Алексан и Бозулиф

• острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (для индукции ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии);
• профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами);
• лечение неходжкинских лимфом;
• лечение бластных кризов при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная цитарабиновая терапия:

• рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы;
• рефрактерный к терапии острый лимфобластный и/или нелимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом;
• рецидивы острых лейкозов;
• вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;
• манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов;
• острый нелимфобластный лейкоз у пациентов моложе 60 лет (для консолидации ремиссии);
• бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

Схема и метод применения препарата Алексан варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. Перед назначением препарата следует обратиться к специальной литературе. Алексан можно вводить в/в струйно или капельно, п/к, в/м (обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии), а также интратекально. Средняя суточная доза - 100-200 мг/м² поверхности тела, для пациентов пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения - 50-70 мг/м² поверхности тела.

Для индукции ремиссии при острых лейкозах в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами назначают по 100 мг/м² поверхности тела/сут в виде непрерывной в/в инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м² поверхности тела в/в каждые 12 ч 7 дней подряд. Всего проводят 4-7 лечебных курса. Интервалы между курсами - не менее 14 дней.

При высокодозной терапии для лечения лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов Алексан назначают в дозе 2-3 г/м² поверхности тела в виде в/в инфузии продолжительностью 1-3 ч с 12-часовым интервалом в течение 2-6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

При интратекальном введении при остром лейкозе доза Алексана составляет 5-75 мг/м² поверхности тела. Частота введения может колебаться от 1 раза/сут в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Наиболее часто Алексан назначают по 30 мг/м² поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей, далее следует еще одно дополнительное введение. Однако дозы и интервалы между введениями зависят от клинической ситуации. В связи с тем, что дозы и режим введения Алексана зависят от специально разработанных схем полихимиотерапии, в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

При почечной и печеночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата в случае применения Алексана в обычных дозах. Если проводится высокодозная терапия, то при выборе дозы следует принимать во внимание повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.

Правила приготовления раствора для инфузий

Алексан в необходимой дозе разбавляют в 0.9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы.

Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл.

Для проведения перфузии Алексан можно использовать в неразбавленном виде.

При интратекальном, люмбальном и интравентрикулярном введении можно использовать оригинальный раствор. Сначала следует произвести отбор 5-8 мл спинномозговой жидкости, смешать ее с раствором Алексана в шприце, а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора. Использование данного пути введения не сопряжено с риском системного токсического действия.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и/или почечной недостаточности (в связи с повышенным риском развития нейротоксичности, особенно при проведении высокодозной терапии), при лекарственно-индуцированном угнетении кроветворения, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, острых инфекционных заболеваниях вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий герпес), грибковой или бактериальной этиологии (риск развития тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболеваниях, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

Повышенная чувствительность к бозутинибу; следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Одновременное применение со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A, субстратами Р-гликопротеина, ингибиторами протонной помпы; у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT, пациенты с нарушением функции ЖКТ(недавно перенесенные состояния или острые).

Побочные эффекты зависят от дозы, способа введения и длительности терапии.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения. Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер, при этом первое максимальное снижение достигается к 7-9 дню. Затем следует кратковременный подъем с максимумом на 12-й день. При втором и более глубоком снижении минимальное число лейкоцитов отмечается в 15-24 дни. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает. Снижение числа тромбоцитов отмечается к 5 дню, минимум отмечается между 12-15 днями. В последующие 10 дней отмечается быстрое увеличение количества тромбоцитов до исходного уровня. Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы введения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в животе, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки ЖКТ (в т.ч. ротовая полость, прямая кишка, реже - пищевод). Тошнота и рвота наиболее часто возникают вслед за быстрым в/в введением. При высокодозной терапии (2-3 г/м²) изъязвления ЖКТ могут носить тяжелый характер, возможно развитие некротического колита, некрозов тонкой кишки, кистозного пневматоза кишечника, приводящего к перитониту.

