Алексан и Арепливир

• острый нелимфобластный и/или лимфобластный лейкоз (для индукции ремиссии, а также в качестве поддерживающей терапии);
• профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами);
• лечение неходжкинских лимфом;
• лечение бластных кризов при хроническом миелолейкозе.

Высокодозная цитарабиновая терапия:

• рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы;
• рефрактерный к терапии острый лимфобластный и/или нелимфобластный лейкоз, а также варианты с неблагоприятным прогнозом;
• рецидивы острых лейкозов;
• вторичные лейкозы после предшествующей химиотерапии и/или лучевой терапии;
• манифестный лейкоз после трансформации прелейкозов;
• острый нелимфобластный лейкоз у пациентов моложе 60 лет (для консолидации ремиссии);
• бластные кризы при хроническом миелолейкозе.

• лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Схема и метод применения препарата Алексан варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. Перед назначением препарата следует обратиться к специальной литературе. Алексан можно вводить в/в струйно или капельно, п/к, в/м (обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии), а также интратекально. Средняя суточная доза - 100-200 мг/м² поверхности тела, для пациентов пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения - 50-70 мг/м² поверхности тела.

Для индукции ремиссии при острых лейкозах в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами назначают по 100 мг/м² поверхности тела/сут в виде непрерывной в/в инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м² поверхности тела в/в каждые 12 ч 7 дней подряд. Всего проводят 4-7 лечебных курса. Интервалы между курсами - не менее 14 дней.

При высокодозной терапии для лечения лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов Алексан назначают в дозе 2-3 г/м² поверхности тела в виде в/в инфузии продолжительностью 1-3 ч с 12-часовым интервалом в течение 2-6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

При интратекальном введении при остром лейкозе доза Алексана составляет 5-75 мг/м² поверхности тела. Частота введения может колебаться от 1 раза/сут в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Наиболее часто Алексан назначают по 30 мг/м² поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей, далее следует еще одно дополнительное введение. Однако дозы и интервалы между введениями зависят от клинической ситуации. В связи с тем, что дозы и режим введения Алексана зависят от специально разработанных схем полихимиотерапии, в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

При почечной и печеночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата в случае применения Алексана в обычных дозах. Если проводится высокодозная терапия, то при выборе дозы следует принимать во внимание повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.

Правила приготовления раствора для инфузий

Алексан в необходимой дозе разбавляют в 0.9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы.

Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл.

Для проведения перфузии Алексан можно использовать в неразбавленном виде.

При интратекальном, люмбальном и интравентрикулярном введении можно использовать оригинальный раствор. Сначала следует произвести отбор 5-8 мл спинномозговой жидкости, смешать ее с раствором Алексана в шприце, а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора. Использование данного пути введения не сопряжено с риском системного токсического действия.

Применение лекарственного препарата Арепливир должно осуществляться в условиях стационара.

Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, рекомендуется следующий режим дозирования:

• в первый день терапии - по 1600 мг 2 раза/сут;
• со 2 по 10 день терапии - по 800 мг 2 раза/сут.

Введение препарата осуществляется в\в капельно в течение 2 ч.

Применение препарата должно осуществляться на основании клинической картины и/или после лабораторного подтверждения диагноза и при наличии характерной клинической симптоматики.

Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса (отрицательный результат ПЦР-исследования), если наступит ранее.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Приготовление концентрата

В 1 флакон препарата с содержанием фавипиравира 400 мг медленно по внутренней стенке добавляют 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

В 1 флакон препарата с содержанием фавипиравира 800 мг медленно по внутренней стенке добавляют 40 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Флакон энергично встряхивают до полного растворения препарата. Ориентировочное время растворения 30 секунд. Необходимо убедиться в том, что весь препарат полностью растворился. В случае неполного растворения препарата перемешивание повторяют. Должен получиться прозрачный или опалесцирующий желтого или желтого с зеленоватым оттенком цвета раствор.

В Таблице 1 представлены необходимое количество флаконов и объем требуемого концентрата на 1 пациента на 1 инфузию в зависимости от дозы.

Таблица 1. Количество лиофилизата и объем требуемого концентрата

Приготовление раствора для инфузий

Из флакона с 200 мл физиологического раствора (0.9% натрия хлорида) удаляют соответственно по 40 или 80 мл раствора и замещают эти количества требуемым объемом восстановленного концентрата.

