Глюкофаж Лонг и Рекофол

Сахарный диабет 2 типа у взрослых, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок:

• в качестве монотерапии;
• в сочетании с другими пероральными гипогликемическими препаратами, или в сочетании с инсулином.

Монотерапия предиабета в случае, если изменение образа жизни не позволило достичь адекватного гликемического контроля.

• вводный наркоз и поддержание общей анестезии;
• обеспечение седативного эффекта при проведении интенсивной терапии у пациентов, находящихся на ИВЛ;
• обеспечение седативного эффекта при хирургических или диагностических процедурах, в сочетании с регионарной или местной анестезией.

Препарат Глюкофаж Лонг в форме таблеток с пролонгированным высвобождением принимают внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости, 1 раз/сут во время ужина.

Доза препарата Глюкофаж Лонг в форме таблеток с пролонгированным высвобождением подбирается врачом индивидуально для каждого пациента на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови.

Монотерапия и комбинированная терапия в сочетании с другими гипогликемическими средствами при сахарном диабете 2 типа

• Для пациентов, уже получающих лечение метформином, начальная доза препарата Глюкофаж Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе препарата в форме таблеток с обычным высвобождением.
• Для пациентов, не принимающих метформин, рекомендуется начинать в приема препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 мг или 750 мг 1 раз/сут во время ужина.
• Препарат Глюкофаж Лонг 1000 мг назначают в качестве поддерживающей терапии пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе 1000 мг или 2000 мг. Препарат Глюкофаж Лонг 1000 мг следует принимать 1 раз/сут во время ужина.
• Через каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозу в зависимости от содержания глюкозы в плазме крови. Медленное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны ЖКТ.
• Пациентам, принимающим метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе, превышающей 2000 мг, не рекомендован переход на Глюкофаж Лонг.
• В случае перехода с другого гипогликемического средства подбор дозы осуществляют, начиная с применения препаратов метформина с пролонгированным высвобождением в дозировках 500 мг или 750 мг, с возможным последующим переходом на препарат Глюкофаж Лонг 1000 мг.
• Максимальная суточная доза препарата Глюкофаж Лонг составляет 2000-2250 мг.

Комбинация с инсулином

Для достижения лучшего контроля содержания глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычная начальная доза препарата Глюкофаж Лонг составляет одну таблетку 500 мг или 750 мг 1 раз/сут во время ужина, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови. Далее возможен переход на Глюкофаж Лонг 1000 мг.

Суточная доза

Максимальная рекомендованная доза препарата Глюкофаж Лонг - 2000-2250 мг. Если при приеме максимальной рекомендованной дозы 1 раз/сут во время ужина не удается достичь адекватного контроля гликемии, тогда максимальная доза может быть разделена на два приема: во время завтрака и во время ужина.

Если адекватный контроль гликемии не достигается при приеме 2000 мг препарата Глюкофаж Лонг таблетки с пролонгированным высвобождением, возможен переход на метформин с обычным высвобождением активного вещества (например, Глюкофаж , таблетки, покрытые пленочной оболочкой) с максимальной суточной дозой 3000 мг.

Монотерапия при предиабете

Обычная доза составляет 1000-1500 мг 1 раз/сут во время или после приема пищи. Рекомендуется регулярно проводить гликемический контроль для оценки необходимости дальнейшего применения препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью

Метформин может применяться у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–59 мл/мин) только в случае отсутствия состояний/факторов риска, которые могут увеличивать риск развития лактоацидоза. Функция почек (КК) должна оцениваться до начала терапии метформином, а затем не реже 1 раза в год. У пациентов с повышенным риском прогрессирования почечной недостаточности и у пожилых пациентов функцию почек следует контролировать чаще (каждые 3-6 месяцев).

Если КК ниже 30 мл/мин, прием препарата должен быть немедленно прекращен.

Пациенты пожилого возраста

Из-за возможного снижения функции почек дозу корректируют на основании оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно, не менее 2 раз в год.

Продолжительность курса лечения

Глюкофаж Лонг следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Глюкофаж Лонг.

