Алексан и Флутриксан

• острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (для индукции ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии);
• профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами);
• лечение неходжкинских лимфом;
• лечение бластных кризов при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная цитарабиновая терапия:

• рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы;
• рефрактерный к терапии острый лимфобластный и/или нелимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом;
• рецидивы острых лейкозов;
• вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;
• манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов;
• острый нелимфобластный лейкоз у пациентов моложе 60 лет (для консолидации ремиссии);
• бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Метастатический почечно-клеточный рак.

Печеночно-клеточный рак.

Схема и метод применения препарата Алексан варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. Перед назначением препарата следует обратиться к специальной литературе. Алексан можно вводить в/в струйно или капельно, п/к, в/м (обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии), а также интратекально. Средняя суточная доза - 100-200 мг/м² поверхности тела, для пациентов пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения - 50-70 мг/м² поверхности тела.

Для индукции ремиссии при острых лейкозах в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами назначают по 100 мг/м² поверхности тела/сут в виде непрерывной в/в инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м² поверхности тела в/в каждые 12 ч 7 дней подряд. Всего проводят 4-7 лечебных курса. Интервалы между курсами - не менее 14 дней.

При высокодозной терапии для лечения лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов Алексан назначают в дозе 2-3 г/м² поверхности тела в виде в/в инфузии продолжительностью 1-3 ч с 12-часовым интервалом в течение 2-6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

При интратекальном введении при остром лейкозе доза Алексана составляет 5-75 мг/м² поверхности тела. Частота введения может колебаться от 1 раза/сут в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Наиболее часто Алексан назначают по 30 мг/м² поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей, далее следует еще одно дополнительное введение. Однако дозы и интервалы между введениями зависят от клинической ситуации. В связи с тем, что дозы и режим введения Алексана зависят от специально разработанных схем полихимиотерапии, в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

При почечной и печеночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата в случае применения Алексана в обычных дозах. Если проводится высокодозная терапия, то при выборе дозы следует принимать во внимание повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.

Правила приготовления раствора для инфузий

Алексан в необходимой дозе разбавляют в 0.9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы.

Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл.

Для проведения перфузии Алексан можно использовать в неразбавленном виде.

При интратекальном, люмбальном и интравентрикулярном введении можно использовать оригинальный раствор. Сначала следует произвести отбор 5-8 мл спинномозговой жидкости, смешать ее с раствором Алексана в шприце, а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора. Использование данного пути введения не сопряжено с риском системного токсического действия.

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 мг в 2 приема либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира.

Лечение продолжают до тех пор пока сохраняется клиническая эффективность или до появления неприемлемого токсического действия.

Развитие побочных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 мг 1 раз/сут.

При развитии кожной токсичности требуется снижение дозы сорафениба.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и/или почечной недостаточности (в связи с повышенным риском развития нейротоксичности, особенно при проведении высокодозной терапии), при лекарственно-индуцированном угнетении кроветворения, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, острых инфекционных заболеваниях вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий герпес), грибковой или бактериальной этиологии (риск развития тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболеваниях, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский возраст, повышенная чувствительность к сорафенибу.

Побочные эффекты зависят от дозы, способа введения и длительности терапии.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения. Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер, при этом первое максимальное снижение достигается к 7-9 дню. Затем следует кратковременный подъем с максимумом на 12-й день. При втором и более глубоком снижении минимальное число лейкоцитов отмечается в 15-24 дни. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает. Снижение числа тромбоцитов отмечается к 5 дню, минимум отмечается между 12-15 днями. В последующие 10 дней отмечается быстрое увеличение количества тромбоцитов до исходного уровня. Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы введения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в животе, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки ЖКТ (в т.ч. ротовая полость, прямая кишка, реже - пищевод). Тошнота и рвота наиболее часто возникают вслед за быстрым в/в введением. При высокодозной терапии (2-3 г/м²) изъязвления ЖКТ могут носить тяжелый характер, возможно развитие некротического колита, некрозов тонкой кишки, кистозного пневматоза кишечника, приводящего к перитониту.

