Глюкованс и Тамифлю

Сахарный диабет 2 типа у взрослых:

• при неэффективности диетотерапии, физических упражнений и предшествующей монотерапии метформином или производным сульфонилмочевины;
• для замещения предшествующей терапии двумя препаратами (метформином и производным сульфонилмочевины) у больных со стабильным и хорошо контролируемым уровнем гликемии.

• лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года;
• профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных);
• профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Внутрь. Только для применения у взрослых.

Дозу препарата определяет врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от уровня гликемии.

Начальная доза составляет 1 таблетка препарата Глюкованс 2.5 мг+500 мг или Глюкованс 5 мг+500 мг 1 раз/сут. Во избежание гипогликемии начальная доза не должна превышать суточную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого ранее принимаемого препарата сульфонилмочевины) или метформина, если они применялись в качестве предшествующей терапии. Рекомендуется увеличивать дозу не более чем на 1 таблетку препарата Глюкованс с дозировкой 2.5 мг+500 мг в сутки и не более чем на 1 таблетку препарата Глюкованс с дозировкой 5 мг+500 мг в сутки каждые 2 или более недель для достижения адекватного контроля концентрации глюкозы в крови.

Замещение предшествующей комбинированной терапии метформином и глибенкламидом: начальная доза не должна превышать суточную дозу глибенкламида (или эквивалентную дозу другого препарата сульфонилмочевины) и метформина, принимаемых ранее. Каждые 2 или более недель после начала лечения дозу препарата корректируют в зависимости от уровня гликемии.

Максимальная суточная доза препарата Глюкованс составляет 3 таблетки в дозировке препарата Глюкованс 5 мг+500 мг или 6 таблеток препарата Глюкованс 2.5 мг+500 мг.

Режим дозирования

Режим дозирования препарата подбирается индивидуально.

Для дозировок 2.5 мг+500 мг и 5 мг+500 мг:

• 1 раз в сутки, утром во время завтрака - при применении 1 таблетки в сутки;
• 2 раза в сутки, утром и вечером - при применении 2 таблеток в сутки.

Для дозировки 2.5 мг+500 мг:

• 3 раза в сутки, утром, днем и вечером - при применении 3 или 6 таблеток в сутки.

Для дозировки 5 мг+500 мг:

• 3 раза в сутки, утром, днем и вечером - при применении 3 таблеток в сутки.

Постепенное увеличение дозы препарата способствует лучшей переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта и предотвращению возникновения гипогликемии.

Таблетки следует принимать во время еды. Каждый прием препарата должен сопровождаться приемом пищи с достаточно высоким содержанием углеводов для предотвращения возникновения гипогликемии.

Совместное применение с инсулином

Отсутствуют клинические данные, подтверждающие эффективность и безопасность совместного применения препарата с инсулином.

Совместное применение с колесевеламом

При совместном применении для минимизации риска снижения абсорбции препарата рекомендуется принимать его минимум за 4 ч до приема колесевелама (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Применение препарата в особых клинических группах пациентов

У пожилых пациентов

Пациенты в возрасте 65 лет и старше: следует тщательно подбирать начальную и поддерживающую дозы глибенкламида, чтобы уменьшить риск гипогликемии. Лечение следует начинать с самой низкой доступной дозы и постепенно ее увеличивать по необходимости. Таким пациентам не рекомендовано титрование дозы до максимальной для предотвращения риска развития гипогликемии. Необходимо проводить регулярную оценку функции почек.

У пациентов с ослабленным общим состоянием и не получающих сбалансированного питания

Не рекомендовано титрование дозы до максимальной для предотвращения риска развития гипогликемии.

У детей и подростков до 18 лет

Препарат Глюкованс не рекомендован для применения у детей и подростков до 18 лет.

У пациентов с почечной недостаточностью

Препарат можно применять у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин) только в случае отсутствия состояний, которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза.

Для пациентов с КК 45-59 мл/мин максимальная суточная доза метформина составляет 1000 мг. Функция почек должна
контролироваться каждые 3-6 месяцев.

Для пациентов с КК 30-44 мл/мин не рекомендовано начинать лечение препаратом, но если пациент уже принимает препарат, максимальная суточная доза метформина не должна превышать 1000 мг - т.е. не более 2 таблеток препарата Глюкованс в сутки в обеих дозировках.

Функцию почек следует строго контролировать каждые 3 месяца. Если КК ниже 30 мл/мин, прием препарата следует немедленно прекратить.

При невозможности обеспечения достаточной дозы при применении препарата Глюкованс следует использовать отдельные компоненты вместо комбинированного препарата с фиксированными дозами.

Принимают внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить, если принимать его во время еды.

Взрослые, подростки или дети, которые не могут проглотить капсулу, также могут получать лечение Тамифлю в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь.

В случаях, когда Тамифлю в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь отсутствует, или при наличии признаков "старения" капсул (например, повышенная хрупкость или другие нарушения физического состояния), необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара, мед, светло-коричневый сахар или столовый сахар, растворенный в воде, сладкий десерт, сгущенное молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления. Подробные рекомендации даны в подразделе "Приготовление суспензии ex tempore".

