Голдлайн и Теризидон+Пиридоксин-Мак

• алиментарное ожирение с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м²;
• алиментарное ожирение с ИМТ ≥ 27 кг/м² в сочетании с сахарным диабетом 2 типа или дислипопротеинемией.

Туберкулез различных форм и локализаций в составе комплексной терапии лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.

Голдлайн назначают внутрь 1 раз/сут. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности. Рекомендуется начальная доза 10 мг, при плохой переносимости возможен прием 5 мг. Капсулы следует принимать утром, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (стакан воды). Препарат можно принимать как натощак, так и сочетать с приемом пищи. Если в течение 4-х недель от начала лечения не достигнуто снижение массы тела на 5% и более, то доза увеличивается до 15 мг/сут.

Лечение Голдлайном не должно продолжаться более 3 мес у больных, которые недостаточно хорошо реагируют на терапию, т.е. которым в течение 3 мес лечения не удается достигнуть 5% снижения массы тела от исходного уровня. Лечение не следует продолжать, если при дальнейшей терапии, после достигнутого снижения массы тела, пациент вновь прибавляет в массе тела 3 кг и более. Длительность лечения не должна превышать 2 года, поскольку в отношении более продолжительного периода приема сибутрамина данные об эффективности и безопасности отсутствуют.

Лечение Голдлайном должно осуществляться в комплексе с диетой и физическими упражнениями под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослым и детям старше 14 лет и массой тела менее 60 кг назначают по 300 мг 2 раза/сут (600 мг/сут); с массой тела 60-80 кг - по 300 мг 3 раза/сут (900 мг/сут); взрослым с массой тела более 80 кг - по 600 мг 2 раза/сут (1200 мг/сут).

При нарушении функции почек (КК менее 30 мл/мин) дозу препарата и кратность приема уменьшают: по 250 мг 1 раз/сут ежедневно или по 500 мг 3 раза в неделю (например, понедельник, среда, пятница). При концентрации креатинина более 2 мг/дл прием препарата противопоказан.

Продолжительность курса лечения составляет 3-4 мес.

Препарат не обладает особенностями действия при первом приеме или при его отмене.

Не следует преждевременно прекращать или временно прерывать начатый курс лечения или принимать препарат нерегулярно.

При пропуске приема одной дозы необходимо принять следующую дозу препарата в установленное время, не следует принимать удвоенную дозу.

• наличие органических причин ожирения (например, гипотиреоз);
• серьезные нарушения питания (нервная анорексия или нервная булимия);
• психические заболевания;
• синдром Жиль де ля Туретта (генерализованные тики);
• одновременный прием ингибиторов МАО или их использование в течение 2 недель до назначения препарата Голдлайн;
• применение других препаратов, действующих на ЦНС (например, антидепрессантов, нейролептиков);
• применение препаратов, назначаемых при нарушениях сна, содержащих триптофан, а также других препаратов центрального действия для снижения массы тела;
• ИБС, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, врожденные пороки сердца, окклюзионные заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения);
• неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 145/90 мм рт. ст.);
• тиреотоксикоз;
• тяжелые нарушения функции печени и/или почек;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• феохромоцитома;
• закрытоугольная глаукома;
• установленная фармакологическая, наркотическая или алкогольная зависимость;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет и старше 65 лет;
• установленная повышенная чувствительность к сибутрамину или к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при следующих состояниях: аритмия в анамнезе, хроническая недостаточность кровообращения, заболевания коронарных артерий (в т.ч. в анамнезе), холелитиаз, артериальная гипертензия (контролируемая и в анамнезе), неврологические нарушения, включая задержку умственного развития и судороги (в т.ч. в анамнезе), нарушение функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести, моторные и вербальные тики в анамнезе.

• повышенная чувствительность к препарату, в том числе к циклосерину, или к компонентам, входящим в состав готовой лекарственной формы;
• органические заболевания центральной нервной системы, атеросклероз головного мозга, эпилепсия, эпилептические припадки (в том числе в анамнезе);
• нарушения психики (тревожность, психозы, депрессия, в том числе в анамнезе);
• хроническая сердечная недостаточность;
• хроническая почечная недостаточность;
• алкоголизм;
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 14 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью: пожилой возраст; ишемическая болезнь сердца; нарушения функции печени и почек; сердечная недостаточность; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Чаще всего побочные эффекты возникают в начале лечения (в первые 4 недели). Их выраженность и частота с течением времени ослабевают.

Побочные эффекты носят, в целом, нетяжелый и обратимый характер и, в зависимости от воздействия на органы и системы органов, представлены в следующем порядке: часто (>10%), иногда (1-10%), редко (< 1%).

