Голдлайн Плюс и Октреотид

Для снижения массы тела при алиментарном ожирении с ИМТ≥30 кг/м², при алиментарном ожирении с ИМТ≥27 км/м² в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией.

Акромегалия: для контроля основных проявлений заболевания и снижения уровня ГР и ИФР-1 в плазме в тех случаях, когда отсутствует достаточный эффект от хирургического лечения или лучевой терапии. Октреотид показан также для лечения больных акромегалией, отказавшихся от операции или имеющих противопоказания к ней, а также для краткосрочного лечения в промежутках между курсами лучевой терапии до тех пор, пока полностью не разовьется ее эффект.

Секретирующие эндокринные опухоли ЖКТ и поджелудочной железы – для контроля симптомов:

• карциноидные опухоли с наличием карциноидного синдрома;
• ВИПомы;
• глюкагономы;
• гастриномы/синдром Золлингера-Эллисона – обычно в комбинации с ингибиторами протоновой помпы и блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов;
• инсулиномы (для контроля гипогликемии в предоперационном периоде, а также для поддерживающей терапии);
• соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией рилизинг-фактора гормона роста).

Препарат не является противоопухолевым препаратом и его применение не может привести к излечению данной категории больных.

Остановка кровотечения и профилактика рецидивов кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени. Октреотид применяют в комбинации со специфическими лечебными мероприятиями, например, эндоскопической склерозирующей терапией.

Принимают внутрь 1 раз/сут. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности.

Рекомендуемая начальная доза сибутрамина 10 мг/сут.

П/к, в/в капельно.

П/к, при акромегалии - в начальной дозе 0.05-0.1 мг, с интервалами 8 или 12 часов. В дальнейшем подбор дозы основан на ежемесячных определениях концентрации гормона роста (ГР) и ИФР1 в крови (значения ГР должны быть < 2.5 нг/мл, а значение ИФР1 должно находиться в пределах физиологической нормы), анализе клинических симптомов и переносимости препарата. У большинства пациентов оптимальная суточная доза составляет 0.3 мг. Не следует превышать максимальную суточную дозу, составляющую 1.5 МГ. Если после 3 месяцев лечения не отмечается достаточного снижения гормона роста и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.

При эндокринных опухолях гастроэнтеро-панкреатической системы - п/к, в начальной дозе по 0.05 мг, 1-2 раза в сутки. В дальнейшем, в зависимости от достигнутого эффекта, влияния на концентрацию гормонов, продуцируемых опухолью (в случае карциноидных опухолей - влияния на выделение 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой), и переносимости, дозу можно постепенно увеличить до 0.1-0.2 мг 3 раза в день. В некоторых случаях может потребоваться более высокая доза препарата. Поддерживающую дозу следует подбирать индивидуально.

Если после 1 недели лечения препаратом Октреотид-Актавис карциноидной опухоли при приеме максимальной переносимой дозы не отмечается достаточного улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.

При рефрактерной диарее у больных СПИД - п/к, в начальной дозе 0.1 мг 3 раза в сутки. Если после 1 недели лечения диарея не прекращается, дозу увеличивают (при условии нормальной переносимости) до 0.25 мг 3 раза в сутки. При неэффективности терапии в течение 1 недели (в дозе 0.25 мг 3 раза в день) лечение прекращают.

Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе вводят п/к по 0,1 мг 3 раза в сутки на протяжении 7 последовательных дней, начиная со дня операции (но крайней мерс, за 1 час до лапаротомии).

Для остановки кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода - в/в капельно со скоростью 0.025 мг/ч в течение 1-2 дней. У пациентов с высоким риском кровотечения инфузионное введение препарата следует продолжить, но не более 5 дней. Препарат Октреотид-Актавис можно вводить при разведении физиологическим раствором.

У пожилых пациентов не требуется коррекция дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени T_1/2 может увеличиваться, что требует коррекции дозы. Это не относится к пациентам с жировой дегенерацией печени.

Пациенты с нарушением функции ночек

При подкожном введении снижение функции почек не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» октреотида. В связи с чем не требует коррекция дозы у данной группы пациентов.

Октреотида ацетат (действующее вещество препарата) не стабилен в препаратах для парентерального питания.

Правила применения препарата

При п/к введении:

Больные, которые самостоятельно проводят подкожное введение препарата Октреотид-Актавис, должны получить подробные инструкции от врача или медсестры. Для введения п/к инъекций разведение препарата не требуется.

Избегать нескольких инъекций в одно и то же место через короткие интервалы времени. Для предотвращения появления ощущения дискомфорта в месте введения раствор должен иметь комнатную температуру.

Ампулы следует вскрывать непосредственно перед введением раствора. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

При в/в введении:

Перед введением раствор следует осмотреть, он должен быть бесцветным и без наличия видимых посторонних частиц.

Раствор препарата Октреотид-Актавис физически и химически стабилен в стерильном физиологическом растворе или стерильном 5% водном растворе декстрозы (глюкозы) в течение 24 часов. Однако в виду того, что октреотид может оказывать влияние на обмен глюкозы предпочтительнее использовать для разведения физиологический раствор. Приготовленный раствор физиологически и химически стабилен при температуре ниже 25°С в течение 24 часов. Во избежание микробного загрязнения разведенные растворы следует использовать сразу после приготовления. Если раствор не используется сразу после разведения, его следует хранить при температуре 2-8°С до его применения. Перед введением раствор следует подержать при комнатной температуре. Период, включающий разведение раствора, хранение его в холодильнике и последнее введение пациенту, не должен превышать 24 часа.

