Голдлайн и Лотензин

• алиментарное ожирение с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м²;
• алиментарное ожирение с ИМТ ≥ 27 кг/м² в сочетании с сахарным диабетом 2 типа или дислипопротеинемией.

Голдлайн назначают внутрь 1 раз/сут. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности. Рекомендуется начальная доза 10 мг, при плохой переносимости возможен прием 5 мг. Капсулы следует принимать утром, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (стакан воды). Препарат можно принимать как натощак, так и сочетать с приемом пищи. Если в течение 4-х недель от начала лечения не достигнуто снижение массы тела на 5% и более, то доза увеличивается до 15 мг/сут.

Лечение Голдлайном не должно продолжаться более 3 мес у больных, которые недостаточно хорошо реагируют на терапию, т.е. которым в течение 3 мес лечения не удается достигнуть 5% снижения массы тела от исходного уровня. Лечение не следует продолжать, если при дальнейшей терапии, после достигнутого снижения массы тела, пациент вновь прибавляет в массе тела 3 кг и более. Длительность лечения не должна превышать 2 года, поскольку в отношении более продолжительного периода приема сибутрамина данные об эффективности и безопасности отсутствуют.

Лечение Голдлайном должно осуществляться в комплексе с диетой и физическими упражнениями под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения.

При артериальной гипертензии рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов, не получающих тиазидные диуретики, составляет 10 мг 1 раз/сут. Доза может быть увеличена до 20 мг/сут. Доза корректируется в зависимости от динамики АД, обычно с интервалами в 1-2 недели. У ряда пациентов к концу этого интервала антигипертензивный эффект может уменьшаться. Суммарная суточная доза в дальнейшем может разделяться на 2 равных приема. Максимальная суточная доза Лотензина у пациентов с артериальной гипертензией составляет 40 мг в 1 или в 2 приема.

Если монотерапия Лотензином не приводит к достаточному снижению АД, может быть дополнительно назначен другой антигипертензивный препарат, например тиазидный диуретик или блокатор кальциевых каналов (первоначально в небольшой дозе). В том случае, если до назначения Лотензина проводится терапия диуретиком, за 2-3 дня до начала приема Лотензина ее следует прекратить, а в последующем, при необходимости, возобновить. Для предотвращения чрезмерного снижения АД в случае, если прекратить лечение диуретиком не представляется возможным, начальная доза Лотензина должна быть уменьшена (до 5 мг вместо 10 мг).

Пациентам с КК более 30 мл/мин назначают Лотензин в средней дозе.

Для пациентов с КК менее 30 мл/мин начальная доза составляет 5 мг. Она может быть увеличена максимально до 10 мг/сут. Для достижения выраженного снижения АД рекомендуется сочетанное назначение с нетиазидными диуретиками или другим антигипертензивным препаратом.

При хронической сердечной недостаточности рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Для предотвращения риска резкого снижения АД в ответ на прием первой дозы препарата (эффект первой дозы) пациент должен находится под тщательным наблюдением. Через 2-4 недели в том случае, если не достигнут желаемый клинический ответ, и при условии, что у пациента не отмечается клинически выраженной артериальной гипотензии или других неприемлемых побочных эффектов, доза препарата может быть увеличена до 5 мг/сут (в 1 прием). В зависимости от клинического эффекта доза препарата может быть увеличена с должными интервалами до 10 мг и, в крайнем случае, до 20 мг/сут (в 1 прием).

У большинства больных прием препарата 1 раз/сут является эффективным. У некоторых пациентов лучший результат достигается при приеме препарата 2 раза/сут. В контролируемых клинических исследованиях показано, что пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью обычно требуются меньшие дозы Лотензина, чем больным с легкой и умеренной степенью сердечной недостаточности.

Безопасность и эффективность Лотензина у детей в настоящее время не установлены.

Рекомендации по режиму дозирования и меры предосторожности у пациентов пожилого возраста не отличаются от таковых у взрослых.

