Голдлайн и Пантопразол

• алиментарное ожирение с индексом массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м²;
• алиментарное ожирение с ИМТ ≥ 27 кг/м² в сочетании с сахарным диабетом 2 типа или дислипопротеинемией.

Голдлайн назначают внутрь 1 раз/сут. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности. Рекомендуется начальная доза 10 мг, при плохой переносимости возможен прием 5 мг. Капсулы следует принимать утром, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (стакан воды). Препарат можно принимать как натощак, так и сочетать с приемом пищи. Если в течение 4-х недель от начала лечения не достигнуто снижение массы тела на 5% и более, то доза увеличивается до 15 мг/сут.

Лечение Голдлайном не должно продолжаться более 3 мес у больных, которые недостаточно хорошо реагируют на терапию, т.е. которым в течение 3 мес лечения не удается достигнуть 5% снижения массы тела от исходного уровня. Лечение не следует продолжать, если при дальнейшей терапии, после достигнутого снижения массы тела, пациент вновь прибавляет в массе тела 3 кг и более. Длительность лечения не должна превышать 2 года, поскольку в отношении более продолжительного периода приема сибутрамина данные об эффективности и безопасности отсутствуют.

Лечение Голдлайном должно осуществляться в комплексе с диетой и физическими упражнениями под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения.

Применяют внутрь и в/в. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

• наличие органических причин ожирения (например, гипотиреоз);
• серьезные нарушения питания (нервная анорексия или нервная булимия);
• психические заболевания;
• синдром Жиль де ля Туретта (генерализованные тики);
• одновременный прием ингибиторов МАО или их использование в течение 2 недель до назначения препарата Голдлайн;
• применение других препаратов, действующих на ЦНС (например, антидепрессантов, нейролептиков);
• применение препаратов, назначаемых при нарушениях сна, содержащих триптофан, а также других препаратов центрального действия для снижения массы тела;
• ИБС, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, врожденные пороки сердца, окклюзионные заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения);
• неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 145/90 мм рт. ст.);
• тиреотоксикоз;
• тяжелые нарушения функции печени и/или почек;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• феохромоцитома;
• закрытоугольная глаукома;
• установленная фармакологическая, наркотическая или алкогольная зависимость;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет и старше 65 лет;
• установленная повышенная чувствительность к сибутрамину или к другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при следующих состояниях: аритмия в анамнезе, хроническая недостаточность кровообращения, заболевания коронарных артерий (в т.ч. в анамнезе), холелитиаз, артериальная гипертензия (контролируемая и в анамнезе), неврологические нарушения, включая задержку умственного развития и судороги (в т.ч. в анамнезе), нарушение функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести, моторные и вербальные тики в анамнезе.

Повышенная чувствительность к пантопразолу; диспепсия невротического генеза, злокачественные заболевания ЖКТ, тяжелая печеночная недостаточность; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст; прием ингибиторов протеазы ВИЧ, таких как атазанавир и нелфинавир, абсорбция которых зависит от pH желудочного сока (для приема внутрь).

С осторожностью: печеночная недостаточность.

Чаще всего побочные эффекты возникают в начале лечения (в первые 4 недели). Их выраженность и частота с течением времени ослабевают.

Побочные эффекты носят, в целом, нетяжелый и обратимый характер и, в зависимости от воздействия на органы и системы органов, представлены в следующем порядке: часто (>10%), иногда (1-10%), редко (< 1%).

Со стороны ЦНС: часто - бессонница; иногда - головная боль, головокружение, беспокойство, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - тахикардия, сердцебиение, повышение АД, симптомы вазодилатации (в т.ч. гиперемия кожи), обострение геморроя. Наблюдается умеренный подъем АД в покое на 1-3 мм рт. ст. и умеренное увеличение пульса на 3-7 уд./мин. В отдельных случаях не исключаются более выраженное повышение АД и ЧСС. Клинически значимые изменения уровня АД и пульса регистрируются преимущественно в начале лечения (в первые 4-8 недель).

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, потеря аппетита и запор; иногда - тошнота, изменение вкуса.

Дерматологические реакции: иногда - повышенное потоотделение.

В единичных случаях при лечении сибутрамином описаны следующие нежелательные клинически значимые явления: дисменорея, отеки, гриппоподобный синдром, зуд кожи, боль в спине, боль в животе, парадоксальное повышение аппетита, жажда, ринит, депрессия, сонливость, эмоциональная лабильность, тревожность, раздражительность, нервозность, острый интерстициальный нефрит, кровотечения, пурпура Шенлейн-Геноха (кровоизлияния в кожу), судороги, тромбоцитопения, транзиторное повышение активности печеночных ферментов в крови.

У одного пациента с шизоаффективным расстройством, которое предположительно существовало до начала лечения, после лечения развился острый психоз.

Реакции на отмену, такие как головная боль или повышенный аппетит, наблюдаются редко.