Со стороны ЦНС: часто - бессонница; иногда - головная боль, головокружение, беспокойство, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - тахикардия, сердцебиение, повышение АД, симптомы вазодилатации (в т.ч. гиперемия кожи), обострение геморроя. Наблюдается умеренный подъем АД в покое на 1-3 мм рт. ст. и умеренное увеличение пульса на 3-7 уд./мин. В отдельных случаях не исключаются более выраженное повышение АД и ЧСС. Клинически значимые изменения уровня АД и пульса регистрируются преимущественно в начале лечения (в первые 4-8 недель).

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, потеря аппетита и запор; иногда - тошнота, изменение вкуса.

Дерматологические реакции: иногда - повышенное потоотделение.

В единичных случаях при лечении сибутрамином описаны следующие нежелательные клинически значимые явления: дисменорея, отеки, гриппоподобный синдром, зуд кожи, боль в спине, боль в животе, парадоксальное повышение аппетита, жажда, ринит, депрессия, сонливость, эмоциональная лабильность, тревожность, раздражительность, нервозность, острый интерстициальный нефрит, кровотечения, пурпура Шенлейн-Геноха (кровоизлияния в кожу), судороги, тромбоцитопения, транзиторное повышение активности печеночных ферментов в крови.

У одного пациента с шизоаффективным расстройством, которое предположительно существовало до начала лечения, после лечения развился острый психоз.

Реакции на отмену, такие как головная боль или повышенный аппетит, наблюдаются редко.

Нет данных о том, что после лечения наблюдается абстинентный синдром, синдром отмены или нарушения настроения.

Для оценки частоты возникновения побочных эффектов используют следующую градацию: очень часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), иногда (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10 000, но <1 /1000), очень редко (< 1/10 000, в том числе сообщения о единичных случаях).

Со стороны центральной нервной системы:

редко - головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, тремор, бессонница, чувство опьянения;

очень редко -судороги (в том числе эпилептические), дизартрия, психические расстройства, такие как мании или депрессии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

редко: боль в животе, метеоризм и диарея.

Прочие:

очень редко: аллергические реакции, кожная сыпь.

За счет наличия в составе пиридоксина (дополнительно): гиперсекреция соляной кислоты, онемение и появление чувства сдавливания в конечностях (симптом "чулок" и "перчаток").

Препарат для лечения ожирения центрального действия. Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (преимущественно серотонина и норадреналина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных серотониновых 5НТ-рецепторов и адренорецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции. Опосредованно активируя β₃-адренорецепторы, сибутрамин воздействует на бурую жировую ткань.

Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и мочевой кислоты.

Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО, не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5НТ₁-, 5HT_1A-, 5HT_1В-, 5НТ_2А-, 5НТ_2C-), адренергические (β₁-, β₂-, β₃-, α₁-, α₂-), допаминовые (D₁-, D₂-), мускариновые, гистаминовые (H₁-), бензодиазепиновые и NMDA-рецепторы.

Теризидон - антибиотик широкого спектра действия, является производным D-циклоссрина. Теризидон конкурентно блокирует ферменты, которые встраивают аланин в аланил-аланин дипептид - основной компонент стенки микобактерии. Не обладает перекрестной устойчивостью с другими противотуберкулезными препаратами. Теризидон обладает антибактериальной активностью по отношению к микобактериям туберкулеза и бактериям, вызывающим инфекции мочевыводящих путей, включая штаммы бактерий, которые становятся резистентными к другим антибиотикам. Минимальная ингибирующая концентрация теризидона для чувствительных штаммов - 4-250 мг/л, в том числе для микобактерии туберкулеза составляет 10-40 мг/л, для стафилококков - 8-32 мг/л, для грамотрицательных бактерий, имеющих клиническое значение - 50-250 мг/л.

К теризидону чувствительны следующие бактерии: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium, а также Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis. К этому препарату чувствительны также Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Citrobacter, Enterobacter, Morganella morganii, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Пиридоксин действует как коэнзим, участвуя в биохимических реакциях, включая метаболизм аминокислот и гликогена, в синтезе нуклеиновых кислот, гемоглобина, сфингомиелина и других сфинголипидов, в синтезе медиатора серотонина, дофамина, норэпинефрина и гамма-аминомаслянной кислоты. Пиридоксин обладает антинейротоксическим действием. Применение пиридоксина уменьшает побочные эффекты со стороны центральной нервной системы при одновременном применении с противотуберкулезными препаратами.

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ не менее чем на 77%. При "первом прохождении" через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента цитохрома Р450 3А4 с образованием двух активных метаболитов (моно- и дидесметилсибутрамин). После приема разовой дозы 15 мг C_max монодесметилсибутрамина составляет 4 нг/мл (3.2-4.8 нг/мл), C_max дидесметилсибутрамина - 6.4 нг/мл (5.6-7.2 нг/мл). Т_max сибутрамина - 1.2 ч, Т_max активных метаболитов - 3-4 ч. Одновременный прием пищи снижает C_max метаболитов на 30% и увеличивает время ее достижения на 3 ч, не изменяя AUC.