• наличие органических причин ожирения (например, гипотиреоз);
• серьезные нарушения питания (нервная анорексия или нервная булимия);
• психические заболевания;
• синдром Жиль де ля Туретта (генерализованные тики);
• одновременный прием ингибиторов МАО или их использование в течение 2 недель до назначения препарата Голдлайн;
• применение других препаратов, действующих на ЦНС (например, антидепрессантов, нейролептиков);
• применение препаратов, назначаемых при нарушениях сна, содержащих триптофан, а также других препаратов центрального действия для снижения массы тела;
• ИБС, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, врожденные пороки сердца, окклюзионные заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения);
• неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 145/90 мм рт. ст.);
• тиреотоксикоз;
• тяжелые нарушения функции печени и/или почек;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• феохромоцитома;
• закрытоугольная глаукома;
• установленная фармакологическая, наркотическая или алкогольная зависимость;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет и старше 65 лет;
• установленная повышенная чувствительность к сибутрамину или к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при следующих состояниях: аритмия в анамнезе, хроническая недостаточность кровообращения, заболевания коронарных артерий (в т.ч. в анамнезе), холелитиаз, артериальная гипертензия (контролируемая и в анамнезе), неврологические нарушения, включая задержку умственного развития и судороги (в т.ч. в анамнезе), нарушение функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести, моторные и вербальные тики в анамнезе.

Чаще всего побочные эффекты возникают в начале лечения (в первые 4 недели). Их выраженность и частота с течением времени ослабевают.

Побочные эффекты носят, в целом, нетяжелый и обратимый характер и, в зависимости от воздействия на органы и системы органов, представлены в следующем порядке: часто (>10%), иногда (1-10%), редко (< 1%).

Со стороны ЦНС: часто - бессонница; иногда - головная боль, головокружение, беспокойство, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - тахикардия, сердцебиение, повышение АД, симптомы вазодилатации (в т.ч. гиперемия кожи), обострение геморроя. Наблюдается умеренный подъем АД в покое на 1-3 мм рт. ст. и умеренное увеличение пульса на 3-7 уд./мин. В отдельных случаях не исключаются более выраженное повышение АД и ЧСС. Клинически значимые изменения уровня АД и пульса регистрируются преимущественно в начале лечения (в первые 4-8 недель).

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, потеря аппетита и запор; иногда - тошнота, изменение вкуса.

Дерматологические реакции: иногда - повышенное потоотделение.

В единичных случаях при лечении сибутрамином описаны следующие нежелательные клинически значимые явления: дисменорея, отеки, гриппоподобный синдром, зуд кожи, боль в спине, боль в животе, парадоксальное повышение аппетита, жажда, ринит, депрессия, сонливость, эмоциональная лабильность, тревожность, раздражительность, нервозность, острый интерстициальный нефрит, кровотечения, пурпура Шенлейн-Геноха (кровоизлияния в кожу), судороги, тромбоцитопения, транзиторное повышение активности печеночных ферментов в крови.

У одного пациента с шизоаффективным расстройством, которое предположительно существовало до начала лечения, после лечения развился острый психоз.

Реакции на отмену, такие как головная боль или повышенный аппетит, наблюдаются редко.

Нет данных о том, что после лечения наблюдается абстинентный синдром, синдром отмены или нарушения настроения.

Частота встречаемости оценивается следующим образом: очень редко - <0.01%, редко - от ≥0.01% до <0.1%, нередко - от ≥0.1% до <1%, часто - от ≥1% до <10%, очень часто - ≥10%.

В целом Лотензин переносится хорошо. Побочные эффекты, возникающие во время приема Лотензина и характерные для других ингибиторов АПФ, перечислены ниже.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, ортостатическая гипотензия; редко - клинически выраженная артериальная гипотензия, боль в грудной клетке, стенокардия, аритмии; очень редко - инфаркт миокарда.

Со стороны ЖКТ: часто - симптомы диспепсии; редко - диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит (преимущественно холестатический), холестатическая желтуха.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, приливы к лицу, зуд, фотосенсибилизация; редко - пузырчатка; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - учащение мочеиспускания; редко - повышение уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко - нарушения функции почек.

Со стороны дыхательной системы: часто - непродуктивный кашель, который может приводить к раздражению глотки и гортани и охриплости голоса.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость; редко - сонливость, бессонница, повышенная нервная возбудимость, парестезии.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов чувств: очень редко - шум в ушах, нарушения вкусовых ощущений.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, отек губ и/или лица.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгии, артрит, миалгии.

Со стороны лабораторных показателей: менее чем у 0.1% пациентов с эссенциальной гипертензией, получавших в качестве монотерапии Лотензин, так же как и при лечении другими ингибиторами АПФ, наблюдалось небольшое повышение уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови, устранявшееся после прекращения лечения. Повышение этих показателей более вероятно у пациентов со стенозом почечных артерий, также получающих диуретики.