Нет данных о том, что после лечения наблюдается абстинентный синдром, синдром отмены или нарушения настроения.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз; очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение; редко - нарушения вкуса; частота неизвестна - парестезии.

Со стороны психики: нечасто - нарушения сна; редко - депрессия (включая обострения имеющихся расстройств); очень редко - дезориентация (включая обострения имеющихся расстройств); частота неизвестна - галлюцинации, спутанность сознания (особенно у предрасположенных к пациентов), а также возможное обострение симптомов при их существовании до начала терапии.

Со стороны органа зрения: редко - затуманивание зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - полипы фундальных желез желудка (доброкачественные); нечасто - диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, метеоризм, запор, сухость во рту, дискомфорт и боли в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов (трансаминаз, γ-глутаминтрансферазы); редко - повышение уровня билирубина; частота неизвестна - гепатоцеллюлярные повреждения, желтуха, печеночно-клеточная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - интерстициальный нефрит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - перелом запястья, бедра, позвоночника; редко - артралгия, миалгия.

Со стороны обмена веществ: редко - гиперлипидемия, изменение массы тела; частота неизвестна - гипонатриемия, гипомагниемия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (в т.ч. анафилактические реакции и анафилактический шок), ангионевротический отек.

Со стороны репродуктивной системы: редко - гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - экзантема/сыпь, зуд, дерматит; редко - крапивница; частота неизвестна - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), экссудативная многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, светочувствительность, подострая кожная красная волчанка.

Общие реакции: нечасто - слабость, утомляемость, общее недомогание; редко - повышение температуры тела, периферические отеки.

Препарат для лечения ожирения центрального действия. Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (преимущественно серотонина и норадреналина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных серотониновых 5НТ-рецепторов и адренорецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции. Опосредованно активируя β₃-адренорецепторы, сибутрамин воздействует на бурую жировую ткань.

Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и мочевой кислоты.

Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО, не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5НТ₁-, 5HT_1A-, 5HT_1В-, 5НТ_2А-, 5НТ_2C-), адренергические (β₁-, β₂-, β₃-, α₁-, α₂-), допаминовые (D₁-, D₂-), мускариновые, гистаминовые (H₁-), бензодиазепиновые и NMDA-рецепторы.

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ не менее чем на 77%. При "первом прохождении" через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента цитохрома Р450 3А4 с образованием двух активных метаболитов (моно- и дидесметилсибутрамин). После приема разовой дозы 15 мг C_max монодесметилсибутрамина составляет 4 нг/мл (3.2-4.8 нг/мл), C_max дидесметилсибутрамина - 6.4 нг/мл (5.6-7.2 нг/мл). Т_max сибутрамина - 1.2 ч, Т_max активных метаболитов - 3-4 ч. Одновременный прием пищи снижает C_max метаболитов на 30% и увеличивает время ее достижения на 3 ч, не изменяя AUC.

Распределение

Быстро распределяется по тканям. Связывание с белками составляет 97% (сибутрамин) и 94% (моно- и дидесметилсибутрамин). C_ss активных метаболитов в крови достигается в течение 4 дней после начала лечения и примерно в 2 раза превышает плазменный уровень после приема разовой дозы.

Метаболизм и выведение

Т_1/2 сибутрамина - 1.1 ч, монодесметилсибутрамина - 14 ч, дидесметилсибутрамина -16 ч. Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками.

Пантопразол быстро всасывается после приема внутрь. С_max после приема первой дозы 20 мг составляет около 1.0-1.5 мкг/мл.

Фармакокинетика пантопразола после однократного и многократного применения одинакова. В диапазоне доз 10-80 мг фармакокинетика пантопразола в плазме крови остается линейной как при пероральном, так и при в/в применении.

Абсолютная биодоступность пантопразола при приеме внутрь составляет около 77%. Связывание с белками плазмы крови - 98%. V_d составляет 0,15 л/кг.

Метаболизируется главным образом в печени. Основным метаболическим путем является деметилирование с помощью CYP2C19 с последующей сульфатной конъюгацией. К другим метаболическим путям относится окисление с помощью CYP3A4.

Конечный T_1/2 составляет примерно 1 ч, клиренс - около 0.1 л/ч/кг.

Основной путь выведения - через почки (около 80%) в виде метаболитов пантопразола, остальная часть выводится с калом.

Поскольку до настоящего времени не имеется достаточно убедительного количества исследований в отношении безопасности воздействия сибутрамина на плод, данный препарат не следует применять при беременности.

Не следует принимать Голдлайн во время грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста во время приема препарата Голдлайн должны использовать контрацептивные средства.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Голдлайн следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны, если снижение массы тела в течение 3 мес составило менее 5 кг.

Лечение препаратом Голдлайн должно осуществляться в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности. Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению привычек питания и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии препаратом Голдлайн изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четко представлять себе, что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращениям к лечащему врачу.