Все действия с эмульсией и оборудованием, необходимым для ее введения, должны проводиться в условиях строжайшей стерильности, поскольку Рекофол не содержит каких-либо противомикробных консервантов и, как любая липидная эмульсия, способствует росту бактерий и других микроорганизмов. Рекофол набирается в стерильный шприц в стерильных условиях непосредственно после вскрытия ампулы или флакона, а затем незамедлительно вводится. Любые жидкости, назначенные совместно с Рекофолом, следует вводить как можно ближе к катетеру. Рекофол не вводят через микробиологический фильтр.

Каждую ампулу или флакон перед инъекцией или разведением следует внимательно осмотреть на предмет выявления отклонений. При обнаружении каких-либо изменений препарат использовать нельзя. Перед использованием слегка встряхнуть. Остатки любых растворов следует уничтожать.

Для обеспечения требуемой скорости инфузии необходимо использовать надлежащее оборудование. Для этой цели вполне пригодны счетчики капель, мерные инфузионные или шприцевые насосы. Использование обычного инфузионного набора не позволяет с достаточной степенью надежности предотвратить случайную передозировку. При определении максимального объема пропофола в бюретке необходимо учитывать опасность неконтролируемой инфузии.

Рекофол в форме эмульсии назначают только внутривенно.

При использовании эмульсии 10 мг/мл с целью снижения болезненности инъекции начальную дозу препарата непосредственно перед введением можно смешать в пластмассовом шприце с лидокаином 10 мг/мл из расчета 1 часть лидокаина на 20 частей Рекофола.

Эмульсию 10 мг/мл можно вводить как неразведенной, так и разведенной для инфузии. Одновременно с эмульсией 10 мг/мл разрешается вводить раствор натрия хлорида или декстрозы через Y-образный коннектор. Препарат можно разводить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы для инфузии. Разводить следует не более чем в 5 раз (минимальное содержание пропофола 2 мг/мл) и использовать с этой целью пакет из ПВХ или стеклянную бутыль для инфузии. Если используется инфузионный пакет из ПВХ, то следует брать полный пакет и готовить раствор, отлив часть инфузионной жидкости и заменив ее равным объемом пропофола.

Возможно разбавление и одновременное введение эмульсии 10 мг/мл с другими препаратами. В этом случае при предварительном смешивании следует смешать 1 часть эмульсии 10 мг/мл с 4 (или менее) частями 5% раствора декстрозы для в/в инфузии в пакете из ПВХ или в стеклянной бутыли для инфузии. Рекомендуют брать полный пакет и готовить раствор, отлив часть инфузионной жидкости и заменив ее равным объемом эмульсии 10 мг/мл. Все манипуляции следует проводить в асептических условиях непосредственно перед введением. Смесь сохраняет свои свойства в течение не более 6 ч.

Только для приготовления раствора для вводного наркоза 20 частей эмульсии 10 мг/мл смешивают с 1 (или менее) частями раствора лидокаина гидрохлорида для инъекций (0.5% или 1%, без консервантов) в асептических условиях непосредственно перед введением.

При введении с помощью Y-образного коннектора 5% раствор декстрозы или 0.9% раствор натрия хлорида для в/в инфузий вводят одновременно с эмульсией 10 мг/мл, поместив коннектор рядом с местом инъекции.

Рекофол в форме эмульсии 20 мг/мл вводят неразведенным. В соответствии с общими рекомендациями в отношении использования липидных эмульсий продолжительность инфузии неразведенного пропофола не должна превышать 12 ч за один раз. Эмульсию 20 мг/мл не следует смешивать ни с какими другими растворами или инфузионными жидкостями.
Дозу препарата подбирают индивидуально опытным анестезиологом в зависимости от массы тела пациента, чувствительности к пропофолу и клинической ситуации.

Имеется опыт применения эмульсии 20 мг/мл для седации при проведении хирургических и диагностических процедур в сочетании со спинальной и эпидуральной анестезией.