Со стороны печени и поджелудочной железы: нарушение функции печени, желтуха. При высокодозной терапии - нарушение функции печени с гипербилирубинемией, сепсис, абсцесс печени. Сообщалось также об отдельных случаях развития тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари), а также панкреатита при проведении высокодозной терапии в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Со стороны нервной системы: неврит, нейротоксичность, головная боль, головокружение. Нарушения со стороны ЦНС в основном отмечаются при проведении высокодозной терапии (преимущественно выявляются расстройства функции головного мозга и мозжечка) - нистагм, дизартрия, атаксия, спутанность сознания, изменения личности, сонливость, кома. Нарушения со стороны ЦНС носят обратимый характер. Также сообщалось о случаях периферической моторной и сенсорной невропатии и позднего прогрессирующего восходящего паралича. В отдельных случаях после интратекального введения отмечались тошнота, рвота, головокружение, лихорадка, возможно связанные с проведением люмбальной пункции. Также может проявляться кумулятивная нейротоксичность, особенно при коротких интервалах между введениями доз. При интратекальном введении препарата были описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, параплегии и слепоты.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, выраженное слезотечение), кератит; при высокодозной терапии - обратимый язвенный кератит, геморрагический конъюнктивит, расстройства зрения.

Со стороны костно-мышечной системы: при высокодозной терапии - миалгии и/или артралгии в области шеи и нижних конечностей. Описан единичный случай рабдомиолиза.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, одышка, пневмония, диффузный интерстициальный пневмонит (при применении в средних дозах 1 г/м²), прогрессирующий респираторный дистресс-синдром, приводящий к отеку легких и кардиомегалии с возможным смертельным исходом (при применении высокодозной терапии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия (в т.ч. фатальная при использовании цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом), перикардит, транзиторная аритмия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, задержка мочи, гиперурикемия или уратная нефропатия.

Дерматологические реакции: зуд, макуло-папулезная или уртикарная сыпь, появление пигментных пятен на коже, изъязвление кожи, алопеция; редко - тяжелая кожная сыпь, приводящая к десквамации.

Аллергические реакции: крапивница, анафилаксия, отек.

Местные реакции: воспаление подкожно-жировой клетчатки в месте инъекции.

Инфекционные осложнения: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или вызванные сапрофитной флорой инфекции любой локализации (в т.ч. сепсис), обычно легкой или средней степени тяжести, но могут быть тяжелыми и иногда фатальными (их развитие обусловлено снижением иммунитета).

Прочие: лихорадка, тромбофлебит; в отдельных случаях - синдром неадекватной выработки АДГ.

Через 6-12 ч после введения препарата Алексан может развиваться цитарабиновый синдром: лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, иногда боли в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, недомогание (установлена эффективность ГКС).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - перикардиальный выпот.

Со стороны органа слуха: частые - звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - диарея, рвота, боль в животе (в т.ч. боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в ЖКТ), тошнота; частые - гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. желудочное кровотечение, кровотечение из верхних отделов ЖКТ); нечастые - острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые - гепатотоксичность (в т.ч. токсический гепатит, цитолитический гепатит), нарушение функции печени; нечастые - повреждение клеток печени.

Лабораторные показатели: очень частые - повышение активности АЛТ, ACT; частые - повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина в плазме крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны органов кроветворения: очень частые - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; частые - лейкопения; нечастые - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частые - лекарственная гиперчувствительность; нечастые - анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - инфекционные заболевания (в т.ч. инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); частые - пневмония (в т.ч. бронхопневмония, первичная атипичная пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.

Со стороны обмена веществ: очень частые - снижение аппетита; частые -гиперкалиемия, гипофосфатемия, дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; частые - головокружение, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы: очень частые - диспноэ, кашель; частые -плевральный выпот; нечастые - острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: очень частые - сыпь (в т.ч. макулопапулезная, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь); частые - крапивница, кожный зуд, акне; нечастые - полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: частые - почечная недостаточность (в т.ч. острая).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые - боль в суставах, частые - боль в спине, миалгия.

Прочие: очень частые - утомляемость (в т.ч. недомогание), пирексия, отеки (в т.ч. отек лица, локальный отек, периферические отеки); частые - астения, боль в области грудной клетки (в т.ч. дискомфорт в области грудной клетки), боль.

Противоопухолевый препарат. Относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена и является S-фазоспецифичным препаратом. Тормозит синтез ДНК. В результате фосфорилирования превращается в арабинозил цитозинтрифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Кроме того, имеются данные, что синтез ДНК ингибируется также за счет встраивания цитарабина в молекулу ДНК и РНК.