У пациентов, принимающих Голдлайн, необходимо измерять уровень АД и ЧСС. В первые 2 мес лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, а затем ежемесячно. У пациентов с артериальной гипертензией, у которых на фоне гипотензивной терапии уровень АД выше 145/90 мм рт. ст., этот контроль должен проводиться особенно тщательно и, при необходимости, через более короткие интервалы. У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало уровень 145/90 мм рт. ст., лечение препаратом Голдлайн должно быть приостановлено.

Особого внимания требует одновременное назначение препаратов, увеличивающих интервал QT. К этим препаратам относятся блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов (астемизол, терфенадин), антиаритмические препараты, увеличивающие интервал QT (амиодарон, хинидин, флекаинид, мексилетин, пропафенон, соталол), цизаприд, пимозид, сертиндол и трициклические антидепрессанты. Это касается и состояний, которые способны приводить к увеличению интервала QT, таких как, гипокалиемия и гипомагниемия.

Интервал между приемом ингибиторов МАО и препарата Голдлайн должен составлять не менее 2 недель.

Хотя не установлена связь между приемом препарата Голдлайн и развитием первичной легочной гипертензии, однако, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее диспноэ, боль в грудной клетке и отеки на ногах.

При пропуске дозы препарата Голдлайн, не следует принимать в следующий прием двойную дозу препарата, рекомендовано продолжать дальнейший прием препарата по предписанной схеме.

Длительность приема Голдлайн не должна превышать 2 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Голдлайн может ограничить способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

В/в применение пантопразола рекомендовано только в том случае, если невозможен его пероральный прием.

До начала терапии следует исключить возможность злокачественного новообразования в желудке и пищеводе, т.к. применение пантопразола уменьшает выраженность симптомов и может отсрочить установление правильного диагноза. Диагноз рефлюкс-эзофагита требует обязательного эндоскопического подтверждения.

У пожилых больных и при нарушении функции почек не рекомендуется превышать дозу 40 мг/сут.

При применении у пациентов с нарушениями функции печени следует регулярно контролировать активность печеночных ферментов в плазме крови и при ее повышении отменить пантопразол.

Ингибиторы протонного насоса, особенно при применении высоких доз и в течение длительного времени (больше 1 года), могут умеренно повышать риск возникновения переломов бедренной кости, костей запястья и позвоночника преимущественно у пожилых людей или при наличии других факторов риска.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения пантопразола пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ингибиторы микросомального окисления, в т.ч. ингибиторы изофермента CYP3А4 (кетоконазол, эритромицин, циклоспорин), повышают в плазме концентрации метаболитов сибутрамина с повышением ЧСС и клинически несущественным увеличением интервала QT.

Рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон могут ускорять метаболизм сибутрамина.

Одновременное применение нескольких препаратов, повышающих содержание серотонина в крови, может привести к развитию серьезного взаимодействия.

Серотониновый синдром может развиться в редких случаях при одновременном применении препарата Голдлайн с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (препаратами для лечения депрессии), с некоторыми препаратами для лечения мигрени (суматриптан, дигидроэрготамин), с опиоидными анальгетиками (пентазоцин, петидин, фентанил) или противокашлевыми препаратами (декстрометорфан).

Сибутрамин не влияет на действие пероральных контрацептивов.

Лекарственные средства, повышающие АД или ЧСС (эфедрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, а также комбинированные лекарственные препараты для лечения простудных заболеваний, содержащие эти лекарственные вещества), увеличивают риск повышения АД и ЧСС.

При одновременном приеме сибутрамина и алкоголя не было отмечено усиления негативного действия этанола. Однако алкоголь абсолютно не сочетается с рекомендуемыми при приеме сибутрамина диетическими мероприятиями.

При одновременном применении пантопразол может изменять абсорбцию препаратов, всасывание которых зависит от pH желудочного содержимого (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол и других лекарственных средств, таких, как эрлотиниб).

Совместное применение пантопразола и ингибиторов ВИЧ-протеазы, абсорбция которых зависит от кислотности (pH) желудочного сока, таких как атазанавир, нелфинавир, значительно снижает их биодоступность.

В связи с тем, что пантопразол метаболизируется в печени ферментной системой цитохрома P450, нельзя исключить возможность лекарственного взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися той же ферментной системой.

Имеются крайне ограниченные данные по передозировке сибутрамина. Специфические признаки передозировки неизвестны, тем не менее, следует учитывать возможность более выраженного проявления побочных действий. Следует известить своего лечащего врача в случае возникновения предполагаемой передозировки.

Наиболее часто встречаются следующие симптомы: тахикардия, повышение АД, головная боль, головокружение.

Лечение: специального лечения и специфических антидотов не существует. Необходимо обеспечить свободное дыхание, наблюдать за состоянием сердечно-сосудистой системы, а также при необходимости осуществлять поддерживающую симптоматическую терапию. Своевременное применение активированного угля может уменьшить всасывание сибутрамина в кишечнике. Промывание желудка также уменьшает всасывание препарата. Больным с повышенным АД и тахикардией можно назначить бета-адреноблокаторы. Эффективность форсированного диуреза или гемодиализа не установлена.