Для вводной анестезии дозу препарата следует титровать индивидуально, 20-40 мг пропофола каждые 10 сек в зависимости от реакции пациента. Большинству взрослых пациентов в возрасте до 55 лет вероятнее всего будет необходимо ввести пропофол в дозе 1.5-2.5 мг/кг массы тела.

У пожилых пациентов (старше 55 лет) и пациентов с ASA 3 и 4 степени препарат следует применять в меньших дозах: общая доза может быть снижена до минимального объема 1 мг/кг массы тела. Таким пациентам препарат следует вводить с меньшей скоростью - приблизительно 20 мг (2 мл 10% или 1 мл 20% эмульсии) каждые 10 сек. Общая доза может быть сокращена при более низкой скорости введения (20-50 мг/мин).

Для введения в наркоз эмульсия 10 мг/мл может использоваться в виде медленной болюсной инъекции или инфузии.
Для поддержания общей анестезии эмульсия 20 мг/мл вводится путем постоянной инфузии, а эмульсию 10 мг/мл можно вводить путем постоянной инфузии или повторяющимися болюсными инъекциями для обеспечения достаточной анестезии.
При проведении постоянной инфузии требуемая скорость инфузии у разных пациентов заметно колеблется. Для поддержания общей анестезии взрослым следует назначать пропофол в дозе 4-12 мг/кг/ч. Более пожилым, ослабленным пациентам, а также пациентам с гиповолемией или с ASA 3 и 4 степени дозу следует сократить до 4 мг/кг/ч. При наступлении анестезии (приблизительно в течение первых 10-20 мин) некоторым пациентам может быть показана слегка повышенная скорость инфузий (8-10 мг/кг/ч).

Повторяющиеся болюсные инъекции эмульсии проводят в дозе 25-50 мг (2.5–5.0 мл) в зависимости от реакции пациента; при этом пожилым пациентам не следует назначать быстрые болюсные инъекции (единичные или повторяющиеся), поскольку это может привести к развитию легочно-сердечной недостаточности.

Для обеспечения седативного эффекта у пациентов на ИВЛ во время проведения интенсивной терапии рекомендуют вводить Рекофол путем постоянной инфузии, скорость которой определяется желаемой глубиной седативного эффекта. У большинства пациентов можно добиться достаточного уровня при введении из расчета 0.3-4 мг/кг/ч. Следует по возможности не превышать дозу в 4 мг/кг/ч. Продолжительность постоянных инфузий Рекофола не должна превышать 7 дней. Для обеспечения седативного эффекта в отделениях интенсивной терапии не рекомендуется вводить пропофол при помощи системы целевой контролируемой инфузии.

Для обеспечения седативного эффекта при проведении хирургических и диагностических процедур дозу препарата следует подбирать индивидуально. Достаточный седативный эффект обычно достигают введением сначала из расчета 0.5-1 мг/кг/ч в течение 1-5 мин, а затем поддерживают путем постоянной инфузией при скорости 1–4.5 мг/кг/ч. Если возникает необходимость получения большего седативного эффекта, то дополнительно можно ввести болюсную дозу пропофола 10-20 мг. Пациентам с ASA 3 и 4 степени и пациентам пожилого возраста часто бывает достаточно более низких доз пропофола.

Для введения в наркоз у детей дозу препарата следует медленно титровать в зависимости от реакции пациента до появления клинических признаков наступления анестезии. Дозу следует подбирать в зависимости от возраста и/или массы тела. Большинству пациентов старше 8 лет для введения в наркоз достаточно дозы из расчета приблизительно 2.5 мг/кг массы тела. Для пациентов младше 8 лет требуемая доза может быть выше (2.5-4 мг/кг). Ввиду отсутствия клинических данных по применению препарата детям группы повышенного риска (ASA 3 и 4 степени) Рекофол назначают в более низких дозах.