Препарат для лечения ожирения центрального действия. Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (преимущественно серотонина и норадреналина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных серотониновых 5НТ-рецепторов и адренорецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции. Опосредованно активируя β₃-адренорецепторы, сибутрамин воздействует на бурую жировую ткань.

Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и мочевой кислоты.

Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО, не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5НТ₁-, 5HT_1A-, 5HT_1В-, 5НТ_2А-, 5НТ_2C-), адренергические (β₁-, β₂-, β₃-, α₁-, α₂-), допаминовые (D₁-, D₂-), мускариновые, гистаминовые (H₁-), бензодиазепиновые и NMDA-рецепторы.

Ингибитор АПФ. Лотензин (беназеприла гидрохлорид) является пролекарством, которое после гидролиза превращается в активный метаболит - беназеприлат, ингибирующий АПФ и, таким образом, блокирующий превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Таким образом, уменьшается сосудосуживающее действие ангиотензина II и его стимулирующее влияние на продукцию альдостерона, который способствует реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах, а также повышает сердечный выброс. Лотензин снижает периферическое сосудистое сопротивление и постнагрузку на сердце. За счет венодилатирующего действия Лотензин уменьшает также и преднагрузку на сердце. На фоне применения Лотензина не наблюдается рефлекторного увеличения сердечного ритма в ответ на уменьшение общего периферического сопротивления.

После однократного приема Лотензина гипотензивный эффект отмечается через 1 ч, достигает максимума через 2-4 ч и продолжается до 24 ч. При систематическом применении стойкое снижение АД отмечается через 1 неделю. Выраженность гипотензивного эффекта не зависит от возраста, расовой принадлежности и исходных значений активности ренина плазмы. При внезапной отмене препарата резкого подъема АД не наблюдается.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью присоединение Лотензина к стандартной терапии приводило к увеличению сердечного выброса, повышению переносимости физической нагрузки, снижению давления заклинивания в легочных капиллярах, системного АД и уменьшению симптомов сердечной недостаточности. У пациентов c нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин), с заболеваниями почек различного генеза, длительное лечение Лотензином привело к уменьшению протеинурии и снижению риска дальнейшего ухудшения функции почек на 53%.

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ не менее чем на 77%. При "первом прохождении" через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента цитохрома Р450 3А4 с образованием двух активных метаболитов (моно- и дидесметилсибутрамин). После приема разовой дозы 15 мг C_max монодесметилсибутрамина составляет 4 нг/мл (3.2-4.8 нг/мл), C_max дидесметилсибутрамина - 6.4 нг/мл (5.6-7.2 нг/мл). Т_max сибутрамина - 1.2 ч, Т_max активных метаболитов - 3-4 ч. Одновременный прием пищи снижает C_max метаболитов на 30% и увеличивает время ее достижения на 3 ч, не изменяя AUC.

Распределение

Быстро распределяется по тканям. Связывание с белками составляет 97% (сибутрамин) и 94% (моно- и дидесметилсибутрамин). C_ss активных метаболитов в крови достигается в течение 4 дней после начала лечения и примерно в 2 раза превышает плазменный уровень после приема разовой дозы.

Метаболизм и выведение

Т_1/2 сибутрамина - 1.1 ч, монодесметилсибутрамина - 14 ч, дидесметилсибутрамина -16 ч. Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками.

Всасывание

По крайней мере 37% от принятой внутрь дозы беназеприла гидрохлорида абсорбируется из ЖКТ. Пролекарство быстро превращается в фармакологически активный метаболит - беназеприлат. После приема беназеприла гидрохлорида натощак С_max беназеприла и беназеприлата в плазме крови достигается, через 30 и 60-90 мин, соответственно.

После приема внутрь беназеприла гидрохлорида биодоступность метаболита - беназеприлата составляет около 28%. Прием таблеток после еды приводит к замедлению абсорбции, но количество абсорбирующегося и превращающегося в беназеприлат беназеприла не изменяется. Поэтому беназеприла гидрохлорид можно принимать как во время приема пищи, так и натощак.

