Голдлайн Плюс и Зенлистик

Для снижения массы тела при алиментарном ожирении с ИМТ≥30 кг/м², при алиментарном ожирении с ИМТ≥27 км/м² в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией.

Лечение положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2-) распространенного или метастатического рака молочной железы: в комбинации с первой линией эндокринной терапии ингибитором ароматазы; в комбинации с фулвестрантом, назначаемым в качестве первой или второй линии эндокринной терапии; в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.

У женщин в пре- или перименопаузе терапию необходимо комбинировать с назначением агониста ЛГРГ.

Принимают внутрь 1 раз/сут. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности.

Рекомендуемая начальная доза сибутрамина 10 мг/сут.

Внутрь в составе комбинированной терапии с фулвестрантом или ингибитором ароматазы рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза/сут.

При проведении монотерапии рекомендуемая доза составляет 200 мг внутрь 2 раза/сут.

Терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Наличие органических причин ожирения (например, гипотиреоз); серьезные нарушения питания - нервная анорексия или нервная булимия; психические заболевания; синдром Жиль де ля Туретта (генерализованные тики); одновременный прием ингибиторов МАО (например, фентермина, фенфлурамина, дексфенфлурамина, этиламфетамина, эфедрина) или применение в течение 2 недель до начала приема данной комбинации и 2 недель после окончания ее приема других препаратов, действующих на ЦНС, ингибиторов обратного захвата серотонина (например, антидепрессантов, нейролептиков); снотворных препаратов, содержащих триптофан, а также других препаратов центрального действия для снижения массы тела или для лечения психических расстройств; сердечно-сосудистые заболевания (в анамнезе или в настоящее время), в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, окклюзионные заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения); неконтролируемая артериальная гипертензия (АД>145/90 мм рт.ст.); закрытоугольная глаукома; тиреотоксикоз; тяжелые нарушения функции печени и/или почек; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; феохромоцитома; установленная фармакологическая, наркотическая или алкогольная зависимость; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет и старше 65 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

Аритмия в анамнезе, хроническая недостаточность кровообращения, заболеваниях коронарных артерий (в т.ч. в анамнезе), кроме ИБС, инфаркта миокарда; глаукома (кроме закрытоугольной глаукомы), холелитиаз, артериальная гипертензия (контролируемая и в анамнезе), неврологические нарушения, включая задержку умственного развития и судороги (в т.ч. в анамнезе), эпилепсия, нарушения функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести, при моторных и вербальных тиках в анамнезе, склонности к кровотечению, нарушению свертываемости крови, приеме препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов.

Повышенная чувствительность к абемациклибу, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст, почечная недостаточность тяжелой степени, терминальная стадия почечной недостаточности, пациенты, находящиеся на гемодиализе.

С осторожностью

Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного применения индукторов изофермента CYP3A4 ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.

Со стороны нервной системы: очень часто - сухость во рту и бессонница; часто - беспокойство, парестезии, а также изменение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, умеренное увеличение пульса на 3-7 уд./мин, повышение АД, (наблюдается умеренный подъем АД в покое на 1-3 мм рт.ст.), вазодилатация; в отдельных случаях - более выраженное повышение ЧСС, не исключаются более выраженное повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - потеря аппетита и запор; часто - тошнота и обострение геморроя.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - повышенное потоотделение.

В единичных случаях при лечении сибутрамином описаны следующие нежелательные клинически значимые явления: дисменорея, отеки, гриппоподобный синдром, зуд кожи, боль в спине, боль в животе, парадоксальное повышение аппетита, жажда, ринит, депрессия, сонливость, эмоциональная лабильность, тревожность, раздражительность, нервозность, острый интерстициальный нефрит, кровотечения, пурпура Шенлейн-Геноха, судороги, тромбоцитопения, транзиторное повышение активности печеночных ферментов в крови.