Стандартный режим дозирования

Лечение

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 сут с момента развития симптомов заболевания.

Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше - по 75 мг 2 раза/сут внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.

Дети с массой тела более 40 кг или в возрасте 8 лет и старше, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по одной капсуле 75 мг 2 раза/сут.

Детям в возрасте от 1 года до 8 лет рекомендуется Тамифлю порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсулы 30 и 45 мг (для детей старше 2 лет). Для определения рекомендованного режима дозирования смотрите инструкции по медицинскому применению Тамифлю : порошка для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсул 30 и 45 мг. Возможно приготовление суспензии ex tempore с использованием капсул 75 мг (см. подразделе "Приготовление суспензии ex tempore").

Профилактика

Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 сут после контакта с больными.

Взрослым и подросткам в возрасте >12 лет - по 75 мг 1 раз/сут внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз/сут в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата.

Дети с массой тела > 40 кг или в возрасте от 8 лет до 12 лет, которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по одной капсуле 75 мг 1 раз/сут.

Детям в возрасте 1 года и старше рекомендуется Тамифлю порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсулы 30 и 45 мг. Для определения рекомендованного режима дозирования следует смотреть инструкции по медицинскому применению Тамифлю порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 12 мг/мл или капсулы 30 и 45 мг. Возможно приготовление суспензии ex tempore с использованием капсул 75 мг (см. "Приготовление суспензии ex tempore".).

Дозирование в особых случаях

Пациенты с поражением почек

Лечение

Пациентам с КК более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг 2 раза/сут в течение 5 дней. У пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут в течение 5 дней. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 ч между сеансами диализа. Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней. Фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК≤10 мл/мин), не находящихся на диализе не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Профилактика

Пациентам с КК более 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с КК от 30 до 60 мл/мин дозу Тамифлю следует уменьшить до 30 мг 1 раз/сут. У пациентов с КК от 10 до 30 мл/мин рекомендуется уменьшить дозу Тамифлю до 30 мг через день. Пациентам, находящимся на постоянном гемодиализе, Тамифлю в первоначальной дозе 30 мг можно принять до начала диализа ("1-й сеанс"). Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне Тамифлю следует принимать по 30 мг после каждого последующего нечетного сеанса диализа. Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, Тамифлю следует принимать в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК≤10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. В связи с этим рекомендации по дозированию у данной группы пациентов отсутствуют.

Пациенты с поражением печени

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Безопасность и фармакокинетика Тамифлю у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекции дозы для профилактики или лечения гриппа не требуется.

Пациенты с ослабленным иммунитетом (после трансплантации)

Для сезонной профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом в возрасте старше 1 года - в течение 12 недель, коррекция дозы не требуется.

Дети

Тамифлю в данной лекарственной форме не следует назначать детям в возрасте до 1 года.

Приготовление суспензии Тамифлю ex tempore

В случаях, когда у взрослых, подростков и детей существует проблема с проглатыванием капсул, а Тамифлю в лекарственной форме "порошок для приготовления суспензии для приема внутрь" отсутствует или при наличии признаков "старения" капсул, необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (см. выше) для того, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Смесь следует проглотить сразу же после приготовления.

Если пациентам требуется доза 75 мг, то необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг Тамифлю над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.
2. Добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания (чтобы скрыть горький вкус) и хорошо перемешать.
3. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Если пациентам требуются дозы 30-60 мг, то для правильного дозирования необходимо следовать следующим инструкциям:

1. Держа одну капсулу 75 мг Тамифлю над маленькой емкостью, аккуратно раскрыть капсулу и высыпать порошок в емкость.
2. Добавить в порошок 5 мл воды с помощью шприца с метками, показывающими количество набранной жидкости. Тщательно перемешать в течение 2 мин.
3. Набрать в шприц необходимое количество смеси из емкости согласно нижеприведенной таблице.

Нет необходимости в заборе нерастворенного белого порошка, поскольку он является неактивным наполнителем. Нажав на поршень шприца, ввести все его содержимое во вторую емкость. Оставшуюся неиспользованную смесь необходимо выбросить.

1. Во вторую емкость добавить небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подходящего подслащенного продукта питания, чтобы скрыть горький вкус, и хорошо перемешать.
2. Тщательно перемешать смесь и выпить ее сразу же после приготовления. Если в емкости осталось небольшое количество смеси, то следует ополоснуть емкость небольшим количеством воды и выпить оставшуюся смесь.

Следует повторять данную процедуру перед каждым приемом препарата.

• повышенная чувствительность к метформину, глибенкламиду или другим производным сульфонилмочевины и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при острой или хронической диарее, многократных приступах рвоты), тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• печеночная недостаточность;
• острая алкогольная интоксикация;
• алкоголизм;
• порфирия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения в данной популяции пациентов);
• одновременный прием миконазола;
• одновременное применение с бозентаном;
• у пациентов с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии;
• применение в течение менее 48 ч до и в течением 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

С осторожностью

• у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития лактоацидоза;
• у пациентов в возрасте старше 65 лет;
• у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести;
• у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

• повышенная чувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата;
• терминальная стадия почечной недостаточности (КК<10 мл/мин);
• тяжелая почечная недостаточность;
• детский возраст до 1 года,

С осторожностью следует назначать препарат при беременности и в период грудного вскармливания.