Т.е. для каждого введения подготавливается препарат в дозе 800 или 1600 мг в 200 мл физиологического раствора (0.9% натрия хлорида).

Хранение восстановленного раствора

Проведенные исследования стабильности восстановленного раствора показали, что приготовленный раствор для инфузий препарата Арепливир может храниться при температуре не выше 25°С не более 4 часов.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и/или почечной недостаточности (в связи с повышенным риском развития нейротоксичности, особенно при проведении высокодозной терапии), при лекарственно-индуцированном угнетении кроветворения, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, острых инфекционных заболеваниях вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий герпес), грибковой или бактериальной этиологии (риск развития тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболеваниях, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

• повышенная чувствительность к фавипиравиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Арепливир ;
• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд- Пью);
• почечная недостаточность тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин);
• беременность или планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью следует применять препарат:

• у пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты в крови и обострение симптомов);
• у пожилых пациентов;
• у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин).

Побочные эффекты зависят от дозы, способа введения и длительности терапии.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения. Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер, при этом первое максимальное снижение достигается к 7-9 дню. Затем следует кратковременный подъем с максимумом на 12-й день. При втором и более глубоком снижении минимальное число лейкоцитов отмечается в 15-24 дни. В последующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает. Снижение числа тромбоцитов отмечается к 5 дню, минимум отмечается между 12-15 днями. В последующие 10 дней отмечается быстрое увеличение количества тромбоцитов до исходного уровня. Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы введения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в животе, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки ЖКТ (в т.ч. ротовая полость, прямая кишка, реже - пищевод). Тошнота и рвота наиболее часто возникают вслед за быстрым в/в введением. При высокодозной терапии (2-3 г/м²) изъязвления ЖКТ могут носить тяжелый характер, возможно развитие некротического колита, некрозов тонкой кишки, кистозного пневматоза кишечника, приводящего к перитониту.

Со стороны печени и поджелудочной железы: нарушение функции печени, желтуха. При высокодозной терапии - нарушение функции печени с гипербилирубинемией, сепсис, абсцесс печени. Сообщалось также об отдельных случаях развития тромбоза печеночных вен (синдром Бадда-Киари), а также панкреатита при проведении высокодозной терапии в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Со стороны нервной системы: неврит, нейротоксичность, головная боль, головокружение. Нарушения со стороны ЦНС в основном отмечаются при проведении высокодозной терапии (преимущественно выявляются расстройства функции головного мозга и мозжечка) - нистагм, дизартрия, атаксия, спутанность сознания, изменения личности, сонливость, кома. Нарушения со стороны ЦНС носят обратимый характер. Также сообщалось о случаях периферической моторной и сенсорной невропатии и позднего прогрессирующего восходящего паралича. В отдельных случаях после интратекального введения отмечались тошнота, рвота, головокружение, лихорадка, возможно связанные с проведением люмбальной пункции. Также может проявляться кумулятивная нейротоксичность, особенно при коротких интервалах между введениями доз. При интратекальном введении препарата были описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, параплегии и слепоты.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, выраженное слезотечение), кератит; при высокодозной терапии - обратимый язвенный кератит, геморрагический конъюнктивит, расстройства зрения.

Со стороны костно-мышечной системы: при высокодозной терапии - миалгии и/или артралгии в области шеи и нижних конечностей. Описан единичный случай рабдомиолиза.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, одышка, пневмония, диффузный интерстициальный пневмонит (при применении в средних дозах 1 г/м²), прогрессирующий респираторный дистресс-синдром, приводящий к отеку легких и кардиомегалии с возможным смертельным исходом (при применении высокодозной терапии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия (в т.ч. фатальная при использовании цитарабина в высоких дозах в комбинации с циклофосфамидом), перикардит, транзиторная аритмия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, задержка мочи, гиперурикемия или уратная нефропатия.

Дерматологические реакции: зуд, макуло-папулезная или уртикарная сыпь, появление пигментных пятен на коже, изъязвление кожи, алопеция; редко - тяжелая кожная сыпь, приводящая к десквамации.