Возможное развитие резистентности к цитарабину связано с ингибированием мембранного транспорта, дефицитом фосфорилирующих ферментов, повышенной активностью инактивирующих ферментов, сниженным сродством ДНК-полимеразы или повышенным пулом деокси-ЦТФ. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

Противоопухолевое средство, ингибитор киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу Вer-Аbl, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Вer-Аbl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в т.ч. Src, Lyn и Hek. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

Всасывание и распределение

При непрерывной в/в инфузии цитарабина в обычной дозе (100-200 мг/м² поверхности тела) достигаются концентрации 0.04-0.6 мкмоль/л. При п/к введении C_max в плазме достигается в течение 20-60 мин, затем происходит двухфазное снижение концентрации.

Цитарабин проникает через ГЭБ. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация, составляющая 10-40% от концентрации в плазме.

Связывание с белками плазмы - 15%.

Метаболизм

После в/в введения цитарабин под действием цитидиндезаминазы быстро и практически полностью биотрансформируется в печени и в других тканях в неактивный урацил-метаболита (Ара-У). Незначительная часть цитарабина подвергается фосфорилированию под действием киназ на внутриклеточном уровне, в результате чего образуется активный метаболит Ара-ЦТФ.

Выведение

T_1/2 в начальной (α-фаза) фазе составляет 10 мин, в конечной (β-фаза) – примерно 1-3 ч.

Из-за минимальной активности дезаминазы в ЦНС выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, при этом T_1/2 составляет 2-11 ч.

В неизменном виде почками выводится 4-10% введенной дозы. В первые 24 ч 71-96% введенного препарата обнаруживается в моче в виде Ара-У.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи всасывание довольно медленное; медиана времени до достижения C_max составляла 6 ч. Средние значения C_max в плазме крови и AUC составили 112 нг/мл и 2740 нг×ч/мл. Повышение значений AUC и C_max бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило пропорциональный дозе характер. Пища повышала значения C_max бозутиниба в 1.8 раза и AUC бозутиниба в 1.7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема внутрь бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения C_max составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC - 3650 нг×ч/мл.

После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи средний кажущийся V_d составлял 7700 мкл (2940 л), что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет 94%, независимо от концентрации активного вещества.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита - 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось <5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В кале бозутиниб и N-деметилбосутиниб являлись основными связанными с активным веществом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

При приеме бозутиниба однократно внутрь в дозе 500 мг, во время приема пищи, среднее значение T_1/2 в терминальной фазе составляло 33.8 ч; средний клиренс (Cl/F) - 197 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом [¹⁴С] бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94.6% общей введенной дозы меченого неизмененного вещества. Основной путь выведения - через кишечник (91.3% от введенной дозы); 3.29% от введенной дозы выводится почками. 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба почками низкая - приблизительно 1% от введенной дозы.

При работе с препаратом следует соблюдать меры предосторожности, разработанные для обращения с цитостатиками. Не следует допускать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками, особенно со слизистой оболочкой глаз.

Индукционная и консолидирующая терапия с использованием препарата Алексан при острых лейкозах должно осуществляться в условиях специализированного стационара, под контролем опытных онкологов и при обеспечении тщательного наблюдения.

Необходимо регулярно определять количество форменных элементов крови, функцию костного мозга, печени и почек, а также уровень мочевой кислоты в сыворотке. У пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с опухолями большого размера (при неходжинских лимфомах) рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии.

При снижении тромбоцитов ниже 50 000/мкл или полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мкл следует прервать или модифицировать терапию. Количество форменных элементов периферической крови может продолжать падать после отмены препарата и достигать минимального уровня через 12-24 сут. При наличии показаний можно возобновлять терапию при появлении четких признаков восстановления кроветворения по результатам исследования костного мозга.

При проведении высокодозной терапии и интратекальной терапии нельзя использовать растворы, содержащие бензиловый спирт.

При проведении высокодозной терапии следует осуществлять постоянный контроль функции ЦНС и легких.

При проведении высокодозной терапии и при нарушении функции печени и почек может возрастать вероятность токсичности со стороны ЦНС.

Пациентам с нарушениями функции печени и почек препарат следует назначать с осторожностью и, возможно, в сниженной дозе.

Больные, получающие высокодозную терапию Алексаном, должны наблюдаться по поводу возможности развития невропатии, поскольку для предотвращения возникновения необратимых неврологических нарушений может потребоваться изменение доз или режима терапии. При появлении симптомов токсического влияния на ЦНС следует произвести оценку соотношения пользы и риска; такие же действия необходимы и при появлении первых симптомов аллергии.

При применении Алексана возможно развитие гиперурикемии за счет распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с опухолями большго размера (например, неходжкинские лимфомы).