В ходе лечения препаратом Глюкованс могут наблюдаться следующие побочные эффекты. Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/100, <1/1000), очень редко (≤1/10 000), единичные случаи (не могут оцениваться при имеющихся данных).

Со стороны обмена веществ: гипогликемия (см. разделы "Передозировка", "Особые указания"); редко - приступы печеночной порфирии и кожной порфирии; очень редко - лактоацидоз. Снижение всасывания витамина B₁₂, сопровождавшееся снижением его концентрации в сыворотке крови при длительном применении метформина. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии. Дисульфирамоподобная реакция при употреблении алкоголя.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения и тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга и панцитопения. Данные нежелательные явления исчезают после отмены препарата.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса (металлический привкус во рту).

Со стороны органа зрения: в начале лечения может возникнуть временное нарушение зрения из-за снижения содержания глюкозы в крови.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. Данные симптомы чаще встречаются в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для профилактики развития указанных симптомов рекомендуется принимать препарат в 2 или 3 приема; медленное повышение дозы препарата также улучшает его переносимость.

Гепатобилиарные расстройства: очень редко - нарушение показателей функции печени или гепатит, требующие прекращения лечения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - кожные реакции, такие как зуд, крапивница, макулопапулезная сыпь; очень редко - кожный или висцеральный аллергический васкулит, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация.

Иммунологические реакции: очень редко - анафилактический шок. Могут встречаться реакции перекрестной гиперчувствительности к сульфонамидам и их производным.

Лабораторные показатели: нечасто - увеличение концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови от средней до умеренной степени; очень редко - гипонатриемия.

В исследованиях по лечению гриппа у взрослых/пациентов подросткового возраста самыми частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота, рвота и головная боль. Большинство HP возникали в первый или второй день лечения и проходили самостоятельно в течение 1-2 дней. В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и подростков самыми частыми HP были тошнота, рвота, головная боль и боль. У детей наиболее часто встречалась рвота. Описанные HP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

В таблице 1 представлены HP, возникавшие наиболее часто (≥1%) при приеме рекомендованной дозы Тамифлю в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз/сут до 6 недель для профилактики), и частота которых как минимум на 1% выше по сравнению с плацебо. В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/подростки без сопутствующей патологии и больные группы риска, т.е. пациенты с высоким риском развития осложнений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). В целом профиль безопасности у пациентов группы риска соответствовал таковому у взрослых/пациентов подросткового возраста без сопутствующей патологии.

В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу Тамифлю (75 мг 1 раз/сут до 6 недель), не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.

Таблица 1. Процент взрослых/подростков с HP, возникавшими с частотой ≥1% в группе осельтамивира в исследованиях по лечению и профилактике гриппа (различие с плацебо ≥1%)

^a использованы следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10).

Далее представлены нежелательные явления, которые возникали с частотой ≥1% у взрослых и подростков, получавших осельтамивир в исследованиях по лечению (n=2647) и профилактике (n=1945) гриппозной инфекции. Данные нежелательные явления либо более часто наблюдались у пациентов, получавших плацебо, либо различия в частоте между группами осельтамивира и плацебо составили менее 1%.

Нарушения со стороны ЖКТ (Тамифлю против плацебо):

лечение - диарея (6% против 7%), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 2% против 3%);

профилактика - диарея (3% против 4%), боль в верхней части живота (2% против 2%), диспепсия (1% против 1%).

Инфекции и инвазии (Тамифлю против плацебо):

лечение - бронхит (3% против 4%), синусит (1% против 1%), простой герпес (1% против 1%);

профилактика - назофарингит (4% против 4%), инфекции верхних дыхательных путей (3% против 3%), гриппозная инфекция (2% против 3%).

Общие расстройства (Тамифлю против плацебо):

лечение - головокружение (включая вертиго, 2% против 3%);

профилактика - усталость (7% против 7%), гипертермия (2% против 2%), гриппоподобное заболевание (1% против 2%), головокружение (1% против 1%), боль в конечности (1% против 1%).

Нарушения со стороны нервной системы (Тамифлю против плацебо):

лечение - бессонница (1% против 1%);

профилактика - бессонница (1% против 1%).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю против плацебо):

лечение - кашель (2% против 2%), заложенность носа (1% против 1%);

профилактика - заложенность носа (7% против 7%), ангина (5% против 5%), кашель (5% против 6%), ринорея (1% против 1%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (Тамифлю против плацебо):

профилактика - боль в спине (2% против 3%), артралгия (1% против 2%), миалгия (1% против 1%).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы (Тамифлю против плацебо):

профилактика - дисменорея (3% против 3%).

Лечение и профилактика гриппозной инфекции лиц пожилого и старческого возраста

Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста, получавших Тамифлю или плацебо, клинически не отличался от такового у лиц более молодого возраста (до 65 лет).