Со стороны печени и поджелудочной железы: нарушение функции печени, желтуха. При высокодозной терапии - нарушение функции печени с гипербилирубинемией, сепсис, абсцесс печени. Сообщалось также об отдельных случаях развития тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари), а также панкреатита при проведении высокодозной терапии в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Со стороны нервной системы: неврит, нейротоксичность, головная боль, головокружение. Нарушения со стороны ЦНС в основном отмечаются при проведении высокодозной терапии (преимущественно выявляются расстройства функции головного мозга и мозжечка) - нистагм, дизартрия, атаксия, спутанность сознания, изменения личности, сонливость, кома. Нарушения со стороны ЦНС носят обратимый характер. Также сообщалось о случаях периферической моторной и сенсорной невропатии и позднего прогрессирующего восходящего паралича. В отдельных случаях после интратекального введения отмечались тошнота, рвота, головокружение, лихорадка, возможно связанные с проведением люмбальной пункции. Также может проявляться кумулятивная нейротоксичность, особенно при коротких интервалах между введениями доз. При интратекальном введении препарата были описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, параплегии и слепоты.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, выраженное слезотечение), кератит; при высокодозной терапии - обратимый язвенный кератит, геморрагический конъюнктивит, расстройства зрения.

Со стороны костно-мышечной системы: при высокодозной терапии - миалгии и/или артралгии в области шеи и нижних конечностей. Описан единичный случай рабдомиолиза.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, одышка, пневмония, диффузный интерстициальный пневмонит (при применении в средних дозах 1 г/м²), прогрессирующий респираторный дистресс-синдром, приводящий к отеку легких и кардиомегалии с возможным смертельным исходом (при применении высокодозной терапии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия (в т.ч. фатальная при использовании цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом), перикардит, транзиторная аритмия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, задержка мочи, гиперурикемия или уратная нефропатия.

Дерматологические реакции: зуд, макуло-папулезная или уртикарная сыпь, появление пигментных пятен на коже, изъязвление кожи, алопеция; редко - тяжелая кожная сыпь, приводящая к десквамации.

Аллергические реакции: крапивница, анафилаксия, отек.

Местные реакции: воспаление подкожно-жировой клетчатки в месте инъекции.

Инфекционные осложнения: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или вызванные сапрофитной флорой инфекции любой локализации (в т.ч. сепсис), обычно легкой или средней степени тяжести, но могут быть тяжелыми и иногда фатальными (их развитие обусловлено снижением иммунитета).

Прочие: лихорадка, тромбофлебит; в отдельных случаях - синдром неадекватной выработки АДГ.

Через 6-12 ч после введения препарата Алексан может развиваться цитарабиновый синдром: лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, иногда боли в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, недомогание (установлена эффективность ГКС).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лимфопения; часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), повышение АД; часто - застойная сердечная недостаточность, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда; нечасто - гипертонический криз; редко - удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы: часто - охриплость; нечасто - ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто - эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто - фолликулит, экзема, многоформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи; частота неизвестна - возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; частота неизвестна - лекарственный гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая сенсорная невропатия, депрессия; нечасто - обратимый энцефалопатический синдром.

Со стороны органа слуха: часто - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны мочеполовой системы: часто - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной функции: часто - эректильная дисфункция; нечасто - гинекомастия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз, гипертиреоз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: очень часто - гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; часто - транзиторное повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипокальциемия; нечасто - дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение уровня ЩФ, отклонение от нормального уровня значений MHO и протромбина.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); часто - астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто - инфекции.

Противоопухолевый препарат. Относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена и является S-фазоспецифичным препаратом. Тормозит синтез ДНК. В результате фосфорилирования превращается в арабинозил цитозинтрифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Кроме того, имеются данные, что синтез ДНК ингибируется также за счет встраивания цитарабина в молекулу ДНК и РНК.