Аллергические реакции: крапивница, анафилаксия, отек.

Местные реакции: воспаление подкожно-жировой клетчатки в месте инъекции.

Инфекционные осложнения: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или вызванные сапрофитной флорой инфекции любой локализации (в т.ч. сепсис), обычно легкой или средней степени тяжести, но могут быть тяжелыми и иногда фатальными (их развитие обусловлено снижением иммунитета).

Прочие: лихорадка, тромбофлебит; в отдельных случаях - синдром неадекватной выработки АДГ.

Через 6-12 ч после введения препарата Алексан может развиваться цитарабиновый синдром: лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, иногда боли в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, недомогание (установлена эффективность ГКС).

В клиническом исследовании препарата Арепливир частота пациентов с зарегистрированными случаями нежелательных явлений составила 24.04% (25/104). Повышение активности АЛТ наблюдалось у 17.3% (18/104) пациентов, повышение активности ACT - у 12.5% (13/104) и повышение активности КФК - у 0.9% (1/104) пациентов. Данные нежелательные реакции соответствуют известным нежелательным лекарственным реакциям фавипиравира, представленным в таблице 3.

Оценка частоты возникновения нежелательных побочных реакций основывается на классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (установить частоту по имеющимся данным не представляется возможным).

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, лейкопения; редко - лейкоцитоз, моноцитоз, ретикулоцитопения.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперурикемия, гипертриглицеридемия; нечасто - глюкозурия; редко - гипокалиемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - сыпь; редко - экзема, зуд.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, боль в горле, ринит, назофарингит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - тошнота, рвота, боль в животе; редко - дискомфорт в животе, язва двенадцатиперстной кишки, кровянистый стул, гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT, повышение активности ГГТ; редко - повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина в крови.

Прочие: редко - аномальное поведение, повышение активности КФК, гематурия, полип гортани, гиперпигментация, нарушение вкусовой чувствительности, гематома, нечеткость зрения, боль в глазу, вертиго, наджелудочковые экстрасистолы, боль в грудной клетке.

Таблица 3. Нежелательные реакции

Противоопухолевый препарат. Относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена и является S-фазоспецифичным препаратом. Тормозит синтез ДНК. В результате фосфорилирования превращается в арабинозил цитозинтрифосфат (Ара-ЦТФ), который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу. Кроме того, имеются данные, что синтез ДНК ингибируется также за счет встраивания цитарабина в молекулу ДНК и РНК.

Возможное развитие резистентности к цитарабину связано с ингибированием мембранного транспорта, дефицитом фосфорилирующих ферментов, повышенной активностью инактивирующих ферментов, сниженным сродством ДНК-полимеразы или повышенным пулом деокси-ЦТФ. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (половинная максимальная эффективная концентрация (EC₅₀) 0.014-0.55 мкг/мл).

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину, римантадину), осельтамивиру или занамивиру, EC₅₀ составляет 0.03-0.94 мкг/мл и 0.09-0.83 мкг/мл соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе, H5N1 и H7N9), EC₅₀ составляет 0.06-3.53 мкг/мл.

Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, EC₅₀ составляет 0.09-0.47 мкг/мл; перекрестная резистентность не наблюдается.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). EC₅₀ в клетках Vero Е6 составляет 61.88 мкмоль, что соответствует 9.72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа.

РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показал ингибирующего действия на α ДНК человека, но показал ингибирующее действие в диапазоне от 9.1 до 13.5% на β и в диапазоне от 11.7 до 41.2% на γ ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC₅₀) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Всасывание и распределение

При непрерывной в/в инфузии цитарабина в обычной дозе (100-200 мг/м² поверхности тела) достигаются концентрации 0.04-0.6 мкмоль/л. При п/к введении C_max в плазме достигается в течение 20-60 мин, затем происходит двухфазное снижение концентрации.

Цитарабин проникает через ГЭБ. После непрерывной инфузии в спинномозговой жидкости достигается концентрация, составляющая 10-40% от концентрации в плазме.

Связывание с белками плазмы - 15%.

Метаболизм

После в/в введения цитарабин под действием цитидиндезаминазы быстро и практически полностью биотрансформируется в печени и в других тканях в неактивный урацил-метаболита (Ара-У). Незначительная часть цитарабина подвергается фосфорилированию под действием киназ на внутриклеточном уровне, в результате чего образуется активный метаболит Ара-ЦТФ.