Вакцинация пациентов, которым проводится терапия Алексаном, должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача-онколога. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинации зависит от вида иммуносупрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 мес до 1 года.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, не следует вводить Алексан непосредственно до и во время проведения диализа, т.к. цитарабин выводится при гемодиализе.

Введение ГКС позволяет предотвратить или уменьшить проявления цитарабинового синдрома.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Алексан на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами отсутствуют, однако поскольку во время проведения терапии могут возникнуть тошнота и рвота, это может косвенно отразиться на способности к вождению автотранспорта и работе с механизмами. Поэтому следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных выше ситуациях.

У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний, необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности АСТ и АЛТ возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в т.ч. противодиарейными, противорвотными лекарственными средствами, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии босутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена бозутиниба.

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа "пируэт". В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты не эффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

Пациентам с ХМЛ Ph⁺, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).

При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в т.ч. перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и, при необходимости, проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена.

В случае повышения липазы плазмы крови в сочетании с клиническими симптомами следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.

Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных инфекций или протозойных инфекций.

Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии. Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови.

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутинибу. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании), рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

У пациентов с нарушением функции почек отмечалось повышение значений экспозиции босутинибу. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение босутиниба в меньшей начальной дозе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

При одновременном применении Алексана с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливается цитостатическая и иммуносупрессивная активность этих препаратов.

При применении полихимиотерапии с включением цитарабина отмечается обратимое снижение равновесной плазменной концентрации дигоксина за счет снижения всасывания (нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую оболочку кишечника), а также уменьшения почечной экскреции гликозида. Альтернативой для таких больных может считаться применение дигитоксина, равновесная плазменная концентрация которого не меняется.

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

При одновременном применении Алексана с фторцитозином возможно снижение эффективности последнего.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений при одновременном применении с Алексаном.

При одновременном применении Алексана с убитыми вирусными вакцинами возможно снижение образования антител за счет подавления цитарабином нормальных механизмов защиты.

При одновременном применении Алексана с живыми вирусными вакцинами возможно снижение образования антител, потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов за счет подавления цитарабином нормальных механизмов защиты.

Фармацевтическое взаимодействие

Нельзя смешивать Алексан в одном шприце или капельнице с другими препаратами. Фармацевтически несовместим с гепарином, инсулином, метотрексатом, 5-фторурацилом, оксациллином, бензилпенициллином, метилпреднизолоном.

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром, индинавиром, нелфинавиром, саквинавиром, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролеандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром, эритромицином, дилтиаземом, дронедароном, атазанавиром, апрепитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, тофизопамом, ципрофлоксацином, циметидином), поскольку это может приводить к повышению концентрации босутиниба в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.

При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.

При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг/сут, с босутинибом в дозе 100 мг однократно, отмечалось повышение значений C_max босутиниба в 5.2 раза, и AUC босутиниба - в 8.6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба в качестве монотерапии (натощак).

Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами травы зверобоя продырявленного, рифабутином, фенобарбиталом) или умеренными (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом, модафинилом, этравирином) индукторами изофермента CYP3A.

Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутинибу, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента: CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента CYP3A.

При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений экспозиции (C_max и AUC в плазме крови) бозутинибу на 14% и 6% соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в качестве монотерапии, после приема пищи.

Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ингибиторов протонной помпы. В качестве альтернативы ингибиторам протонной помпы следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т.е. принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба лекарственных средства принимались натощак) отмечалось снижение значений C_max и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии босутинибом в дозе 400 мг, до 54% и 74% соответственно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бозутиниба с субстратами P-гликопротеина. В рамках исследования in vitro было высказано предположение о том, что прием бозутиниба способен приводить к повышению концентрации субстратов P-гликопротеина (например, дигоксина) в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

Симптомы: хроническая передозировка может привести к тяжелому нарушению костномозгового кроветворения, которое может сопровождаться массивным кровотечением, развитием опасных для жизни инфекций, а также к проявлению нейротоксического действия.

Лечение: поскольку для цитарабина нет эффективных антидотов, каждое введение препарата следует осуществлять с осторожностью. При передозировке показана вспомогательная терапия (гемотрансфузия, антибиотикотерапия). В случае тяжелой передозировки, возникшей во время интратекального введения, следует провести повторные люмбальные пункции для обеспечения дренажа спинномозговой жидкости; возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией.

Цитарабин может выводиться при гемодиализе, однако информация об эффективности гемодиализа при передозировке цитарабина отсутствует.