В ходе постмаркетинговых исследований: судороги, кратковременные нарушения памяти, реакции гиперчувствительности (от умеренных высыпаний на коже и крапивницы до ангионевротического отека (отека Квинке) и анафилаксии); психоз, состояния суицидально направленного мышления, суицид и мания; мерцательная аритмия; затуманивание зрения; алопеция; задержка мочи; нарушение эякуляции/оргазма, импотенция, нарушение менструального цикла, маточные кровотечения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто - снижение числа лимфоцитов; нечасто - фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия, головокружение.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезотечение.

Со стороны сосудов: часто - венозная тромбоэмболия

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, повышение активности АЛТ и ACT.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, зуд, сыпь; часто - сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечная слабость

Общие реакции: очень часто - утомляемость, пирексия.

При монотерапии наиболее часто: ≥20%) - диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения; ≥10% - диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит, инфекции, утомляемость, пирексия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, анемия, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, повышение активности АЛТ и ACT.

Комбинированное лекарственное средство.

Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие in vivoза счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (серотонина, норадреналина, допамина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных серотониновых 5НТ-рецепторов и адренорецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции.

Опосредованно активируя β₃-адренорецепторы, сибутрамин воздействует на бурую жировую ткань. Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в плазме крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и мочевой кислоты. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО; обладают низким сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-HT₁, 5-HT_1A, 5-HT_1B,5-НТ_2C), β₁-, β₂-, β₃-, α₁-, α₂-адренорецепторы, допаминовые D₂-рецепторы, м-холинорецепторы, гистаминовые H₁-рецепторы, бензодиазепиновые и глутаматные (NMDA) рецепторы.

Целлюлоза микрокристаллическая является энтеросорбентом, обладает сорбционными свойствами и неспецифическим дезинтоксикационным действием. Связывает и выводит из организма различные микроорганизмы, продукты их жизнедеятельности, токсины экзогенной и эндогенной природы, аллергены, ксенобиотики, а также избыток некоторых продуктов обмена веществ и метаболитов, ответственных за развитие эндогенного токсикоза.

Противоопухолевое средство, ингибитор циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли.

У пациентов с раком абемациклиб в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза/сут подавляет активность CDK4 и CDK6, ингибируя фосфорилирование Rb и топоизомеразу II альфа, что приводит к остановке клеточного цикла перед рестрикционной точкой G1.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ не менее чем на 77%. При "первом прохождении" через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента CYP3A4 с образованием двух активных метаболитов (монодесметилсибутрамин -M1 и дидесметилсибутрамин - М2). После приема разовой дозы 15 мг C_max M1 составляет 4 нг/мл (3.2-4.8 нг/мл), М2 - 6.4 нг/мл (5.6-7.2 нг/мл). С_max достигается через 1/2 ч (сибутрамин), 3-4 ч (M1 и М2). Одновременный прием пищи понижает С_max метаболитов на 30% и увеличивает время ее достижения на 3 ч, не изменяя AUC. Быстро распределяется в тканях. Связывание с белками составляет 97% (сибутрамин) и 94% (M1 и М2). C_ss активных метаболитов в плазме крови достигается в течение 4 дней после начала применения и примерно в 2 раза превышает концентрацию в плазме крови после приема разовой дозы. Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками. T_1/2 сибутрамина - 1.1 ч, M1- 14 ч, М2 -16 ч.
Почечная недостаточность влияет на содержание М2 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести после однократного приема сибутрамина AUC M1 и М2 на 24% выше, чем у здоровых лиц.

Абемациклиб характеризуется медленным всасыванием с медианой Т_max, равной 8 ч. Абсолютная биодоступность абемациклиба составляет 45% (90% доверительный интервал: 40-51%). В диапазоне терапевтических доз от 50 мг до 200 мг увеличение экспозиции (C_max и AUC) является пропорциональным дозе. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приеме абемациклиба 2 раза/сут. Абемациклиб накапливается со средним геометрическим отношением, составляющим 3.7 (58% CV, CV-коэффициент вариации) и 5.8 (65% CV) на основании C_max и AUC соответственно.