Эмульсию 20 мг/мл не рекомендуют применять для введения в наркоз у детей в возрасте от 1 мес до 3 лет в связи с трудностью точного введения малых объемов препарата. В таких случаях рекомендуется использовать эмульсию 10 мг/мл.
Для поддержания общей анестезии эмульсия 20 мг/мл вводится путем постоянной инфузии, а эмульсию 10 мг/мл можно вводить путем постоянной инфузии или повторяющимися болюсными инъекциями для обеспечения достаточной анестезии.
Для поддержания общей анестезии Рекофол вводят путем постоянной инфузии, дозу устанавливают индивидуально, но для достижения требуемой анестезии достаточная скорость инфузий обычно составляет 9-15 мг/кг/ч. Данные о применении препарата у детей с ASA 3 и 4 степени отсутствуют.

Детям младше 3 лет может быть необходима более высокая доза. Дозу следует подбирать индивидуально и уделять особое внимание обеспечению надлежащего обезболивания.

По данным исследований поддержания общей анестезии у детей младше 3 лет продолжительность применения препарата составляла чаще всего около 20 мин, максимальная - 75 мин. Не следует превышать максимальную продолжительность, составляющую примерно 60 мин, за исключением тех случаев, когда показано более длительное применение (например, при злокачественной гипертермии, при которой необходимо избегать использование ингаляционных анестетиков).
При использовании пропофола без учета рекомендаций наблюдались случаи развития серьезных побочных эффектов (включая смертельные исходы), хотя наличие причинной взаимосвязи между этими явлениями и применением пропофола не было доказано. Побочные эффекты чаще всего встречались у детей с инфекциями дыхательных путей при назначении доз, превышающих рекомендуемые дозы для взрослых.

• повышенная чувствительность к метформину или к любому вспомогательному веществу;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома;
• почечная недостаточность или нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при хронической или тяжелой диарее, многократных приступах рвоты), тяжелые инфекционные заболевания (например, инфекции дыхательных и мочевыводящих путей), шок;
• клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемодинамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии;
• печеночная недостаточность, нарушение функции печени;
• хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация;
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (например, в/в урография, ангиография);
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• беременность;
• детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения в данной возрастной группе.

• у пациентов в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза;
• у пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-59 мл/мин);
• в период грудного вскармливания.

• детский возраст младше 1 месяца (для проведения вводного наркоза и поддержания анестезии);
• детский и подростковый возраст младше 16 лет (для обеспечения седативного эффекта во время проведения интенсивной терапии);
• повышенная чувствительность к пропофолу и другим компонентам препарата.

Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - лактоацидоз. При длительном приеме метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина B₁₂. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса (металлический привкус во рту).

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. Наиболее часто они возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Для предотвращения симптомов рекомендуется принимать метформин во время или после приема пищи. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушение показателей функции печени и гепатит; после отмены метформина эти нежелательные явления полностью исчезают.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные реакции, такие как эритема (покраснение кожи), зуд, крапивница.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или были замечены любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Системные реакции: артериальная гипотензия и временная остановка дыхания (могут проявляться в тяжелой степени, особенно у пациентов с плохим общим состоянием); в редких случаях — эпилептиформные движения, включая конвульсии и опистотонус (иногда в течение нескольких часов или дней), отек легких.

При пробуждении: иногда - кратковременное нарушение сознания; очень редко — тошнота, рвота, головная боль, послеоперационная лихорадка; в очень редких случаях — аллергические реакции, ассоциированные с анафилактическими симптомами (выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм, ангионевротический отек, эритема лица); отмечались брадикардия и немногочисленные случаи остановки сердца (асистолия).

В очень редких случаях при использовании пропофола для седации во время интенсивной терапии в дозах выше 4 мг/кг/ч наблюдались рабдомиолиз, метаболический ацидоз, гиперкалиемия или сердечная недостаточность, иногда со смертельным исходом.

Очень редко после введения пропофола развивался панкреатит (причинно-следственная взаимосвязь не установлена); отмечались послеоперационный озноб, жар, ощущение холода, эйфория; изменение цвета мочи на зеленый или красно-коричневый, нарушение сексуального поведения (после продолжительного применения); после многократного введения пропофола - некоторая тромбоцитопения.