Возможное развитие резистентности к цитарабину связано с ингибированием мембранного транспорта, дефицитом фосфорилирующих ферментов, повышенной активностью инактивирующих ферментов, сниженным сродством ДНК-полимеразы или повышенным пулом деокси-ЦТФ. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

Противоопухолевое средство. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Всасывание и распределение

При непрерывной в/в инфузии цитарабина в обычной дозе (100-200 мг/м² поверхности тела) достигаются концентрации 0.04-0.6 мкмоль/л. При п/к введении C_max в плазме достигается в течение 20-60 мин, затем происходит двухфазное снижение концентрации.

Цитарабин проникает через ГЭБ. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация, составляющая 10-40% от концентрации в плазме.

Связывание с белками плазмы - 15%.

Метаболизм

После в/в введения цитарабин под действием цитидиндезаминазы быстро и практически полностью биотрансформируется в печени и в других тканях в неактивный урацил-метаболита (Ара-У). Незначительная часть цитарабина подвергается фосфорилированию под действием киназ на внутриклеточном уровне, в результате чего образуется активный метаболит Ара-ЦТФ.

Выведение

T_1/2 в начальной (α-фаза) фазе составляет 10 мин, в конечной (β-фаза) – примерно 1-3 ч.

Из-за минимальной активности дезаминазы в ЦНС выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, при этом T_1/2 составляет 2-11 ч.

В неизменном виде почками выводится 4-10% введенной дозы. В первые 24 ч 71-96% введенного препарата обнаруживается в моче в виде Ара-У.

После приема внутрь C_max сорафениба в плазме достигается примерно через 3 ч. Относительная биодоступность в среднем составляет 38-49%. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом натощак. При приеме внутрь в дозах, превышающих 400 мг 2 раза/сут, средние C_max и AUC увеличиваются не пропорционально.

При приеме сорафениба в повторных дозах в течение 7 дней происходит увеличение накопления в 2.5-7 раз по сравнению с приемом в однократной дозе.

C_ss сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 сут, отношение C_max к C_min составляет менее 2.

Метаболизируется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1A9.

Конъюгаты сорафениба расщепляются в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному активному веществу. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружено в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь сорафениба в дозе 100 мг в течение 14 дней выводится 96% от введенной дозы, 77% выводится с калом, 19% - с мочой в форме глюкуронидов. 51% неизмененного сорафениба определяется в кале.

T_1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом следует соблюдать меры предосторожности, разработанные для обращения с цитостатиками. Не следует допускать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками, особенно со слизистой оболочкой глаз.

Индукционная и консолидирующая терапия с использованием препарата Алексан при острых лейкозах должно осуществляться в условиях специализированного стационара, под контролем опытных онкологов и при обеспечении тщательного наблюдения.

Необходимо регулярно определять количество форменных элементов крови, функцию костного мозга, печени и почек, а также уровень мочевой кислоты в сыворотке. У пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с опухолями большого размера (при неходжинских лимфомах) рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии.

При снижении тромбоцитов ниже 50 000/мкл или полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мкл следует прервать или модифицировать терапию. Количество форменных элементов периферической крови может продолжать падать после отмены препарата и достигать минимального уровня через 12-24 сут. При наличии показаний можно возобновлять терапию при появлении четких признаков восстановления кроветворения по результатам исследования костного мозга.

При проведении высокодозной терапии и интратекальной терапии нельзя использовать растворы, содержащие бензиловый спирт.

При проведении высокодозной терапии следует осуществлять постоянный контроль функции ЦНС и легких.

При проведении высокодозной терапии и при нарушении функции печени и почек может возрастать вероятность токсичности со стороны ЦНС.

Пациентам с нарушениями функции печени и почек препарат следует назначать с осторожностью и, возможно, в сниженной дозе.