Выведение

T_1/2 в начальной (α-фаза) фазе составляет 10 мин, в конечной (β-фаза) – примерно 1-3 ч.

Из-за минимальной активности дезаминазы в ЦНС выведение цитарабина из спинномозговой жидкости происходит медленно, при этом T_1/2 составляет 2-11 ч.

В неизменном виде почками выводится 4-10% введенной дозы. В первые 24 ч 71-96% введенного препарата обнаруживается в моче в виде Ара-У.

Всасывание

При пероральном приеме фавипиравир легко всасывается из ЖКТ.

Время достижения максимальной концентрации (Т_max) 1.5 ч.

При в/в введении фавипиравира однократно в диапазоне доз 400-1800 мг Т_mах составляет от 1.85 до 2.05ч. При однократном введении зависимость вводимой дозы от С_max фавипиравира в плазме носит линейный характер в диапазоне доз 400–1600 мг (r²=0.98). Зависимость вводимой дозы от AUC с момента введения до последнего определяемого значения концентрации фавипиравира во временной точке (AUC_0-t) носит линейный характер на всем изучаемом диапазоне доз (400-1800 мг) (r²=0.97).

В проведенном клиническом исследовании I фазы лекарственного препарата Арепливир , лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, при парентеральном введении C_max составила 52.70±14.86 мкг/мл при двукратном введении дозы 1600 мг, а Т_max составило 14 часов (через 2 часа после второго введения). Значения AUC_0-∞ и AUC_0-t составили 554.63±319.12 мкг*ч/мл и 443.82±200.33 мкг*ч/мл соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 54%.

Метаболизм

Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется до РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.

Выведение

В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество в неизмененном виде. Т_1/2 фавипиравира после перорального применения составляет около 5 ч.

После в/в введения однократно Т_1/2 фавипиравира изменяется линейно в диапазоне концентраций 400-1800 мг от 1.62 до 3.37 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. При приеме пероральной формы фавипиравира пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличения С_max и AUC составили 1.5 раза и 1.8 раз соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные увеличения С_max и AUC для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляли 2.1 раз и 6.3 раза соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ<60 мл/мин и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (C_through) увеличивалась в 1.5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин) препарат не изучался.

В доклинических исследованиях фавипиравира в дозировках, схожих с клиническими или меньшими, наблюдалась гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность.

Беременность

Лекарственный препарат Арепливир противопоказан беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности. При назначении лекарственного препарата Арепливир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата.

Контрацепция

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.

Период грудного вскармливания

При назначении лекарственного препарата Арепливир кормящим женщинам необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания, так как основной метаболит фавипиравира попадает в грудное молоко.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков до 18 лет.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов в пожилом возрасте.

При работе с препаратом следует соблюдать меры предосторожности, разработанные для обращения с цитостатиками. Не следует допускать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками, особенно со слизистой оболочкой глаз.

Индукционная и консолидирующая терапия с использованием препарата Алексан при острых лейкозах должно осуществляться в условиях специализированного стационара, под контролем опытных онкологов и при обеспечении тщательного наблюдения.

Необходимо регулярно определять количество форменных элементов крови, функцию костного мозга, печени и почек, а также уровень мочевой кислоты в сыворотке. У пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с опухолями большого размера (при неходжинских лимфомах) рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии.

При снижении тромбоцитов ниже 50 000/мкл или полиморфноядерных гранулоцитов ниже 1000/мкл следует прервать или модифицировать терапию. Количество форменных элементов периферической крови может продолжать падать после отмены препарата и достигать минимального уровня через 12-24 сут. При наличии показаний можно возобновлять терапию при появлении четких признаков восстановления кроветворения по результатам исследования костного мозга.

При проведении высокодозной терапии и интратекальной терапии нельзя использовать растворы, содержащие бензиловый спирт.

При проведении высокодозной терапии следует осуществлять постоянный контроль функции ЦНС и легких.

При проведении высокодозной терапии и при нарушении функции печени и почек может возрастать вероятность токсичности со стороны ЦНС.