Местные реакции: обычно препарат хорошо переносится; наиболее часто - боль в месте инъекции (которую можно уменьшить посредством введения препарата в одну из более крупных вен на предплечье или в локтевой ямке); редко - флебит и тромбоз вен; в отдельных случаях (после паравазального введения) - тяжелые тканевые реакции.

Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы.

Кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается. Клинические исследования показали также эффективность препарата Глюкофаж для профилактики сахарного диабета у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития явного сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

Препарат кратковременного действия для индукции и поддержания общей анестезии, а также для обеспечения седативного эффекта при проведении интенсивной терапии. Рекофол вызывает быстрое наступление медикаментозного сна (в течение 30-60 сек) с минимальными проявлениями стадии возбуждения. Обычно восстановление сознания происходит быстро.

Рекофол снижает внутричерепное и внутриглазное давление, не угнетает секрецию гормонов коры надпочечников.

Быстрое наступление эффекта обусловлено высокой липофильностью пропофола и легким проникновением через ГЭБ.

Специфических рецепторов для пропофола не найдено. Полагают, что анестетики оказывают неспецифическое действие на уровне липидов мембран.

У большинства пациентов общая анестезия наступает через 30-60 сек. Продолжительность анестезии в зависимости от дозы и сопутствующих препаратов составляет от 10 мин до 1 ч. От анестезии пациент пробуждается быстро и с ясным сознанием, возможность открыть глаза появляется через 10 мин.

Всасывание

После перорального приема препарата в форме таблетки пролонгированного действия 500 мг всасывание метформина замедлено по сравнению с таблеткой с обычным высвобождением метформина. TC_max метформина составляет 7 ч. В то же время TC_max для таблетки с обычным высвобождением составляет 2.5 ч.

Среднее TC_max метформина (1193 нг/мл) в плазме крови составляет 5 часов (в промежутке 4-12 ч) после перорального приема 1500 мг препарата Глюкофаж Лонг в форме таблеток с пролонгированным высвобождением по 750 мг.

Среднее TC_max метформина (1214 нг/мл) в плазме крови после приема пищи составляет 5 ч (в промежутке 4-10 ч) после однократного приема внутрь 1 таблетки препарата Глюкофаж Лонг в лекарственной форме таблетки с пролонгированным высвобождением 1000 мг.

В равновесном состоянии, идентичном равновесному состоянию метформина с обычным высвобождением, C_max и AUC увеличиваются не пропорционально принимаемой дозе. После однократного приема внутрь 2000 мг метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением AUC аналогична наблюдаемой после приема 1000 мг метформина в форме таблеток с обычным высвобождением 2 раза/сут.

Внутрииндивидуальная вариабельность C_max и AUC после приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением аналогична наблюдаемой после приема таблеток с обычным высвобождением.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного действия не изменяется в зависимости от приема пищи.

Не наблюдается кумуляции при многократном приеме до 2000 мг метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.

Распределение

Связь с белками плазмы незначительна. С_max в крови ниже C_max в плазме и достигается примерно через такое же время. Средний V_d колеблется в диапазоне 63-276 л.

Метаболизм

Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение

Метформин выводится в неизмененном виде почками. После перорального приема T_1/2 составляет около 6.5 ч. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что указывает на то, что метформин выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

При нарушенной функции почек клиренс метформина снижается пропорционально КК, увеличивается T_1/2, что может приводить к увеличению концентрации метформина в плазме.

Распределение

Снижение концентрации пропофола после в/в болюсного введения можно описать при помощи трехмерной модели: быстрая α-фаза распределения (T_1/2 - 2-4 мин), β-фаза элиминации (T_1/2 - 30-60 мин) и γ-фаза элиминации, во время которой снижение концентрации препарата в крови происходит медленно вследствие продолжительного перераспределения из жировой ткани (T_1/2 - 200-300 мин). В клинических условиях эта фаза не влияет на время пробуждения. Связывание с белками плазмы - 97%.