Связывание с с белками плазмы человека высокое - среднее значение связанной фракции составляет 96-98%), при этом связывание не зависит от концентрации абемациклиба в диапазоне от 152 нг/мл до 5066 нг/мл. Абемациклиб связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Среднее геометрическое значение системного V_d составляет приблизительно 747 л (68.6% CV).

У пациентов с распространенным раком концентрация абемациклиба и его активных метаболитов М2 и М20 в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями несвязанных метаболитов в плазме.

Абемациклиб подвергается метаболизму в основном в печени, главным образом, при участии цитохромов CYP3А с образованием основного метаболита N-дезэтилабемациклиба (М2) и дополнительных метаболитов: гидроксиабемациклиба (М20), гидрокси-N-дезэтилабемациклиба (Ml8) и окисленного метаболита (Ml). Активность метаболитов N- дезэтилабемациклиба (М2) и гидроксиабемациклиба (М20) сходна с активностью абемациклиба.

Среднее геометрическое значение печеночного клиренса абемациклиба составляет 21.8 л/ч (39.8% CV), средний T_1/2 из плазмы - 24.8 ч (52.1% CV)

После приема внутрь однократной дозы меченного изотопом [¹⁴С] абемациклиба приблизительно 81% от принятой дозы выводится через кишечник и приблизительно 3,4% - почками. Большую часть дозы, выведенной через кишечник, составляли метаболиты.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Абемациклиб может влиять на фертильность мужчин репродуктивного возраста.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Препараты, содержащие данную комбинацию, следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны - если снижение массы тела в течение 3 месяцев составило менее 5 кг.

Лечение данной комбинацией следует проводить в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности. Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению пищевого поведения и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четкое представлять себе, что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращением к лечащему врачу.

Клинически значимые изменения АД и пульса регистрируются преимущественно в начале лечения (в первые 4-8 недель).

В период лечения требуется регулярный контроль АД и ЧСС. В первые 3 месяца лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, а затем ежемесячно. Если во время двух визитов подряд выявляется увеличение ЧСС в покое >10 уд./мин или систолического/диастолического АД >10 мм рт.ст., необходимо прекратить лечение. У пациентов с артериальной гипертензией, у которых на фоне гипотензивной терапии АД выше 145/90 мм рт. ст., этот контроль следует проводить особенно тщательно и при необходимости через более короткие интервалы.

Алкоголь не сочетается с рекомендуемыми при приеме сибутрамина диетическими мероприятиями.

У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало 145/90 мм рт.ст., лечение данной комбинацией следует отменить.

У пациентов с синдромом апноэ во сне необходимо особенно тщательно контролировать АД.

При склонности к запорам в первые дни необходим контроль за эвакуаторной функцией кишечника. При возникновении запора прием прекращают и принимают слабительное.

При возникновении психических нарушений состояний препарат необходимо отменить.

Особого внимания требует одновременное назначение препаратов, увеличивающих интервал QT. К этим препаратам относятся блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов (астемизол, терфенадин); антиаритмические препараты, увеличивающие интервал QT(амиодарон, хинидин, флекаинид, мексилетин, пропафенон, соталол); стимулятор моторики ЖКТ цизаприд; пимозид, сертиндол и трициклические антидепрессанты. Это касается и состояний, которые способны приводить к увеличению интервала QT, таких как гипокалиемия и гипомагниемия.

Хотя не установлена связь между приемом сибутрамина и развитием первичной легочной гипертензии, однако, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее диспноэ (одышка), боль в грудной клетке и отеки на ногах.

При совместном приеме сибутрамина и других ингибиторов обратного захвата серотонина существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов, предрасположенных к кровотечениям, а также принимающих препараты, влияющие на гемостаз или функцию тромбоцитов, сибутрамин следует применять с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение данной комбинации может ограничить способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы.

Сообщалось о случаях летального исхода у <1% пациентов. Пациентам следует незамедлительно сообщать обо всех случаях лихорадки лечащему врачу.