Распределение

Быстро распределяется по тканям. Связывание с белками составляет 97% (сибутрамин) и 94% (моно- и дидесметилсибутрамин). C_ss активных метаболитов в крови достигается в течение 4 дней после начала лечения и примерно в 2 раза превышает плазменный уровень после приема разовой дозы.

Метаболизм и выведение

Т_1/2 сибутрамина - 1.1 ч, монодесметилсибутрамина - 14 ч, дидесметилсибутрамина -16 ч. Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками.

Теризидон. После приема внутрь 250 мг теризидона C_max составляет около 6,5 мкг/мл, пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 2-4 часа. Теризидон всасывается из желудочно-кишечного тракта быстро и почти полностью - на 70-90 %. Прием пиши не влияет на скорость всасывания. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма, например в легких, желчи, проникает в асцитическую, плевральную и синовиальную жидкости, лимфу, слюну. Очень хорошо проникает в цереброспинальную жидкость (концентрация в цереброспинальной жидкости достигает 80-100 % концентрации в плазме крови), более высокая концентрация отмечается у больных с воспалением мозговых оболочек. При приеме внутрь дозы 250 мг теризидона высокие концентрации препарата обнаруживаются в крови и моче, что позволяет использовать его для лечения инфекций мочевыводящих путей, в т.ч. хронических форм. Выделение почками происходит медленно и равномерно, T_1/2 - 24 часа. Замедленная экскреция препарата почками приводит к тому, что концентрация теризидона в моче сохраняется в течение 12 часов, 60-70 % препарата выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. Небольшое количество выводится с калом. Значение константы элиминации составляет - 0,0262 ч. Теризидон метаболизируется в незначительном количестве, что является причиной слабого токсического влияния на почки. При почечной недостаточности период полувыведения удлиняется до 72-х часов.

Пиридоксин. Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксальфосфата и пиридоксамино-фосфата). Пиридоксальфосфат на 90% связывается с белками плазмы. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. T_1/2 составляет 15-20 дней. Выводится почками, а также в ходе гемодиализа.

Поскольку до настоящего времени не имеется достаточно убедительного количества исследований в отношении безопасности воздействия сибутрамина на плод, данный препарат не следует применять при беременности.

Не следует принимать Голдлайн во время грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста во время приема препарата Голдлайн должны использовать контрацептивные средства.

Применение препарата во время беременности возможно только по строгим показаниям или при угрожающих жизни состояниях, при уверенности врача, что потенциальная польза от применения препарата у беременных превышает возможный вред для плода.

Концентрации в материнском молоке приближаются к концентрациям, обнаруживаемым в плазме крови. Решение об отмене кормления грудью или прекращения лечения препаратом необходимо принимать с учетом значения лечения препаратом для матери.

Голдлайн следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны, если снижение массы тела в течение 3 мес составило менее 5 кг.

Лечение препаратом Голдлайн должно осуществляться в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности. Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению привычек питания и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии препаратом Голдлайн изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четко представлять себе, что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращениям к лечащему врачу.

У пациентов, принимающих Голдлайн, необходимо измерять уровень АД и ЧСС. В первые 2 мес лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, а затем ежемесячно. У пациентов с артериальной гипертензией, у которых на фоне гипотензивной терапии уровень АД выше 145/90 мм рт. ст., этот контроль должен проводиться особенно тщательно и, при необходимости, через более короткие интервалы. У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало уровень 145/90 мм рт. ст., лечение препаратом Голдлайн должно быть приостановлено.

Особого внимания требует одновременное назначение препаратов, увеличивающих интервал QT. К этим препаратам относятся блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов (астемизол, терфенадин), антиаритмические препараты, увеличивающие интервал QT (амиодарон, хинидин, флекаинид, мексилетин, пропафенон, соталол), цизаприд, пимозид, сертиндол и трициклические антидепрессанты. Это касается и состояний, которые способны приводить к увеличению интервала QT, таких как, гипокалиемия и гипомагниемия.

Интервал между приемом ингибиторов МАО и препарата Голдлайн должен составлять не менее 2 недель.

Хотя не установлена связь между приемом препарата Голдлайн и развитием первичной легочной гипертензии, однако, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее диспноэ, боль в грудной клетке и отеки на ногах.

При пропуске дозы препарата Голдлайн, не следует принимать в следующий прием двойную дозу препарата, рекомендовано продолжать дальнейший прием препарата по предписанной схеме.