Метаболизм и выведение

Пропофол биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов и сульфатных конъюгатов), которые выводятся с мочой. Печеночный клиренс составляет около 2 л/мин. После в/в инфузии T_1/2 находится между 227 и 403 мин. При поддержании анестезии в обычном режиме не наблюдалось значительной кумуляции пропофола после хирургических процедур продолжительностью до 5 ч.

Декомпенсированный сахарный диабет во время беременности связан с повышенным риском возникновения врожденных пороков и перинатальной смертности.

Ограниченное количество данных свидетельствует о том, что применение метформина у беременных женщин не увеличивает риск развития врожденных пороков у детей.

При планировании беременности, а также в случае наступления беременности на фоне приема метформина при предиабете и сахарном диабете 2 типа, препарат должен быть отменен, и в случае сахарного диабета 2 типа назначена инсулинотерапия. Необходимо поддерживать концентрацию глюкозы в крови на уровне, наиболее близком к норме для снижения риска возникновения пороков развития плода.

Метформин проникает в грудное молоко. Нежелательные реакции у новорожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако в связи с ограниченным количеством данных, применение препарата в период кормления грудью не рекомендовано. Решение о прекращении кормления грудью следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания и потенциального риска возникновения побочных эффектов у ребенка.

Пропофол проникает через плацентарный барьер и может оказывать угнетающее действие на плод.

Препарат не следует применять во время беременности и в высоких дозах при родоразрешении.

В небольших количествах пропофол выделяется с грудным молоком. Полагают, что это не опасно для ребенка, при условии, что мать не будет кормить ребенка грудным молоком в течение нескольких часов после введения пропофола.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по применению.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является очень редким, но серьезным осложнением (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения), которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, тяжелое инфекционное заболевание, печеночная недостаточность, любое состояние, связанное с выраженной гипоксией и одновременный прием препаратов, которые могут вызывать развитие лактоацидоза (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.

Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими расстройствами, болью в животе и выраженной астенией.

Лактоацидоз характеризуется сильным недомоганием с общей слабостью, ацидотической одышкой, рвотой, болью в животе, мышечными судорогами и гипотермией с последующей комой. Диагностическими лабораторными показателями являются снижение рН крови (менее 7.35), концентрация лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Хирургические операции

Применение метформина должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом лечения и регулярно в последующем необходимо определять КК: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, каждые 3-6 месяцев у пациентов с КК 45-59 мл/мин и каждые 3 месяца у пациентов с КК 30-44 мл/мин.

В случае КК менее 30 мл/мин применение препарата противопоказано.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пожилых пациентов, при дегидратации (хроническая или тяжелая диарея, многократные приступы рвоты), при одновременном применении гипотензивных лекарственных средств, диуретиков или НПВП.

Сердечная недостаточность

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью следует регулярно проводить мониторинг сердечной функции и функции почек во время приема метформина.

Прием метформина при острой сердечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности с нестабильными показателями гемодинамики противопоказан.

Другие меры предосторожности

• Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут). Также пациентам следует регулярно выполнять физические упражнения.
• Пациенты должны информировать врача о каком-либо проводимом лечении и любых инфекционных заболеваниях, таких как простуда, инфекции дыхательных путей или инфекции мочевыводящих путей.
• Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.
• Метформин при монотерапии не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется проявлять осторожность при его применении в комбинации с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или репаглинидом и другими). Симптомами гипогликемии являются слабость, головная боль, головокружение, повышенное потоотделение, учащенное сердцебиение, нарушение зрения или нарушение концентрации внимания.
• Необходимо предупредить пациента, что неактивные компоненты препарата Глюкофаж Лонг могут выделяться в неизмененном виде через кишечник, что не влияет на терапевтическую активность препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Монотерапия препаратом Глюкофаж Лонг не вызывает гипогликемии, и поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Тем не менее, возможно развитие гипогликемии при применении метформина в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин, репаглинид и другие). При появлении симптомов гликемии не следует управлять транспортными средствами и механизмами.

Рекофол должен вводиться только врачами-анестезиологами или под их непосредственным контролем при обязательном наличии средств для проведения реанимационных мероприятий.