Профилактика гриппозной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом

В 12-недельном исследовании по профилактике гриппа с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет) у пациентов, принимавших Тамифлю (n=238), профиль безопасности соответствовал описанному ранее в исследованиях по профилактике гриппа.

Лечение и профилактика гриппозной инфекции у детей без сопутствующих заболеваний в возрасте 1-12 лет и пациентов с бронхиальной астмой

В исследованиях по лечению естественной гриппозной инфекции у детей в возрасте от 1 года до 12 лет НР при применении осельтамивира (n=858), отмеченной с частотой ≥1% и как минимум на 1% чаще по сравнению с плацебо (n=622), была рвота.

У детей, получавших рекомендованную дозу Тамифлю 1 раз/сут, в качестве постконтактной профилактики в домашних условиях наиболее часто встречалась рвота (8% в группе осельтамивира против 2% в группе, не получавшей профилактическое лечение). Тамифлю хорошо переносился в этих исследованиях, зарегистрированные нежелательные явления соответствовали описанным ранее в исследованиях по лечению гриппа у детей.

Далее представлены нежелательные явления, отмеченные у детей с частотой ≥1% в исследованиях по лечению гриппа (n=858) или с частотой ≥5% в исследованиях по профилактике гриппа (n=148). Данные нежелательные явления более часто наблюдались в группе плацебо/отсутствие профилактики, различия между группами осельтамивира и плацебо/отсутствие профилактики составили менее 1%.

Нарушения со стороны ЖКТ (Тамифлю против плацебо):

лечение - диарея (9% против 9%), тошнота (4% против 4%), боли в животе (включая боль в верхней части живота, 3% против 3%).

Инфекции и инвазии (Тамифлю против плацебо):

лечение - средний отит (5% против 8%), бронхит (2% против 3%), пневмония (1% против 3%), синусит (1% против 2%).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю против плацебо):

лечение - астма (включая обострение, 3% против 4%), носовое кровотечение (2% против 2%);

профилактика - кашель (12% против 26%), заложенность носа (11% против 20%).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (Тамифлю против плацебо):

лечение - дерматит (включая аллергический и атопический дерматит, 1% против 2%).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю против плацебо):

лечение - боль в ухе (1% против 1%).

Нарушения со стороны органа зрения (Тамифлю против плацебо):

лечение - конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаза и боль в глазах, 1% против <1%).

Дополнительные нежелательные явления, отмеченные в исследованиях по лечению гриппа у детей, не соответствовавшие описанным выше критериям.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы (Тамифлю против плацебо):

лечение - лимфаденопатия (<1% против 1%).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю против плацебо):

лечение - повреждение барабанной перепонки (<1% против 1%).

Постмаркетинговое наблюдение

Далее представлены нежелательные явления при применении Тамифлю , которые наблюдались в период постмаркетингового наблюдения. Частота данных нежелательных явлений и/или причинно-следственная связь с применением препарата Тамифлю не может быть установлена, так как не известен истинный размер популяции в виду добровольного характера сообщений.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности - дерматит, кожная сыпь, экзема, крапивница, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, аллергия, анафилактические и анафилактоидные реакции, отек Квинке.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, увеличение активности печеночных ферментов у пациентов с гриппоподобными симптомами, получавших Тамифлю , фульминантный гепатит (в т.ч. с летальным исходом), печеночная недостаточность, желтуха.

Нарушения со стороны нервно-психической сферы: гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симптомами и изменениями поведения, включая такие симптомы, как галлюцинации, бред и анормальное поведение. В некоторых случаях они могут привести к смертельному исходу. Такие явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и без проявления данных заболеваний. У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения также отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю .

Нарушения со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения после приема Тамифлю (в частности, нельзя исключить связь между явлениями геморрагического колита и приемом Тамифлю , поскольку указанные явления исчезали как после выздоровления пациента от гриппа, так и после отмены препарата).

Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Нарушения со стороны сердца: аритмия.

Глюкованс представляет собой фиксированную комбинацию двух пероральных гипогликемических средств различных фармакологических групп: метформина и глибенкламида.

Метформин относится к группе бигуанидов и снижает содержание как базальной, так и постпрандиальной глюкозы в плазме крови. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и в связи с этим не вызывает гипогликемии. Имеет 3 механизма действия:

• снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину, потребление и утилизацию глюкозы клетками в мышцах;
• задерживает всасывание глюкозы в ЖКТ.

Препарат также оказывает благоприятное действие на липидный состав крови, снижая уровень общего холестерина, ЛПНП и ТГ.

Глибенкламид относится к группе производных сульфонилмочевины II поколения. Содержание глюкозы при приеме глибенкламида снижается в результате стимуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Метформин и глибенкламид имеют различные механизмы действия, но взаимно дополняют гипогликемическую активность друг друга. Комбинация двух гипогликемических средств имеет синергический эффект в отношении снижения содержания глюкозы.

Механизм действия

Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC₅₀), составляет 0.1-1.3 нМ для вируса гриппа А и 2.6 нМ для вируса гриппа В. Медиана значений IC₅₀ для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8.5 нМ.