В диапазоне доз от 5 мг до 20 мг величина AUC и C_max беназеприла и беназеприлата примерно пропорциональны величине дозы. Небольшие, но статистически значимые отклонения от пропорциональной зависимости от величины дозы отмечены при использовании более широкого диапазона доз - 2-80 мг. Это может объясняться насыщаемым связыванием беназеприлата с АПФ.

При использовании многократных доз препарата (5-20 мг 1 раз/сут) фармакокинетические параметры не изменялись. Кумуляции беназеприла не отмечается. Беназеприлат кумулирует только в небольшой степени; AUC при достижении C_ss примерно на 20% больше, чем после первой дозы препарата. T_1/2 беназеприлата составляет 10-11 ч. C_ss в плазме достигается через 2-3 дня.

Распределение

Около 95% беназеприла и беназеприлата связываются с белками плазмы (главным образом с альбумином). Степень связывания с возрастом не изменяется. V_d беназеприлата в равновесном состоянии составляет около 9 л.

Метаболизм

Беназеприл в значительной степени метаболизируется. Главным метаболитом является беназеприлат. Это превращение, как предполагается, осуществляется с помощью ферментативного гидролиза, главным образом в печени. Двумя последующими метаболитами являются ацилглюкуронидные конъюгаты беназеприла и беназеприлата.

Выведение

Беназеприлат выводится почками и с желчью; у пациентов с нормальной функцией почек преобладает почечная экскреция. В моче количество беназеприла составляет менее 1%, а количество беназеприлата - около 20% от дозы препарата. Выведение беназеприла из плазмы заканчивается через 4 ч. Выведение беназеприлата протекает двухфазно, T_1/2 начальной фазы (α-фазы) составляет около 3 ч, а конечной фазы (β-фазы) - около 22 ч. Наличие конечной фазы выведения указывает на прочное связывание беназеприлата с АПФ.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с артериальной гипертензией C_ss беназеприлата зависит от величины суточной дозы препарата.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью абсорбция беназеприла и его превращение в беназеприлат не изменяются. Вследствие некоторого замедления выведения активного вещества у данной группы пациентов, по сравнению со здоровыми лицами или пациентами с артериальной гипертензией, C_ss беназеприлата несколько выше.

Фармакокинетические параметры беназеприла и беназеприлата в пожилом возрасте, у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК 30-80 мл/мин) или при нефротическом синдроме существенно не изменяются. При нарушениях функции печени (вследствие цирроза печени) фармакокинетические параметры беназеприлата не изменяются, поэтому у таких пациентов нет необходимости в коррекции режима дозирования.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин) замедляется выведение беназеприлата и, как следствие, возможна кумуляция препарата, следовательно, может потребоваться снижение дозы препарата. Беназеприл и беназеприлат выводятся из плазмы даже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, фармакокинетические параметры в этих случаях такие же, как у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Внепочечный клиренс (например, метаболический или выведение с желчью) частично компенсирует снижение почечного клиренса.

Регулярно осуществляемый гемодиализ, начатый, по крайней мере, спустя 2 ч после приема беназеприла гидрохлорида, не изменяет существенно концентрации беназеприла и беназеприлата в плазме крови. Это означает, что необходимости в приеме дополнительной дозы препарата после проведения гемодиализа нет. С помощью гемодиализа из организма выводится лишь очень небольшое количество беназеприлата.

Фармакокинетика беназеприла гидрохлорида не изменяется в случае применения следующих лекарственных препаратов: гидрохлоротиазида, фуросемида, хлорталидона, дигоксина, атенолола, нифедипина, амлодипина, напроксена, ацетилсалициловой кислоты или циметидина. В свою очередь, применение беназеприла гидрохлорида не приводит к существенным изменениям фармакокинетики указанных препаратов.

Поскольку до настоящего времени не имеется достаточно убедительного количества исследований в отношении безопасности воздействия сибутрамина на плод, данный препарат не следует применять при беременности.

Не следует принимать Голдлайн во время грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста во время приема препарата Голдлайн должны использовать контрацептивные средства.

Лотензин противопоказан к применению при беременности.

Ингибиторы АПФ при назначении их беременным женщинам могут вызывать патологию плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. В мировой литературе сообщено о нескольких таких случаях. Если наличие беременности установлено, ингибиторы АПФ должны быть как можно скорее отменены.