Длительность приема Голдлайн не должна превышать 2 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Голдлайн может ограничить способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Применение препарата на фоне приема алкоголя сопряжено с повышенной частотой побочных эффектов, вплоть до развития судорог, поэтому во время приема препарата необходимо избегать употребления алкогольных напитков.

Применение препарата одновременно с циклосерином запрещено из-за возможной передозировки.

Теризидон может вызвать развитие недостаточности цианкоболамина и фолиевой кислоты. В этих случаях необходимо провести соответствующее обследование и лечение больного. Рекомендуется принимать совместно с глутаминовой кислотой в дозе 500 мг 3 раза в день.

При терапии препаратом необходимо ежемесячно контролировать анализ крови и мочи, показатели функции печени (концентрацию в плазме крови АЛТ, аспартатаминотрасферазы и билирубина).

Необходимо следить за состоянием больного: медицинский персонал, наблюдающий за больными в стационаре, так же, как и члены семьи амбулаторных пациентов, принимающих теризидон, должны быть информированы о возможности развития нежелательных реакций со стороны нервной системы и проинструктированы о необходимости немедленно информировать лечащего врача при появлении депрессии или изменений в поведении больного.

При тяжелых поражениях печени пиридоксин в больших дозах может вызвать ухудшение ее функции.

При определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха пиридоксин может искажать результаты анализа.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность препарата влиять на скорость психомоторных реакций и на способность управлять транспортными или другими техническими средствами не изучена. Следует соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Ингибиторы микросомального окисления, в т.ч. ингибиторы изофермента CYP3А4 (кетоконазол, эритромицин, циклоспорин), повышают в плазме концентрации метаболитов сибутрамина с повышением ЧСС и клинически несущественным увеличением интервала QT.

Рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон могут ускорять метаболизм сибутрамина.

Одновременное применение нескольких препаратов, повышающих содержание серотонина в крови, может привести к развитию серьезного взаимодействия.

Серотониновый синдром может развиться в редких случаях при одновременном применении препарата Голдлайн с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (препаратами для лечения депрессии), с некоторыми препаратами для лечения мигрени (суматриптан, дигидроэрготамин), с опиоидными анальгетиками (пентазоцин, петидин, фентанил) или противокашлевыми препаратами (декстрометорфан).

Сибутрамин не влияет на действие пероральных контрацептивов.

Лекарственные средства, повышающие АД или ЧСС (эфедрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, а также комбинированные лекарственные препараты для лечения простудных заболеваний, содержащие эти лекарственные вещества), увеличивают риск повышения АД и ЧСС.

При одновременном приеме сибутрамина и алкоголя не было отмечено усиления негативного действия этанола. Однако алкоголь абсолютно не сочетается с рекомендуемыми при приеме сибутрамина диетическими мероприятиями.

Этанол увеличивает риск и частоту возникновения побочных реакций, в том числе развития эпилептических припадков.

При одновременном применении с этионамидом повышается риск возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы, особенно судорожного синдрома.

При одновременном применении с фенитоином возможно увеличение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с изониазидом увеличивается частота возникновения головокружения, сонливости.

При одновременном применении с циклосерином возможна передозировка препарата. Входящий в состав препарата пиридоксин усиливает действие диуретиков; ослабляет фармакологические эффекты леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие иероральные контрацептивы ослабляют терапевтический эффект пиридоксина.

Препарат сочетается с сердечными гликозидами (пиридоксин способствует повышению синтеза сократительных белков в миокарде), с глутаминовой кислотой и калия и магния аспарагинатом.

Имеются крайне ограниченные данные по передозировке сибутрамина. Специфические признаки передозировки неизвестны, тем не менее, следует учитывать возможность более выраженного проявления побочных действий. Следует известить своего лечащего врача в случае возникновения предполагаемой передозировки.

Наиболее часто встречаются следующие симптомы: тахикардия, повышение АД, головная боль, головокружение.

Лечение: специального лечения и специфических антидотов не существует. Необходимо обеспечить свободное дыхание, наблюдать за состоянием сердечно-сосудистой системы, а также при необходимости осуществлять поддерживающую симптоматическую терапию. Своевременное применение активированного угля может уменьшить всасывание сибутрамина в кишечнике. Промывание желудка также уменьшает всасывание препарата. Больным с повышенным АД и тахикардией можно назначить бета-адреноблокаторы. Эффективность форсированного диуреза или гемодиализа не установлена.

Случаи передозировки препаратом не описаны.

При передозировке возможно усиление нейротоксичности (эпилептиформные припадки), нарушение функций желудочно-кишечного тракта.

Меры по оказанию помощи при передозировке:

Симптоматическая терапия, активированный уголь. Для профилактики нейротоксического действия возможно введение пиридоксина, противосудорожных и седативных лекарственных препаратов. Гемодиализ эффективен.