Глюкофаж и Лайкоцин

Сахарный диабет 2 типа, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:

• у взрослых в качестве монотерапии или в сочетании с другими пероральными гипогликемическими препаратами, или с инсулином;
• у детей с 10 лет в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином.

Профилактика сахарного диабета 2 типа у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

• туберкулез легких, при неэффективности препаратов 1 ряда (изониазид, рифампин, аминосалициловая кислота и стрептомицин), токсическом действии или при устойчивых штаммах Mycobacterium tuberculosis.

Применяют внутрь.

Взрослые

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 2-3 раза/сут после или во время приема пищи.

Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу на основании результатов изменения концентрации глюкозы в плазме крови. Медленное увеличение дозы способствует уменьшению побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Поддерживающая доза препарата обычно составляет 1500-2000 мг/сут. Для уменьшения побочных явлений со стороны ЖКТ суточную дозу следует разделить на 2-3 приема. Максимальная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема.

Пациенты, принимающие метформин в дозах 2000-3000 мг/сут, могут быть переведены на прием метформина 1000 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 3000 мг/сут, разделенная на 3 приема.

В случае планирования перехода с приема другого гипогликемического препарата необходимо прекратить прием другого препарата и начать прием метформина в дозе, указанной выше.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего контроля глюкозы в крови метформин и инсулин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза метформина составляет 500 мг или 850 мг 2-3 раза/сут, в то время как дозу инсулина подбирают на основании концентрации глюкозы в крови.

Дети и подростки

У детей в возрасте 10 лет и старше метформин может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с инсулином. Обычная начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 1 раз/сут после или во время приема пищи. Через 10-15 дней дозу необходимо скорректировать на основании концентрации глюкозы крови. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг, разделенная на 2-3 приема.

Монотерапия при предиабете

Обычная доза составляет 1000-1700 мг/сут после или во время приема пищи, разделенная на 2 приема.

Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью

Метформин может применяться у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 45-59 мл/мин) только в случае отсутствия состояний, которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза.

Пациенты с КК 45-59 мл/мин: начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 1 раз/сут. Максимальная доза составляет 1000 мг/сут, разделенная на 2 приема.

Функцию почек следует тщательно контролировать (каждые 3-6 месяцев).

Если КК ниже 45 мл/мин, прием препарата должен быть немедленно прекращен.

Пациенты пожилого возраста

Из-за возможного снижения функции почек дозу метформина необходимо подбирать под регулярным контролем показателей функции почек (определять концентрацию креатинина в сыворотке крови не менее 2-4 раз в год).

Продолжительность лечения

Метформин следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

Перед началом терапии следует провести анализ для подтверждения наличия чувствительного к капреомицину штамма Mycobacterium tuberculosis.

Капреомицин всегда назначают в сочетании хотя бы с еще одним противотуберкулезным препаратом, к которому чувствителен тот штамм Mycobacterium tuberculosis, который имеется у данного больного.

Средняя доза составляет 1 г/сут, не превышая 20 мг/кг/сут. Препарат вводят в/м или в/в в течение 60-120 дней, а затем - по 1 г любым из двух способов 2-3 раза в неделю.

Лечение туберкулеза следует продолжать в течение 12-24 мес. Если нет возможности вводить препараты парентерально, то при выписке пациента из больницы их следует заменить на препараты для приема внутрь.

Больным с нарушениями функции почек следует уменьшить дозу в соответствии с рекомендациями в таблице, приведенной ниже. При этих дозах достигается C_ss капреомицина 10 мг/л.

Расчет дозы препарата для достижения средней C_ss капреомицина в плазме крови10 мг/л, с учетом КК

Пациентам с нормальной функцией почек препарат вводят в средней дозе 1 г/сут, но не более 20 мг/кг/сут, в течение 60-120 дней, затем вводят по 1 г 2-3 раза в неделю.

Правила приготовления и введения растворов

Для в/м или в/в введения 1 г препарата (содержимое 1 флакона) растворяют в 2 мл 0.9% хлорида натрия д/и или стерильной воды д/и. Для окончательного растворения содержимого флакона следует подождать 2-3 мин.

При в/в инфузии растворенный капреомицин следует развести в 100 мл 0.9% раствора хлорида натрия д/и и ввести в течение 60 мин.

При в/м инъекции растворенный капреомицин вводят глубоко в/м, поскольку поверхностная инъекция может вызвать повышенную болезненность и развитие асептических абсцессов.

Для введения дозы 1 г необходимо использовать все содержимое флакона. Для введения дозы менее 1 г рекомендуется пользоваться следующей таблицей разведений:

*Эквивалент активности капреомицина.

Раствор может приобрести бледно-соломенную окраску и со временем потемнеть, но это не сопровождается потерей активности или появлением токсичности. После разведения все растворы капреомицина для инъекций можно хранить в холодильнике не более 24 ч.