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного, включая артериальную гипотензию, гипоплазию черепа у новорожденных, анурию, обратимую и необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также описано маловодие, предположительно обусловленное нарушением функции почек плода; маловодие в таких случаях сопровождалось развитием у плода контрактур суставов конечностей, деформацией лицевого черепа и гипоплазией легких. Кроме того, сообщалось о преждевременных родах, замедлении внутриутробного развития плода и преждевременном закрытии артериального протока, хотя в этих случаях связь патологических явлений с применением ингибиторов АПФ неясна.

Установлено, что беназеприл и беназеприлат выделяются с грудным молоком, но их максимальная концентрация составляет 0.3% от концентрации в плазме крови. Фракция беназеприла, поступающая в системную циркуляцию младенца, должна быть незначительна. Однако, несмотря на очень малую вероятность развития побочных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, использование Лотензина в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

Голдлайн следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны, если снижение массы тела в течение 3 мес составило менее 5 кг.

Лечение препаратом Голдлайн должно осуществляться в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности. Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению привычек питания и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии препаратом Голдлайн изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четко представлять себе, что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращениям к лечащему врачу.

У пациентов, принимающих Голдлайн, необходимо измерять уровень АД и ЧСС. В первые 2 мес лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, а затем ежемесячно. У пациентов с артериальной гипертензией, у которых на фоне гипотензивной терапии уровень АД выше 145/90 мм рт. ст., этот контроль должен проводиться особенно тщательно и, при необходимости, через более короткие интервалы. У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало уровень 145/90 мм рт. ст., лечение препаратом Голдлайн должно быть приостановлено.

Особого внимания требует одновременное назначение препаратов, увеличивающих интервал QT. К этим препаратам относятся блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов (астемизол, терфенадин), антиаритмические препараты, увеличивающие интервал QT (амиодарон, хинидин, флекаинид, мексилетин, пропафенон, соталол), цизаприд, пимозид, сертиндол и трициклические антидепрессанты. Это касается и состояний, которые способны приводить к увеличению интервала QT, таких как, гипокалиемия и гипомагниемия.

Интервал между приемом ингибиторов МАО и препарата Голдлайн должен составлять не менее 2 недель.

Хотя не установлена связь между приемом препарата Голдлайн и развитием первичной легочной гипертензии, однако, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее диспноэ, боль в грудной клетке и отеки на ногах.

При пропуске дозы препарата Голдлайн, не следует принимать в следующий прием двойную дозу препарата, рекомендовано продолжать дальнейший прием препарата по предписанной схеме.

Длительность приема Голдлайн не должна превышать 2 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Голдлайн может ограничить способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ (в т.ч. Лотензин), вследствие их возможного воздействия на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая брадикинин, могут развиваться серьезные побочные эффекты (в т.ч. анафилактоидные и сходные с ними реакции).

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая Лотензин, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, губ, языка, голосовых связок и гортани. В таких случаях Лотензин должен быть немедленно отменен, проведено соответствующее лечение и обеспечено регулярное наблюдение до полного и стабильного устранения жалоб и симптомов. В тех случаях, когда отек ограничивается лицом и губами, это осложнение обычно разрешается после назначения антигистаминных средств или даже без лечения. Ангионевротический отек, распространяющийся на гортань, может быть фатальным. В тех случаях, когда вовлечены язык, голосовые связки или гортань, должна быть немедленно назначена соответствующая терапия, в т.ч. сделана подкожная инъекция адреналина в разведении 1:1000 (0.3-0.5 мл) и/или предприняты меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что частота развития ангионевротического отека во время лечения ингибиторами АПФ выше у пациентов африканского происхождения с черным цветом кожи.

У двух пациентов, которым во время лечения ингибиторами АПФ проводилась десенсибилизирующая терапия ядом перепончатокрылых (Hymenoptera), развились угрожающие жизни анафилактоидные реакции. У этих же пациентов подобных реакций удалось избежать после предварительной временной отмены ингибиторов АПФ, но когда по ошибке лечение возобновили, анафилактоидные реакции возникли вновь.

О развитии анафилактоидных реакций сообщалось у пациентов, получавших ингибиторы АПФ в период проведения гемодиализа с использованием высокопроточных мембран. О развитии анафилактоидных реакций также сообщалось у пациентов, которым проводился аферез (удаление) липопротеидов низкой плотности с использованием для адсорбции сульфата декстрана.