Больные, получающие высокодозную терапию Алексаном, должны наблюдаться по поводу возможности развития невропатии, поскольку для предотвращения возникновения необратимых неврологических нарушений может потребоваться изменение доз или режима терапии. При появлении симптомов токсического влияния на ЦНС следует произвести оценку соотношения пользы и риска; такие же действия необходимы и при появлении первых симптомов аллергии.

При применении Алексана возможно развитие гиперурикемии за счет распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с опухолями большго размера (например, неходжкинские лимфомы).

Вакцинация пациентов, которым проводится терапия Алексаном, должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача-онколога. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинации зависит от вида иммуносупрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 мес до 1 года.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, не следует вводить Алексан непосредственно до и во время проведения диализа, т.к. цитарабин выводится при гемодиализе.

Введение ГКС позволяет предотвратить или уменьшить проявления цитарабинового синдрома.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Алексан на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами отсутствуют, однако поскольку во время проведения терапии могут возникнуть тошнота и рвота, это может косвенно отразиться на способности к вождению автотранспорта и работе с механизмами. Поэтому следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных выше ситуациях.

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

С осторожностью применять при кожных заболеваниях, при артериальной гипертензии, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, при нестабильной стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми побочными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 и 2 степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 недель лечения. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

У пациентов, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.

Применение сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по шкале Чайлд-Пью не изучено. Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо контролировать водно-электролитный баланс. Применение сорафениба у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучено.

С осторожностью применяют сорафениб одновременно с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).

При одновременном применении сорафениба и доцетаксела необходима осторожность.

При одновременном применении Алексана с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливается цитостатическая и иммуносупрессивная активность этих препаратов.

При применении полихимиотерапии с включением цитарабина отмечается обратимое снижение равновесной плазменной концентрации дигоксина за счет снижения всасывания (нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую оболочку кишечника), а также уменьшения почечной экскреции гликозида. Альтернативой для таких больных может считаться применение дигитоксина, равновесная плазменная концентрация которого не меняется.

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

При одновременном применении Алексана с фторцитозином возможно снижение эффективности последнего.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений при одновременном применении с Алексаном.

При одновременном применении Алексана с убитыми вирусными вакцинами возможно снижение образования антител за счет подавления цитарабином нормальных механизмов защиты.

При одновременном применении Алексана с живыми вирусными вакцинами возможно снижение образования антител, потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов за счет подавления цитарабином нормальных механизмов защиты.

Фармацевтическое взаимодействие

Нельзя смешивать Алексан в одном шприце или капельнице с другими препаратами. Фармацевтически несовместим с гепарином, инсулином, метотрексатом, 5-фторурацилом, оксациллином, бензилпенициллином, метилпреднизолоном.

Индукторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) способны усиливать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятно.

Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех пациентов, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-OН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8.

Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6.

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м² 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза/сут без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 35%, паклитаксела - на 29% и 6-ОН производного паклитаксела - на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м² с 1 по 14 дни через каждый 21 день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза/сут без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба. Однако экспозиция капецитабина увеличивалось на 15-50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52%. Клиническое значение данных изменений неизвестно.

Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUCSN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение данных наблюдений неизвестно.

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м² однократно через каждый 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза/сут со 2-го по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и C_max доцетаксела соответственно на 36-80% и 16-32%. При данной комбинации необходима осторожность.

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническое значение этих данных неизвестно. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, по всей вероятности, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.

Симптомы: хроническая передозировка может привести к тяжелому нарушению костномозгового кроветворения, которое может сопровождаться массивным кровотечением, развитием опасных для жизни инфекций, а также к проявлению нейротоксического действия.

Лечение: поскольку для цитарабина нет эффективных антидотов, каждое введение препарата следует осуществлять с осторожностью. При передозировке показана вспомогательная терапия (гемотрансфузия, антибиотикотерапия). В случае тяжелой передозировки, возникшей во время интратекального введения, следует провести повторные люмбальные пункции для обеспечения дренажа спинномозговой жидкости; возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией.

Цитарабин может выводиться при гемодиализе, однако информация об эффективности гемодиализа при передозировке цитарабина отсутствует.