• повышенная чувствительность к метформину или к любому вспомогательному веществу;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
• почечная недостаточность или нарушение функции почек (КК менее 45 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• клинические выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• обширные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии);
• печеночная недостаточность, нарушения функции печени;
• хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем;
• беременность;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• применение в течение периода менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
• соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).

С осторожностью: у пациентов в старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза); у пациентов с почечной недостаточностью (КК 45-59 мл/мин); в период грудного вскармливания.

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (≤1/10000).

Со стороны обмена веществ: очень редко - лактоацидоз. При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина B₁₂. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, отсутствие аппетита. Наиболее часто они возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать метформин 2 или 3 раза/сут во время или после приема пищи. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушение показателей функции печени и гепатит; после отмены метформина эти нежелательные явления полностью исчезают.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные реакции, такие как эритема, зуд, сыпь.

Опубликованные данные, постмаркетинговые данные, а также контролируемые клинические исследования в ограниченной детской популяции в возрастной группе 10-16 лет показывают, что побочные эффекты у детей по характеру и тяжести схожи с таковыми у взрослых пациентов.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (олигурия, нарушение функции почек).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нейротоксичность, нервно-мышечная блокада.

Со стороны органов чувств: ототоксичность, вестибулярные нарушения.

Аллергические реакции: крапивница, макуло-папулезная сыпь, гипертермия, эозинофилия.

Со стороны лабораторных показателей: тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, повышение содержания мочевой кислоты (более 20 мг/100 мл), цилиндрурия, гематурия, лейкоцитурия.

Местные реакции: боль и уплотнение в месте инъекции, асептический абсцесс.

Прочие: кровоточивость.

Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и ТГ.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Клинические исследования показали также эффективность метформина для профилактики сахарного диабета у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития явного сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

Полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus (МПК - 1.25-2.5 мг/л при определении в жидкой среде). Ингибирует синтез белка в бактериальной клетке, оказывает бактериостатическое действие.

Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis.

При монотерапии быстро вызывает появление резистентных штаммов, имеет полную перекрестную устойчивость с биомицином и частичную - с аминогликозидами.

Абсорбция и распределение

После приема препарата внутрь метформин абсорбируется из ЖКТ достаточно полно. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. C_max в плазме составляет приблизительно 2 мкг/мл или 15 мкмоль и достигается через 2.5 ч. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается. Метформин быстро распределяется в ткани. Практически не связывается с белками плазмы.

Метаболизм и выведение

Подвергается метаболизму в очень незначительной степени и выводится почками. Клиренс метформина у здоровых лиц составляет 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует о наличии активной канальцевой секреции. T_1/2 составляет приблизительно 6.5 ч. При почечной недостаточности он возрастает, появляется риск кумуляции препарата.

Всасывание

Практически не абсорбируется из ЖКТ (менее 1%). C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после в/м введения в дозе 1 г и составляет 20-47 мг/л; через 10 ч концентрация составляет 4 мг/л. После в/в инфузии в течение 1 ч в дозе 1 г C_max составляет 30-50 мг/л. AUC при в/в и в/м введении одинакова.

Распределение и метаболизм

Не проникает через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер.

Не метаболизируется.

Не кумулирует при нормальной функции почек.

Выведение

Выводится в основном почками (в течение 12 ч - 50-60% дозы) путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, в небольших количествах - с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек Т_1/2 увеличивается.

Декомпенсированный сахарный диабет во время беременности связан с повышенным риском возникновения врожденных пороков и перинатальной смертности. Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что прием метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей.

При планировании беременности, а также в случае наступления беременности на фоне приема метформина при предиабете и сахарном диабете 2 типа, и в случае сахарного диабета 2 типа назначена инсулинотерапия. Необходимо поддерживать содержание глюкозы в плазме крови на уровне, наиболее близком к норме для снижения риска возникновения пороков развития плода.

Метформин проникает в грудное молоко. Побочные эффекты у новорожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако в связи с ограниченным количеством данных, применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендовано. Решение о прекращении грудного вскармливания должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания и потенциального риска возникновения побочных эффектов у ребенка.

У детей в возрасте 10 лет и старше метформин можно применять как в виде монотерапии, так и в сочетании с инсулином.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза).

Лактоацидоз

Лактоацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.

Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующей комой.

Диагностическими лабораторными показателями являются снижение рН крови (<7.25), содержание лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Хирургические операции

Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять КК:

• не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек;
• не реже 2-4 раза в год у пожилых пациентов, а также у пациентов с КК на нижней границе нормы.

В случае КК<45 мл/мин применение препарата противопоказано.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пациентов пожилого возраста, при одновременном применении антигипертензивных лекарственных средств, диуретиков или НПВП.

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности.

Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердечной функции и функции почек во время приема метформина.

Прием метформина при сердечной недостаточности с нестабильными показателями гемодинамики противопоказан.

Дети и подростки

Диагноз сахарного диабета 2 типа должен быть подтвержден до начала лечения метформином.