В редких случаях, так же как и при лечении другими ингибиторами АПФ, описана клинически выраженная артериальная гипотензия, развивающаяся обычно у пациентов со сниженным ОЦК или пониженным уровнем натрия в крови вследствие длительной диуретической терапии, ограничения поваренной соли в диете, диализа, диареи или рвоты. Перед началом лечения Лотензином необходимо провести коррекцию ОЦК и/или уровня натрия в крови. В случае, если артериальная гипотензия уже развилась, пациента следует уложить и при необходимости ввести в/в физиологический раствор. Лечение Лотензином может быть возобновлено только после нормализации АД и ОЦК.

У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ может осложниться чрезмерной артериальной гипотензией, которая в ряде случаев сопровождается олигурией и/или азотемией, а также (редко) острой почечной недостаточностью. У таких пациентов лечение должно начинаться при условии строгого медицинского наблюдения; тщательное наблюдение должно продолжаться в течение первых 2 недель лечения и каждый раз при увеличении доз Лотензина или диуретиков.

Установлено, что другой ингибитор АПФ, каптоприл, может вызывать агранулоцитоз и угнетение костномозгового кроветворения; эти осложнения более часто развивались у пациентов с поражением почек, особенно если у них также имели место такие диффузные заболевания соединительной ткани, как системная красная волчанка или системная склеродермия. В настоящее время нет сообщений о развитии подобных явлений при приеме Лотензина. Тем не менее, для пациентов с диффузными заболеваниями соединительной ткани, особенно в случае поражения почек, следует иметь в виду необходимость регулярного контроля количества лейкоцитов в периферической крови.

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, описаны редкие случаи развития гепатита (преимущественно холестатического) и отдельные случаи острой печеночной недостаточности, некоторые из которых привели к летальному исходу. Механизм подобных осложнений неясен. При возникновении у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, желтухи или при существенном повышении уровня печеночных ферментов сыворотки крови, эти препараты должны быть отменены, а пациент - находиться под тщательным медицинским наблюдением.

В случае соответствующей предрасположенности у пациентов могут возникнуть нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Вследствие этого лечение ингибиторами АПФ у них может сопровождаться развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (редко) острой почечной недостаточности. В небольшом исследовании при артериальной гипертензии, развившейся вследствие одностороннего или двустороннего стеноза почечных артерий, лечение Лотензином сопровождалось транзиторным повышением уровней азота мочевины и креатинина в сыворотке крови; эти нарушения обратимы при отмене Лотензина или диуретика, либо обоих препаратов. У подобных пациентов во время нескольких первых недель терапии ингибиторами АПФ необходимо регулярно контролировать функцию почек. Повышение азота мочевины и креатинина в сыворотке крови (обычно небольшое и транзиторное) развивалось у некоторых пациентов с артериальной гипертензией при отсутствии предшествовавшей патологии сосудов почек, особенно в тех случаях, когда Лотензин применялся вместе с диуретиком. Развитие подобных нарушений все же более вероятно у пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции почек. В таких случаях может потребоваться снижение дозы Лотензина и/или отмена диуретического средства. Медицинское наблюдение за пациентом с артериальной гипертензией должно всегда включать оценку функции почек.

У больных, принимающих ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии стойкого непродуктивного кашля, предположительно обусловленного ингибированием деградации эндогенного брадикинина. Кашель такого типа всегда прекращается после отмены препарата. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, должен учитываться при проведении дифференциальной диагностики этого патологического состояния.

Перед проведением хирургического вмешательства следует информировать анестезиолога о том, что пациент получает ингибиторы АПФ, т.к. для наркоза могут использоваться средства, вызывающие артериальную гипотензию, что приводит к повышению продукции ренина. Ингибиторы АПФ могут блокировать вторичное образование ангиотензина II вследствие компенсаторного увеличения секреции ренина. Поэтому артериальная гипотензия, возникающая посредством этого механизма, должна устраняться путем увеличения ОЦК.

В редких случаях во время лечения ингибиторами АПФ наблюдалось увеличение уровня калия в сыворотке крови. В клинических испытаниях при артериальной гипертензии о случаях отмены Лотензина вследствие гиперкалиемии не сообщалось. К факторам риска развития гиперкалиемии могут быть отнесены почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для коррекции гипокалиемии. Отдельные случаи прекращения лечения вследствие гиперкалиемии были отмечены в одном из исследований, в которое включались пациенты с прогрессирующими хроническими заболеваниями почек. У пациентов с прогрессирующими хроническими заболеваниями почек следует регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Так же, как и при лечении другими вазодилататорами, требуется особая осторожность у больных со стенозом устья аорты или митральным стенозом.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность Лотензина у детей в настоящее время не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и при использовании других антигипертензивных средств, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем и/или работе с механизмами.