Клиническая эффективность

В проведенных исследованиях Тамифлю не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в т.ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях, проведенных во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать Тамифлю не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов - вирусом гриппа В. Тамифлю значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших Тамифлю , тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний Тамифлю снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: Тамифлю вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой "вирусные титры-время".

Данные, полученные в исследовании по терапии Тамифлю у пациентов пожилого и старческого возраста, показывают, что прием Тамифлю в дозе 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали Тамифлю в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах Тамифлю и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме Тамифлю сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-й и 4-й день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности Тамифлю у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у детей

У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), имевших лихорадку (≥37.8°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов - вирусом гриппа В. Препарат Тамифлю (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35.8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших Тамифлю , частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших Тамифлю , по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет, страдающие бронхиальной астмой; 53.6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших Тамифлю , значительно не снижалась. Но к последнему 6 дню терапии Тамифлю объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ₁) повышался на 10.8% по сравнению с 4.7% у пациентов, получавших плацебо (р=0.0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность Тамифлю при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приема Тамифлю гриппом заболели около 1% пациентов.Тамифлю также значительно уменьшал частоту выделения вируса из дыхательных путей и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали прием Тамифлю в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием Тамифлю во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, Тамифлю достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании Тамифлю достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность Тамифлю при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована в исследовании у детей в возрасте от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. У детей, получавших Тамифлю /порошок для приготовления суспензии для приема внутрь/ в дозе от 30 до 75 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, и не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% (2/47) по сравнению с 21% (15/70) в группе плацебо.

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение Тамифлю приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0.4% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37.2°С, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Резистентность

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях, спонсированных компанией Рош. У всех пациентов-носителей ОК-резистентного вируса носительство имело временный характер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшения клинического состояния.

* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

При приеме Тамифлю с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности к препарату не отмечено.

В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 ("свиной грипп") в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.

Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.

При принятии решения о применении Тамифлю следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклинические данные

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особой опасности для человека.

Канцерогенность: результаты 3 исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияния на эмбриональное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита - в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15-20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сут и 0.3 мг/сут, соответственно.

Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов.

В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира фосфата не оказывали влияния на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в т.ч. приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7 по 21 день постнатального периода.

Глибенкламид

При приеме внутрь абсорбция из ЖКТ составляет более 95%. Глибенкламид, входящий в состав препарата Глюкованс , является микронизированным. C_max в плазме достигается примерно за 4 ч.

V_d - около 10 л. Связь с белками плазмы составляет 99%.

Почти полностью метаболизируется в печени с образованием двух неактивных метаболитов, которые выводятся почками (40%) и с желчью (60%). T_1/2 - от 4 до 11 ч.

Метформин

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. C_max в плазме достигается в течение 2.5 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 50 до 60%. Примерно 20-30% метформина выводится через ЖКТ в неизменном виде.

Метформин быстро распределяется в тканях, практически не связывается с белками плазмы.

Подвергается метаболизму в очень слабой степени и выводится почками. T_1/2 составляет в среднем 6.5 ч. Сочетание метформина и глибенкламида в одной лекарственной форме имеет ту же биодоступность, что и при приеме таблеток, содержащих метформин или глибенкламид изолированно. На биодоступность метформина в сочетании с глибенкламидом не влияет прием пищи, также как и на биодоступность глибенкламида. Однако скорость абсорбции глибенкламида возрастает при приеме пищи.

Всасывание

Осельтамивир легко всасывается из ЖКТ и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства, время достижения C_max составляет 2-3 ч. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.

Распределение

V_d активного метаболита - 23 л. По данным исследований, проведенных на животных, после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект. Связывание активного метаболита с белками плазмы - 3%. Связывание пролекарства с белками плазмы - 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенного лекарственного взаимодействия.

Метаболизм

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.

Выведение

Выводится (>90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. T_1/2 активного метаболита 6-10 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с поражением почек. При применении Тамифлю (100 мг 2 раза/сут в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек AUC обратно пропорциональна снижению функции почек. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с КК <10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась.

Пациенты с поражением печени. Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Пациенты пожилого и старческого возраста. У пациентов пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю . T_1/2 препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентами пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.

Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки. Фармакокинетику Тамифлю изучали у детей в возрасте от 1 года до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей, приведенными в разделе "Режим дозирования", обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.

Применение препарата противопоказано в период беременности. Пациент должен быть предупрежден о том, что в период лечения препаратом Глюкованс необходимо информировать врача о планируемой беременности и о наступлении беременности. При планировании беременности, а также в случае наступления беременности в период приема препарата Глюкованс , препарат должен быть отменен, и назначено лечение инсулином.

Глюкованс противопоказан при грудном вскармливании, поскольку отсутствуют данные о его способности проникать в грудное молоко.

Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого стандартного режима дозирования для данной популяции пациентов.

Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита (приблизительно на 30% в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с не беременными. Тем не менее, значение расчетной экспозиции остается выше ингибирующих концентраций (значение IC₉₅) и терапевтических значений для многих штаммов вируса гриппа. Изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется.

Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния препарата на беременность, эмбриофетальное или постнатальное развитие.

При назначении Тамифлю беременным женщинам следует учитывать как данные по безопасности, так и течение беременности и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.

Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко, создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Препарат Глюкованс не рекомендован для применения у детей.

Для пациентов пожилого возраста дозу устанавливают с учетом состояния функции почек. Начальная доза не должна превышать 1 таб. препарата Глюкованс 2.5 мг/500 мг. Необходимо проводить регулярную оценку функции почек.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактацидоза

Лактоацидоз

Лактоацидоз является крайне редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, возникали в основном у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью. Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, продолжительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, печеночная недостаточность, тяжелое инфекционное заболевание, любое состояние, связанное с выраженной гипоксией, совместное применение с другими лекарственными препаратами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспептическими расстройствами, болью в животе и сильным недомоганием. В тяжелых случаях может отмечаться ацидотическая одышка, гипоксия, гипотермия и кома.

Диагностическими лабораторными показателями являются: низкий показатель рН крови (менее 7.35), концентрация лактата в плазме выше 5 ммоль/л, повышенный анионный интервал и соотношение лактат/пируват.

Гипогликемия

Т.к. в состав препарата входит глибенкламид, существует риск развития гипогликемии у пациента. Постепенное титрование дозы после начала лечения может предотвратить возникновение гипогликемии. Данное лечение может быть назначено только пациенту, придерживающемуся режима регулярного приема пищи (включая завтрак). Важно, чтобы потребление углеводов было регулярным, т.к. риск развития гипогликемии увеличивается при позднем приеме пищи, недостаточном или несбалансированном потребление углеводов. Развитие гипогликемии наиболее вероятно при гипокалорийной диете, после интенсивной или продолжительной физической нагрузки, при употреблении алкоголя или при приеме комбинации гипогликемических средств.

Из-за компенсаторных реакций, вызванных гипогликемией, может возникать потливость, страх, тахикардия, артериальная гипертензия, сердцебиение, стенокардия и аритмия. Последние симптомы могут отсутствовать, если гипогликемия развивается медленно, в случае вегетативной невропатии или при одновременном приеме бета-адреноблокаторов, клонидина, резерпина, гуанетидина или симпатомиметиков.

Симптомами гипогликемии являются головная боль, голод, тошнота, рвота, выраженная усталость, расстройства сна, возбужденное состояние, агрессия, нарушение концентрации внимания и психомоторных реакций, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, нарушение зрения, дрожь, паралич и парестезия, головокружение, делирий, судороги, сомноленция, бессознательное состояние, поверхностное дыхание и брадикардия.

Осторожное назначение препарата, подбор дозы и надлежащие инструкции для пациента являются важными для снижения риска развития гипогликемии. Если у пациента повторяются приступы гипогликемии, которые являются либо тяжелыми, либо связанными с незнанием симптомов, следует рассмотреть возможность лечения другими гипогликемическими средствами.

Факторы, способствующие развитию гипогликемии:

• одновременное употребление алкоголя, особенно при голодании;
• отказ или (особенно касается пожилых пациентов) неспособность пациента взаимодействовать с врачом и следовать рекомендациям, изложенным в инструкции по применению;
• плохое питание, нерегулярный прием пищи, голодание или изменения в диете;
• дисбаланс между физической нагрузкой и приемом углеводов;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• передозировка препарата Глюкованс ;
• отдельные эндокринные нарушения: недостаточность функции щитовидной железы, гипофиза и надпочечников;
• одновременный прием отдельных лекарственных препаратов.

Почечная и печеночная недостаточность

Фармакокинетика и/или фармакодинамика может меняться у пациентов с печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью тяжелой степени. Возникающая у таких пациентов гипогликемия может быть продолжительной, в этом случае следует начать соответствующее лечение.

Нестабильность содержания глюкозы в крови

В случае хирургического вмешательства или другой причины декомпенсации сахарного диабета, рекомендуется предусмотреть временный переход на инсулинотерапию. Симптомами гипергликемии являются учащенное мочеиспускание, выраженная жажда, сухость кожи.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять КК и/или содержание креатинина в сыворотке крови: не реже 1 раза в год у пациентов с КК более 60 мл/мин, каждые 3-6 месяцев у пациентов с КК 45-59 мл/мин, каждые 3 месяца у пациентов с КК 30-44 мл/мин.

В случае если КК менее 45 мл/мин, не рекомендовано начинать терапию препаратом.

В случае если КК менее 30 мл/мин, применение препарата противопоказано.

Снижение функции почек у пожилых пациентов, как правило, протекает часто и бессимптомно.

Необходимо соблюдать особую осторожность в случаях, когда функция почек может быть резко нарушена: у пожилых пациентов, при дегидратации (хроническая или тяжелая диарея, многократные приступы рвоты) или в случае начала терапии препаратами, которые могут приводить к острому нарушению функции почек (например, гипотензивные препараты, диуретики или НПВП). При острых нарушениях, перечисленных выше, прием препарата Глюкованс должен быть немедленно прекращен. Рекомендуется проверять функцию почек перед началом терапии препаратом Глюкованс .