Во время введения Рекофола следует проводить постоянный мониторинг для выявления возможной артериальной гипотензии, обструкции дыхательных путей, гиповентиляции или недостаточного насыщения крови кислородом на ранней стадии введения.

С осторожностью следует применять Рекофол у лиц пожилого возраста, ослабленных пациентов, при сопутствующей гиповолемии, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, дыхательных путей, почек, печени.

Особое внимание следует уделять пациентам, которым Рекофол вводится для обеспечения седативного эффекта при проведении диагностических и хирургических процедур без ИВЛ.

Очень редко сообщалось о случаях метаболического ацидоза, рабдомиолиза, гиперкалиемии и/или быстро прогрессирующей сердечной недостаточности (иногда со смертельным исходом) у взрослых пациентов, получавших препарат в течение более 58 ч в дозах, превышающих 5 мг/кг/ч. Это больше, чем максимальная доза в 4 мг/кг/ч, рекомендуемая в настоящее время для достижения седативного эффекта во время проведения интенсивной терапии. Сердечная недостаточность в таких случаях обычно не снималась инотропной терапией. Специалистам, назначающим препарат, рекомендуется по возможности не превышать дозу в 4 мг/кг/ч, которая бывает достаточной для пациентов на ИВЛ при проведении интенсивной терапии (при продолжительности лечения более 1 дня). Специалисты должны быть готовы к развитию подобных нежелательных эффектов, и при первом появлении симптомов дозу необходимо сократить или перейти на другой седативный препарат.

Следует учитывать, что, т.к. пропофол не обладает ваголитическим эффектом, при применении препарата может развиться брадикардия и асистолия. Следует рассмотреть возможность в/в введения антихолинергического средства перед введением в наркоз и во время поддержания анестезии, особенно если Рекофол используется одновременно с другими средствами, которые могут вызвать брадикардию, а также у пациентов с исходной ваготонией.

В состав препарата Рекофол в качестве эмульгатора входит яичный лецитин. В результате растворения образуется лизолецитин — соединение, у которого in vitro были обнаружены гемолитические свойства. В клинических условиях, даже при полном растворении, риск развития гемолиза остается низким при соблюдении рекомендуемых доз. При печеночной и/или почечной недостаточности при низкой концентрации альбумина этот риск возрастает, поэтому следует регулярно проверять соответствующие показатели.

С осторожностью следует применять Рекофол у пациентов с высоким внутричерепным давлением и низким средним АД, поскольку существует риск значительного снижения внутричерепного перфузионного давления.

Поскольку Рекофол представляет собой липидную эмульсию, следует с осторожностью применять препарат у пациентов с тяжелыми нарушениями липидного обмена. Если Рекофол назначается данной категории пациентов, необходимо проводить мониторинг уровня липидов в крови и при необходимости снижать дозу препарата. Необходимо контролировать уровень липидов в плазме у всех пациентов, получающих Рекофол для обеспечения седативного эффекта при проведении интенсивной терапии более 3 дней.

При необходимости назначения одновременно с Рекофолом других липидосодержащих препаратов следует учитывать общее количество липидов (содержание липидов в Рекофоле 100 мг/мл).

Риск развития судорог возрастает у пациентов с эпилепсией. Перед проведением анестезии у пациентов с эпилепсией необходимо удостовериться в том, что пациенту были даны необходимые противоэпилептические средства. При лечении электрошоком использовать пропофол не рекомендуется.

Применение Рекофола, как правило, требует дополнительного назначения анальгетиков (собственным анальгетическим эффектом пропофол не обладает).

Необходимо дождаться полного пробуждения пациента после общей анестезии перед отключением его от приборов.

Следует отметить, что последствия общей анестезии могут ухудшить способность пациента воспринимать послеоперационные инструкции.

Пациенту следует рекомендовать отказаться от употребления алкоголя.

Использование в педиатрии

Особую осторожность необходимо соблюдать при использовании пропофола для анестезии у детей до 3 лет, хотя имеющиеся на данный момент факты не свидетельствуют о существенных различиях в отношении безопасности по сравнению с применением препарата у детей старше 3 лет.