Сообщалось о случаях развития инфекции легких у пациентов без сопутствующей нейтропении. Сообщалось о случаях летального исхода у <1% пациентов. Необходимо следить за признаками и симптомами развития инфекции и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.

Необходимо контролировать симптомы развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.

В зависимости от степени повышения активности АЛТ или ACT может потребоваться коррекция дозы.

Эпизоды диареи могут приводить к дегидратации. При первых признаках жидкого стула следует начать прием противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, увеличить потребление жидкости и сообщить о проблеме лечащему врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых при приеме абемациклиба возникают нежелательные явления со стороны нервной системы, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Ингибиторы микросомального окисления, в т.ч. ингибиторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, эритромицин, циклоспорин) повышают в плазме крови концентрации метаболитов сибутрамина с увеличением ЧСС и клинически несущественным увеличением интервала QT.

Рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон могут ускорять метаболизм сибутрамина.

Одновременное применение нескольких препаратов, повышающих содержание серотонина в плазме крови, может привести к развитию серьезного взаимодействия. Так называемый серотониновый синдром может развиться в редких случаях при одновременном применении сибутрамина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (препаратами для лечения депрессии), с некоторыми препаратами для лечения мигрени (суматриптан, дигидроэрготамин), с сильнодействующими анальгетиками (пентазоцин, петидин, фентанил) или противокашлевыми препаратами (декстрометорфан).

При одновременном применении с сибутрамином других препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов, увеличивается риск развития кровотечений.

Лекарственное взаимодействие при одновременном применении сибутрамина с препаратами, повышающими АД и ЧСС, в настоящее время недостаточно полно изучено. Эта группа препаратов включает деконгестанты, противокашлевые, противопростудные и противоаллергические препараты, в состав которых входят эфедрин или псевдоэфедрин. Поэтому в случаях одновременного приема этих препаратов с сибутрамином следует соблюдать осторожность.

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 и абемациклиба отмечалось увеличение концентрации абемациклиба в плазме крови. У пациентов с распространенным и/или метастатическим раком одновременное применение ингибитора изофермента CYP3A4 кларитромицина увеличивало экспозицию абемациклиба в плазме крови в 3.4 раза и сочетанную свободную экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови в 2.5 раза.

Следует избегать одновременного приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и абемациклиба. Если сопутствующая терапия ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима, следует уменьшить дозу абемациклиба и далее тщательно проводить мониторинг токсичности. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 включают, но не ограничиваются следующими: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, позаконазол и вориконазол.

В период лечения следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Коррекция дозы не требуется у пациентов, получающих терапию умеренными или слабыми ингибиторами изоферментами CYP3A4. Однако следует проводить мониторинг признаков токсичности.

Одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и абемациклиба приводило к снижению концентрации абемациклиба в плазме крови на 95% и свободной концентрации абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови на 77%. Данная комбинация противопоказана.

Абемациклиб и его основные активные метаболиты ингибируют почечные переносчики ОСТ2 (переносчик органических катионов 2), МАТЕ1 и МАТЕ2-К (белков множественной резистентности и выведения токсинов 1 и 2-К). In vivo может происходить взаимодействие абемациклиба и клинически значимых субстратов этих переносчиков, таких как дофетилид или креатинин. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия с метформином (субстратом ОСТ2, МАТЕ1 и 2) его одновременный прием с абемациклибом в дозе 400 мг приводил к небольшому клинически незначимому увеличению (37%) экспозиции метформина в плазме крови. Было показано, что это было вызвано уменьшением почечной секреции при неизменной клубочковой фильтрации.

У здоровых добровольцев одновременное применение абемациклиба и субстрата Р- гликопротеина (P-gp) лоперамида приводило к увеличению экспозиции лоперамида в плазме крови на 9% на основании показателя AUC на 35% на основании показателя C_max. Данное увеличение не считалось клинически значимым. Однако, основываясь на ингибировании in vitro P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в присутствии абемациклиба, возможно взаимодействие in vivo абемациклиба с субстратами данных переносчиков с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин или дабигатрана этексилат.

Женщинам, получающим абемациклиб, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.