Пациентам с нарушениями функции печени и почек препарат следует назначать с осторожностью и, возможно, в сниженной дозе.

Больные, получающие высокодозную терапию Алексаном, должны наблюдаться по поводу возможности развития невропатии, поскольку для предотвращения возникновения необратимых неврологических нарушений может потребоваться изменение доз или режима терапии. При появлении симптомов токсического влияния на ЦНС следует произвести оценку соотношения пользы и риска; такие же действия необходимы и при появлении первых симптомов аллергии.

При применении Алексана возможно развитие гиперурикемии за счет распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с опухолями большго размера (например, неходжкинские лимфомы).

Вакцинация пациентов, которым проводится терапия Алексаном, должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача-онколога. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинации зависит от вида иммуносупрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 мес до 1 года.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, не следует вводить Алексан непосредственно до и во время проведения диализа, т.к. цитарабин выводится при гемодиализе.

Введение ГКС позволяет предотвратить или уменьшить проявления цитарабинового синдрома.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Алексан на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами отсутствуют, однако поскольку во время проведения терапии могут возникнуть тошнота и рвота, это может косвенно отразиться на способности к вождению автотранспорта и работе с механизмами. Поэтому следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных выше ситуациях.

Лечение лекарственным препаратом Арепливир , порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 400 мг, 800 мг предусмотрено только в условиях стационара под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Поскольку в экспериментальных исследованиях фавипиравира на животных наблюдалась смерть эмбрионов и тератогенность, лекарственный препарат Арепливир нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.

При назначении лекарственного препарата Арепливир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнерами во время приема препарата и в течение 1 месяца после его окончания (презерватив со спермицидом). При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму. При назначении препарата Арепливир пациентам мужчинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать использовать наиболее эффективные методы контрацепции при сексуальных контактах во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания (презерватив со спермицидом). Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов мужчин не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в грудное молоко. При назначении лекарственного препарата Арепливир кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения препарата необходимо соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами).

При одновременном применении Алексана с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливается цитостатическая и иммуносупрессивная активность этих препаратов.

При применении полихимиотерапии с включением цитарабина отмечается обратимое снижение равновесной плазменной концентрации дигоксина за счет снижения всасывания (нарушение всасывания из-за токсического воздействия на слизистую оболочку кишечника), а также уменьшения почечной экскреции гликозида. Альтернативой для таких больных может считаться применение дигитоксина, равновесная плазменная концентрация которого не меняется.

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

При одновременном применении Алексана с фторцитозином возможно снижение эффективности последнего.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений при одновременном применении с Алексаном.

При одновременном применении Алексана с убитыми вирусными вакцинами возможно снижение образования антител за счет подавления цитарабином нормальных механизмов защиты.

При одновременном применении Алексана с живыми вирусными вакцинами возможно снижение образования антител, потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов за счет подавления цитарабином нормальных механизмов защиты.

Фармацевтическое взаимодействие

Нельзя смешивать Алексан в одном шприце или капельнице с другими препаратами. Фармацевтически несовместим с гепарином, инсулином, метотрексатом, 5-фторурацилом, оксациллином, бензилпенициллином, метилпреднизолоном.

Фавипиравир не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, главным образом метаболизируется альдегидоксидазой и частично ксантиноксидазой.

Фавипиравир ингибирует альдегидоксидазу и изофермент CYP2C8, но не индуцирует изоферменты цитохрома Р450.

Таблица 4 . Межлекарственное взаимодействие

Симптомы: хроническая передозировка может привести к тяжелому нарушению костномозгового кроветворения, которое может сопровождаться массивным кровотечением, развитием опасных для жизни инфекций, а также к проявлению нейротоксического действия.

Лечение: поскольку для цитарабина нет эффективных антидотов, каждое введение препарата следует осуществлять с осторожностью. При передозировке показана вспомогательная терапия (гемотрансфузия, антибиотикотерапия). В случае тяжелой передозировки, возникшей во время интратекального введения, следует провести повторные люмбальные пункции для обеспечения дренажа спинномозговой жидкости; возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией.

Цитарабин может выводиться при гемодиализе, однако информация об эффективности гемодиализа при передозировке цитарабина отсутствует.

Сообщения о передозировке фавипиравиром отсутствуют.