется коррекция дозы препарата Глюкованс под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики: некоторые лекарственные средства могут отрицательно влиять на функцию почек, что может увеличить риск лактоацидоза, например, НПВП, включая селективные ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно "петлевые" диуретики. При начале приема или применении таких препаратов в сочетании с метформином необходим тщательный мониторинг почечной функции.

Назначаемые в виде инъекций бета₂-адреномиметики: повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина. При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов АПФ, могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина. При одновременном применении препарата Глюкованс с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и C_max метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C_max.

Транспортеры органических катионов (ОСТ)

Метформин является субстратом обоих транспортеров ОСТ1 и ОСТ2. Одновременное применение метформина с:

• ингибиторами ОСТ1 (верапамил) может уменьшать эффективность метформина;
• индукторами ОСТ1 (рифампицин) может увеличивать абсорбцию метформина в ЖКТ и его эффективность;
• ингибиторами ОСТ2 (циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, кризотиниб, олапариб, даклатасвир, вандетаниб) может уменьшать элиминацию почечную метформина и таким образом приводить к увеличению плазменной концентрации метформина.

В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, когда эти лекарственные препараты принимаются одновременно с метформином, т.к. возможно повышение плазменной концентрации метформина. При необходимости может быть рассмотрен вопрос о коррекции дозы метформина, т.к. ингибиторы/индукторы ОСТ могут изменять эффективность метформина.

Некоторые лекарственные средства способны оказывать гипергликемическое действие и приводить к ухудшению гликемического контроля. К таким лекарственным средствам относятся фенотиазины, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов, гормоны щитовидной железы. При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств у пациентов, получающих метформин, возможно снижение гипогликемического действия.

Связанные с применением глибенкламида

Бета-адреноблокаторы маскируют некоторые симптомы гипогликемии: ощущение сердцебиения и тахикардию; большинство неселективных бета-адреноблокаторов повышают частоту развития и тяжесть гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения.

Клонидин, резерпин, гуанетидин и симпатомиметики маскируют предвестники гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля концентрации глюкозы в крови,особенно в начале лечения.

Флуконазол: увеличение T_1/2 глибенкламида с возможным возникновением проявлений гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля концентрации глюкозы в крови; может потребоваться корректировка дозы гипогликемических препаратов в ходе одновременного лечения флуконазолом и после прекращения его применения.

Десмопрессин: при совместном применении комбинации глибенкламид+метформин снижается антидиуретический эффект десмопрессина.

Колесевелам: одновременное применение с препаратом Глюкованс уменьшает концентрацию глибенкламида в плазме крови, что может привести к снижению гипогликемического эффекта. Данный эффект не наблюдался если глибенкламид принимали раздельно до приема колесевелама. Следует принимать препарат Глюкованс по меньшей мере за 4 ч до приема колесевелама.

Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл): применение ингибиторов АПФ способствует снижению концентрации глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Глюкованс в ходе одновременного применения с ингибиторами АПФ и после прекращения их применения.

Блокаторы β-адренорецепторов могут ослаблять или полностью нивелировать действие формотерола. Не следует применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением вынужденных случаев. При совместном приеме препарата и других бета-адреномиметиков возможно усиление побочного действия формотерола, поэтому следует соблюдать осторожность, когда одновременно с формотеролом применяются теофиллин или другие бета-адренергические препараты.

Совместное применение лекарственного средства и хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов (терфенадина), ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов может удлинять интервал QT_c и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий.

Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и этанол могут снижать толерантность сердечной мышцы к бета₂-адреномиметикам.

Совместное применение ингибиторов МАО, а также препаратов, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение АД.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогеновых углеводородов.

В результате применения (бета₂-адреномиметиков может возникать гипокалиемия, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, минералокортикоидами, глюкокортикоидами и диуретиками. Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды.

Из-за содержания небольшого количества этанола имеется теоретическая возможность взаимодействия у пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол, у которых имеется повышенная чувствительность к этанолу.

При передозировке возможно развитие гипогликемии из-за наличия производного сульфонилмочевины в составе препарата.

Легкие и умеренные симптомы гипогликемии без потери сознания и неврологических проявлений могут быть скорректированы немедленным потреблением сахара. Необходимо выполнить коррекцию дозы и/или изменить режим питания. Возникновение тяжелых гипогликемических реакций у больных сахарным диабетом, сопровождающихся комой, пароксизмом или другими неврологическими расстройствами, требует оказания неотложной медицинской помощи. Необходимо в/в введение раствора декстрозы сразу после установления диагноза или возникновения подозрения на гипогликемию, до госпитализации пациента. После восстановления сознания необходимо дать больному пищу, богатую легкоусвояемыми углеводами (во избежание повторного развития гипогликемии).

Длительная передозировка или наличие сопряженных факторов риска могут спровоцировать развитие лактоацидоза, т.к. в состав препарата входит метформин.

Лактоацидоз является состоянием, требующим неотложной медицинской помощи; лечение лактоацидоза должно проводиться в клинике. Наиболее эффективным методом лечения, позволяющим выводить лактат и метформин, является гемодиализ.

Клиренс глибенкламида в плазме крови может увеличиваться у пациентов с заболеваниями печени. Поскольку глибенкламид активно связывается с белками крови, то препарат не элиминируется при диализе.