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердечной функции и функции почек во время приема метформина. Прием препарата Глюкованс пациентам с острой сердечной недостаточностью и хронической сердечной недостаточностью с нестабильными показателями гемодинамики противопоказан.

Хирургические вмешательства

Прием препарата Глюкованс следует прекратить во время операции под общим, спинальным или эпидуральным наркозом. Терапия может быть возобновлена не ранее, чем через 48 ч после операции или возобновления перорального питания, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше прием производных сульфонилмочевины был определен как фактор риска развития гипогликемии. Гипогликемия может быть трудно распознаваема у пожилых пациентов, следует тщательно подбирать начальную и поддерживающую дозы глибенкламида, чтобы уменьшить риск гипогликемии.

Другие меры предосторожности

Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету. Также пациентам следует регулярно выполнять физические упражнения.

Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

Терапия препаратами сульфонилмочевины у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы может привести к гемолитической анемии. Поскольку глибенкламид относится к химическому классу препаратов сульфонилмочевины, рекомендуется соблюдать меры предосторожности при применении пациентами с дефицитомглюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и рассмотреть возможность альтернативной терапии препаратом другого класса.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть информированы о риске возникновения гипогликемии и должны соблюдать меры предосторожности при управлении автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий-подобные психоневрологические нарушения. Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю .

Риск развития психоневрологических нарушений у пациентов, получающих Тамифлю , не превышает таковой у пациентов с гриппом, не получающих противовирусные препараты.

Рекомендуется тщательное наблюдение за поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения и оценки риска продолжения приема препарата при развитии данных явлений.

Данных по эффективности Тамифлю при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.

Препарат Тамифлю не является заменой вакцинации.

Профилактический прием препарата Тамифлю возможен по эпидемиологическим показаниям.

Тамифлю в данной лекарственной форме не следует назначать детям в возрасте до 1 года.

Инструкции по применению, обращению и уничтожению

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из профиля безопасности, влияние Тамифлю на данные виды деятельности маловероятно.

Противопоказанные комбинации

Связанные с применением глибенкламида

Миконазол повышает гипогликемический эффект, может провоцировать развитие гипогликемии вплоть до развития комы.

Бозентан в комбинации с глибенкламидом повышает риск гепатотоксичности и уменьшает гипогликемическое действие глибенкламида. Одновременный прием бозентана и глибенкламида не рекомендуется.

Связанные с применением метформина

Йодсодержащие контрастные средства: прием препарата следует прекратить за 48 ч до в/в введения йодсодержащих контрастных средств и можно возобновить не ранее, чем через 48 ч после введения при отсутствии ухудшения функции почек при повторном обследовании.

Нерекомендуемые комбинации

Связанные с применением производных сульфонилмочевины

Алкоголь: очень редко наблюдаются дисульфирамоподобные реакции (непереносимость алкоголя) при одновременном приеме алкоголя и глибенкламида. Прием алкоголя может увеличивать гипогликемическое действие (посредством ингибирования компенсаторных реакций или задержки его метаболической инактивации), что может способствовать развитию гипогликемической комы. В период применения комбинации глибенкламида и метформина следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Фенилбутазон (при системном способе введения) повышает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины (замещая производные сульфонилмочевины в местах связывания с белком и/или уменьшая их элиминацию). Предпочтительно применять другие противовоспалительные средства, обнаруживающие меньшие взаимодействия, или же предупреждать пациента о необходимости самостоятельного контроля уровня гликемии. При необходимости, следует скорректировать дозу при совместном применении противовоспалительного средства и после его прекращения.

Связанные с применением метформина

Алкоголь: риск развития лактоацидоза усиливается при острой алкогольной интоксикации, особенно в случае голодания, или плохого питания, или печеночной недостаточности. В период применения комбинации глибенкламида и метформина следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении

Связанные с применением метформина

Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы препарата Глюкованс под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

ГКС системного и местного действия снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При проведении терапии ГКС и после ее прекращения требуется коррекция дозы препарата Глюкованс под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики: некоторые лекарственные средства могут отрицательно влиять на функцию почек, что может увеличить риск лактоацидоза, например, НПВП, включая селективные ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно "петлевые" диуретики. При начале приема или применении таких препаратов в сочетании с метформином необходим тщательный мониторинг почечной функции.

Назначаемые в виде инъекций бета₂-адреномиметики: повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина. При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов АПФ, могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина. При одновременном применении препарата Глюкованс с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и C_max метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C_max.

Транспортеры органических катионов (ОСТ)

Метформин является субстратом обоих транспортеров ОСТ1 и ОСТ2. Одновременное применение метформина с:

• ингибиторами ОСТ1 (верапамил) может уменьшать эффективность метформина;
• индукторами ОСТ1 (рифампицин) может увеличивать абсорбцию метформина в ЖКТ и его эффективность;
• ингибиторами ОСТ2 (циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, кризотиниб, олапариб, даклатасвир, вандетаниб) может уменьшать элиминацию почечную метформина и таким образом приводить к увеличению плазменной концентрации метформина.