В ходе клинических исследований продолжительностью 1 год было показано, что метформин не влияет на рост и половое созревание. Однако в виду отсутствия долгосрочных данных, рекомендован тщательный контроль последующего влияния метформина на эти параметры у детей, особенно в период полового созревания. Наиболее тщательный контроль необходим детям в возрасте 10-12 лет.

Другие меры предосторожности

Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут).

Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется проявлять осторожность при его применении в комбинации с инсулином или другими гипогликемическими средствами (в т.ч. производными сульфонилмочевины, репаглинидом и др.).

Применение метформина рекомендовано для профилактики сахарного диабета 2 типа лицам с предиабетом и дополнительными факторами риска развития явного сахарного диабета 2 типа, такими как:

• возраст менее 60 лет;
• ИМТ≥35 кг/м²;
• гестационный сахарный диабет в анамнезе;
• семейный анамнез сахарного диабета у родственников первой степени;
• повышенная концентрация триглицеридов;
• сниженная концентрация холестерина ЛПВП;
• артериальная гипертензия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемию, поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует предостеречь пациентов о риске гипогликемии при применении метформина в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (например, с производными сульфонилмочевины, инсулином, репаглинидом и др.).

С особой осторожностью следует применять Лайкоцин у пациентов с почечной недостаточностью и уже имеющимися нарушениями слуха. При необходимости назначения препарата в таких случаях следует сопоставить соотношение ожидаемой пользы терапии и риска дополнительного нарушения функции VIII пары черепно-мозговых нервов и повреждения почек.

С осторожностью назначать Лайкоцин (как и другие антибиотики) пациентам с какими-либо формами аллергии, в особенности лекарственной.

До начала лечения Лайкоцином и регулярно в процессе лечения следует проводить аудиометрию и оценку вестибулярной функции, контролировать функцию почек (еженедельно).

Повреждение почек, которое может наблюдаться на фоне применения Лайкоцина, сопровождается некрозом канальцев, повышением уровня азота мочевины в крови или сывороточного креатинина, появлением патологического осадка в моче. Незначительное повышение азота мочевины и сывороточного креатинина наблюдалось у большой части больных, получавших длительную терапию. У многих из них отмечалось появление в моче цилиндров, эритроцитов и лейкоцитов. При повышении уровня азота мочевины более чем 30 мг/100 мл, а также при любых других признаках снижения почечной функции с повышением уровня азота мочевины или без него, а также при подозрении на нарушение функции почек требуется тщательное обследование пациента, снижение дозы или полная отмена препарата. Клинически значимое появление патологического мочевого осадка и повышение уровня азота мочевины в крови (или сывороточного креатинина) под действием Лайкоцина для инъекций не выявлено.

При в/в введении Лайкоцина в высоких дозах наблюдалась частичная нервно-мышечная блокада.

Поскольку во время лечения может развиться гипокалиемия, следует проводить частые определения содержания калия в сыворотке.

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у больных с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Лечение метформином необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после, при условии, что в ходе обследования функция почек была признана нормальной.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае:

• недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты;
• печеночной недостаточности.

Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

Глюкокортикостероиды (ГКС) для системного и местного применения снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики: одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин, если КК ниже 60 мл/мин.

Назначаемые в виде инъекций бета₂-адреномиметики повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль содержания глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Гипотензивные лекарственные средства, за исключением ингибиторов АПФ, могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и C_max метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C_max.

Частичная нервно-мышечная блокада, которая наблюдалась при в/в введении Лайкоцина в высоких дозах, усиливалась при проведении наркоза с применением эфира (как это было показано для неомицина) и ослаблялась неостигмином.

Другие противотуберкулезные средства (стрептомицин, виомицин) оказывают аналогичное и иногда необратимое токсическое действие, в особенности на VIII пару черепно-мозговых нервов и функцию почек (одновременное назначение с Лайкоцином не рекомендуется). Применять Лайкоцин с полимиксином-А сульфатом, колистина сульфатом, амикацином, гентамицином, тобрамицином, ванкомицином, канамицином и неомицином, которые могут оказывать ототоксическое и нефротоксическое действие, следует с большой осторожностью.

Симптомы: нефротоксический эффект, наблюдавшийся при парентеральном введении капреомицина для инъекций, связан с концентрацией препарата в сыворотке крови.

Для пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек или обезвоживанием и пациентов, получающих другие нефротоксические препараты, риск развития острого некроза канальцев значительно выше.

Повреждение слухового и вестибулярного отделов VIII пары черепно-мозговых нервов происходит у пациентов с нарушением функции почек или обезвоживанием, а также при лечении препаратами, оказывающими ототоксическое действие. Часто такие больные испытывают головокружение и шум в ушах.

После быстрого в/в введения возможны нервно-мышечная блокада или дыхательный паралич.

При развитии токсического действия капреомицина наблюдались гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия и нарушения электролитного баланса, напоминающие синдром Бартера.

Лечение: мероприятия, направленные на поддержание дыхания, кровообращения, а также тщательный контроль концентрации газов крови, электролитов сыворотки.

Для выведения капреомицина у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек можно применять гемодиализ.