Безопасность и эффективность пропофола для обеспечения седативного эффекта у детей младше 16 лет не были доказаны. Во время нелицензированного применения препарата регистрировались серьезные побочные эффекты (включая смертельные исходы) у пациентов младше 16 лет, хотя четкого доказательства причинно-следственной взаимосвязи этих эффектов с применением Рекофола нет. К этим побочным действиям относятся, в частности, развитие метаболического ацидоза, гиперлипидемия, некроз скелетных мышц и/или сердечная недостаточность. Эти эффекты чаще всего наблюдались у детей с инфекциями дыхательных путей, получавших препарат в дозах, превышающих рекомендуемые для взрослых.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После введения препарата за пациентом необходимо внимательно наблюдать в течение достаточно продолжительного периода. Пациенту следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и работать только под тщательным наблюдением. При выписке из больницы пациента следует сопроводить домой.

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Лечение препаратом Глюкофаж Лонг следует отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и возобновлять не ранее 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае:

• недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты;
• печеночной недостаточности.

Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Комбинации, требующие осторожности

Лекарственные средства с непрямым гипергликемическим действием (например, ГКС и тетракозактид для системного и местного применения), бета₂-адреномиметики, даназол, хлорпромазин при приеме в высоких дозах (100 мг/сут) и диуретики: может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза препарата Глюкофаж Лонг может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения, исходя из уровня гликемии.

Диуретики: одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

При одновременном применении препарата Глюкофаж Лонг с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и C_max метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C_max.

Колесевелам при одновременном применении с метформином в форме таблеток пролонгированного действия увеличивает концентрацию метформина в плазме крови (увеличение AUC без значительного увеличения С_max).

Транспортеры органических катионов (ОСТ)

Метформин является субстратом обоих транспортеров - ОСТ1 и ОСТ2. Одновременное применение метформина с:

• ингибиторами ОСТ1 (верапамил) может уменьшать эффективность метформина;
• индукторами ОСТ1 (рифампицин) может увеличивать абсорбцию метформина в ЖКТ и его эффективность;
• ингибиторами ОСТ2 (циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, кризотиниб, олапариб, даклатасвир, вандетаниб) может уменьшать почечную элиминацию метформина и таким образом приводить к увеличению плазменной концентрации метформина.

В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, когда эти лекарственные препараты принимаются одновременно с метформином, т.к. возможно повышение плазменной концентрации метформина. При необходимости может быть рассмотрен вопрос о коррекции дозы метформина, т.к. ингибиторы/индукторы ОСТ могут изменять эффективность метформина.

Совместное применение пропофола со средствами для премедикации, ингаляционными препаратами или анальгетиками может усилить анестезию, а также побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

Одновременное использование опиоидов повышает вероятность возникновения угнетения дыхания (остановка дыхания может возникать чаще и отличаться большей продолжительностью).

После введения фентанила уровень пропофола в плазме крови может временно повышаться.

У пациентов, получающих циклоспорин, введение липидных эмульсий (в т.ч. Рекофола) в некоторых случаях приводило к развитию лейкоэнцефалопатии.

При применении Рекофола в качестве дополнения к средствам для местной анестезии могут оказаться достаточными более низкие дозы пропофола.

Фармацевтическое взаимодействие

Рекофол можно смешивать в одном шприце или капельнице только с 5% раствором декстрозы (глюкозы) и лидокаином.

При применении метформина в дозе 85 г (в 42.5 раз превышающей максимальную суточную дозу) развития гипогликемии не наблюдалось, однако в этом случае наблюдалось развитие лактоацидоза. Значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза.

Лечение: в случае появления признаков лактоацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.

Симптомы: угнетение дыхательной и сердечно-сосудистой систем.

Лечение: ИВЛ с применением кислорода. При необходимости - плазмозаменители, растворы декстрозы (глюкозы), электролитные растворы (в т.ч. раствор Рингера) и вазопрессорные средства.