В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, когда эти лекарственные препараты принимаются одновременно с метформином, т.к. возможно повышение плазменной концентрации метформина. При необходимости может быть рассмотрен вопрос о коррекции дозы метформина, т.к. ингибиторы/индукторы ОСТ могут изменять эффективность метформина.

Некоторые лекарственные средства способны оказывать гипергликемическое действие и приводить к ухудшению гликемического контроля. К таким лекарственным средствам относятся фенотиазины, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов, гормоны щитовидной железы. При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств у пациентов, получающих метформин, возможно снижение гипогликемического действия.

Связанные с применением глибенкламида

Бета-адреноблокаторы маскируют некоторые симптомы гипогликемии: ощущение сердцебиения и тахикардию; большинство неселективных бета-адреноблокаторов повышают частоту развития и тяжесть гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения.

Клонидин, резерпин, гуанетидин и симпатомиметики маскируют предвестники гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля концентрации глюкозы в крови,особенно в начале лечения.

Флуконазол: увеличение T_1/2 глибенкламида с возможным возникновением проявлений гипогликемии. Следует предупредить пациента о необходимости самостоятельного контроля концентрации глюкозы в крови; может потребоваться корректировка дозы гипогликемических препаратов в ходе одновременного лечения флуконазолом и после прекращения его применения.

Десмопрессин: при совместном применении комбинации глибенкламид+метформин снижается антидиуретический эффект десмопрессина.

Колесевелам: одновременное применение с препаратом Глюкованс уменьшает концентрацию глибенкламида в плазме крови, что может привести к снижению гипогликемического эффекта. Данный эффект не наблюдался если глибенкламид принимали раздельно до приема колесевелама. Следует принимать препарат Глюкованс по меньшей мере за 4 ч до приема колесевелама.

Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл): применение ингибиторов АПФ способствует снижению концентрации глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Глюкованс в ходе одновременного применения с ингибиторами АПФ и после прекращения их применения.

Клинически значимое лекарственное взаимодействие маловероятно по данным фармакологических и фармакокинетических исследований.

Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, в основном находящихся в печени. Лекарственное взаимодействие, обусловленное конкуренцией за связывание с активными центрами эстераз, в литературных источниках широко не представлено. Низкая степень связывания осельтамивира и его активного метаболита с белками плазмы не дают оснований предполагать наличие взаимодействия, связанного с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.

Исследования in vitro показывают, что ни осельтамивира фосфат, ни его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз. Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.

Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.

Маловероятно клинически значимое межлекарственное взаимодействие, связанное с конкуренцией за канальцевую секрецию, принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов, пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция), а также выводящую способность каждого из путей.

Пробенецид приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира примерно в 2 раза (за счет снижения активной канальцевой секреции в почках). Однако коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется, учитывая резерв безопасности активного метаболита.

Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его метаболитов, демонстрируя слабую конкуренцию за выведение путем анионной канальцевой секреции.

Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита или парацетамола.

Фармакокинетического взаимодействия между осельтамивиром, его основным метаболитом не обнаружено при одновременном приеме с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином, антацидными средствами (магния и алюминия гидроксид, кальция карбонат), варфарином, римантадином или амантадином.

При использовании Тамифлю с часто применяемыми препаратами, такими как ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуметиазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиаты (кодеин), кортикостероиды, ингаляционные бронхолитики и ненаркотические анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол). Изменений характера или частоты нежелательных явлений при этом не наблюдалось.

Применять осельтамивир в комбинации с препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия (например, хлорпропамид, метотрексат, бутадион), необходимо с осторожностью.

При передозировке возможно развитие гипогликемии из-за наличия производного сульфонилмочевины в составе препарата.

Легкие и умеренные симптомы гипогликемии без потери сознания и неврологических проявлений могут быть скорректированы немедленным потреблением сахара. Необходимо выполнить коррекцию дозы и/или изменить режим питания. Возникновение тяжелых гипогликемических реакций у больных сахарным диабетом, сопровождающихся комой, пароксизмом или другими неврологическими расстройствами, требует оказания неотложной медицинской помощи. Необходимо в/в введение раствора декстрозы сразу после установления диагноза или возникновения подозрения на гипогликемию, до госпитализации пациента. После восстановления сознания необходимо дать больному пищу, богатую легкоусвояемыми углеводами (во избежание повторного развития гипогликемии).

Длительная передозировка или наличие сопряженных факторов риска могут спровоцировать развитие лактоацидоза, т.к. в состав препарата входит метформин.

Лактоацидоз является состоянием, требующим неотложной медицинской помощи; лечение лактоацидоза должно проводиться в клинике. Наиболее эффективным методом лечения, позволяющим выводить лактат и метформин, является гемодиализ.

Клиренс глибенкламида в плазме крови может увеличиваться у пациентов с заболеваниями печени. Поскольку глибенкламид активно связывается с белками крови, то препарат не элиминируется при диализе.

В большинстве случаев передозировка в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении Тамифлю не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями. В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям, представленным в разделе "Побочное действие".