Ингибиторы микросомального окисления, в т.ч. ингибиторы изофермента CYP3А4 (кетоконазол, эритромицин, циклоспорин), повышают в плазме концентрации метаболитов сибутрамина с повышением ЧСС и клинически несущественным увеличением интервала QT.

Рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон могут ускорять метаболизм сибутрамина.

Одновременное применение нескольких препаратов, повышающих содержание серотонина в крови, может привести к развитию серьезного взаимодействия.

Серотониновый синдром может развиться в редких случаях при одновременном применении препарата Голдлайн с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (препаратами для лечения депрессии), с некоторыми препаратами для лечения мигрени (суматриптан, дигидроэрготамин), с опиоидными анальгетиками (пентазоцин, петидин, фентанил) или противокашлевыми препаратами (декстрометорфан).

Сибутрамин не влияет на действие пероральных контрацептивов.

Лекарственные средства, повышающие АД или ЧСС (эфедрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, а также комбинированные лекарственные препараты для лечения простудных заболеваний, содержащие эти лекарственные вещества), увеличивают риск повышения АД и ЧСС.

При одновременном приеме сибутрамина и алкоголя не было отмечено усиления негативного действия этанола. Однако алкоголь абсолютно не сочетается с рекомендуемыми при приеме сибутрамина диетическими мероприятиями.

В тех случаях, когда терапия ингибиторами АПФ начинается у пациентов, принимающих диуретики, или при обезвоживании, иногда может развиваться чрезмерное снижение АД. Вероятность развития артериальной гипотензии у таких пациентов может быть сведена к минимуму при отмене терапии диуретиками за 2-3 дня до начала лечения Лотензином.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, не рекомендуется одновременное использование калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия или заменителей поваренной соли, содержащих калий, т.к. это может привести к значительному повышению концентрации калия в сыворотке крови. Если же такое сочетание лекарственных средств признано необходимым, рекомендуется более частый контроль уровня калия в сыворотке крови.

У пациентов, получающих препараты лития, в случае назначения ингибиторов АПФ сообщалось о повышении уровня лития в сыворотке крови, а также о возникновении признаков токсического действия лития. Эти лекарственные средства следует применять одновременно с осторожностью, рекомендуется частое определение уровня лития в сыворотке крови. Риск токсических действий лития может повыситься, если одновременно применяется диуретический препарат.

Было показано, что гипотензивный эффект ингибиторов АПФ может снижаться при их использовании одновременно с индометацином. В контролируемых клинических исследованиях индометацин не влиял на антигипертензивное действие Лотензина.

Имеются крайне ограниченные данные по передозировке сибутрамина. Специфические признаки передозировки неизвестны, тем не менее, следует учитывать возможность более выраженного проявления побочных действий. Следует известить своего лечащего врача в случае возникновения предполагаемой передозировки.

Наиболее часто встречаются следующие симптомы: тахикардия, повышение АД, головная боль, головокружение.

Лечение: специального лечения и специфических антидотов не существует. Необходимо обеспечить свободное дыхание, наблюдать за состоянием сердечно-сосудистой системы, а также при необходимости осуществлять поддерживающую симптоматическую терапию. Своевременное применение активированного угля может уменьшить всасывание сибутрамина в кишечнике. Промывание желудка также уменьшает всасывание препарата. Больным с повышенным АД и тахикардией можно назначить бета-адреноблокаторы. Эффективность форсированного диуреза или гемодиализа не установлена.

Хотя данных о передозировке Лотензина не имеется, возможным основным симптомом является выраженная артериальная гипотензия.

Лечение: в случае недавнего приема препарата следует промыть желудок (вызвать рвоту). Несмотря на то, что активный метаболит - беназеприлат - подвергается диализу лишь в небольшой степени, эта процедура может быть показана в случае передозировки у пациентов со значительно нарушенной функцией почек, с целью поддержать нормальную элиминацию. В случае выраженной артериальной гипотензии проводят в/в введение изотонического раствора натрия хлорида.