В случае введения препарата Октреотид-Актавис в виде инфузий, как правило, используют раствор концентрации 0,5 мг/мл, разводя его в 60 мл физиологического раствора. Инфузий повторяют с необходимой частотой в соответствии с рекомендованной длительностью лечения. Октреотид-Актавис также можно использовать в меньших концентрациях.

Наличие органических причин ожирения (например, гипотиреоз); серьезные нарушения питания - нервная анорексия или нервная булимия; психические заболевания; синдром Жиль де ля Туретта (генерализованные тики); одновременный прием ингибиторов МАО (например, фентермина, фенфлурамина, дексфенфлурамина, этиламфетамина, эфедрина) или применение в течение 2 недель до начала приема данной комбинации и 2 недель после окончания ее приема других препаратов, действующих на ЦНС, ингибиторов обратного захвата серотонина (например, антидепрессантов, нейролептиков); снотворных препаратов, содержащих триптофан, а также других препаратов центрального действия для снижения массы тела или для лечения психических расстройств; сердечно-сосудистые заболевания (в анамнезе или в настоящее время), в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, окклюзионные заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения); неконтролируемая артериальная гипертензия (АД>145/90 мм рт.ст.); закрытоугольная глаукома; тиреотоксикоз; тяжелые нарушения функции печени и/или почек; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; феохромоцитома; установленная фармакологическая, наркотическая или алкогольная зависимость; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет и старше 65 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

Аритмия в анамнезе, хроническая недостаточность кровообращения, заболеваниях коронарных артерий (в т.ч. в анамнезе), кроме ИБС, инфаркта миокарда; глаукома (кроме закрытоугольной глаукомы), холелитиаз, артериальная гипертензия (контролируемая и в анамнезе), неврологические нарушения, включая задержку умственного развития и судороги (в т.ч. в анамнезе), эпилепсия, нарушения функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести, при моторных и вербальных тиках в анамнезе, склонности к кровотечению, нарушению свертываемости крови, приеме препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов.

• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата.

С осторожностью: холелитиаз (желчнокаменная болезнь), сахарный диабет, беременность, период лактации.

Со стороны нервной системы: очень часто - сухость во рту и бессонница; часто - беспокойство, парестезии, а также изменение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, умеренное увеличение пульса на 3-7 уд./мин, повышение АД, (наблюдается умеренный подъем АД в покое на 1-3 мм рт.ст.), вазодилатация; в отдельных случаях - более выраженное повышение ЧСС, не исключаются более выраженное повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - потеря аппетита и запор; часто - тошнота и обострение геморроя.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - повышенное потоотделение.

В единичных случаях при лечении сибутрамином описаны следующие нежелательные клинически значимые явления: дисменорея, отеки, гриппоподобный синдром, зуд кожи, боль в спине, боль в животе, парадоксальное повышение аппетита, жажда, ринит, депрессия, сонливость, эмоциональная лабильность, тревожность, раздражительность, нервозность, острый интерстициальный нефрит, кровотечения, пурпура Шенлейн-Геноха, судороги, тромбоцитопения, транзиторное повышение активности печеночных ферментов в крови.

В ходе постмаркетинговых исследований: судороги, кратковременные нарушения памяти, реакции гиперчувствительности (от умеренных высыпаний на коже и крапивницы до ангионевротического отека (отека Квинке) и анафилаксии); психоз, состояния суицидально направленного мышления, суицид и мания; мерцательная аритмия; затуманивание зрения; алопеция; задержка мочи; нарушение эякуляции/оргазма, импотенция, нарушение менструального цикла, маточные кровотечения.

Основными нежелательными явлениями, отмечавшимися при применении октреотида были побочные эффекты со стороны пищеварительной, нервной, гепатобилиарной системы, а также нарушения метаболизма и развития дефицита питания.

В клинических исследованиях наиболее часто при назначении препарата наблюдались диарея, боль в животе, тошнота, вздутие живота, головная боль, образование камней в желчном пузыре, гипергликемия и запоры. Также часто отмечались головокружение, боль различной локализации, нарушение коллоидной стабильности желчи (образование микрокристаллов холестерина), нарушения функции щитовидной железы (снижение уровней тиреотропного гормона, общего и свободного тироксина), мягкая консистенция стула, снижение толерантности к глюкозе, рвота, астения и гипогликемия.

При применении препарата в редких случаях могут отмечаться явления, напоминающие острую кишечную непроходимость: прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, напряжение брюшной стенки, мышечная защита.

Хотя выделение жира с калом может возрастать, до настоящего времени нет доказательств того, что длительное лечение октреотидом может приводить к развитию дефицита питания вследствие нарушений всасывания (мальабсорбция).

Сообщалось об очень редких случаях острого панкреатита, развивавшегося в первые часы или дни п/к применения октреотида и исчезавшего после отмены препарата. Кроме того, при длительном применении октреотида п/к отмечались случаи панкреатита, связанного с холелитиазом.

По данным ЭКГ исследования на фоне применения препарата у пациентов с акромегалией и карциноидным синдромом: наблюдались удлинение интервала QT, отклонение электрической оси сердца, ранняя реполяризация, низковольтный тип ЭКГ, смещение переходной зоны, ранний зубец Р и неспецифические изменения сегмента STи зубца Т. Поскольку у данной категории больных имеются заболевания сердца, причинно-следственная связь между применением октреотида и развитием данных нежелательных явлений не установлена.

Для определения частоты нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований препарата, были использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); иногда (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в животе, тошнота, запоры, вздутие живота; часто – диспептические нарушения, рвота, чувство наполнения/тяжести живота, стеаторея, мягкая консистенция стула, изменение цвета стула, анорексия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия; часто - гипотиреоз/нарушения функции щитовидной железы (снижение уровней тиреотропного гормона, общего и свободного тироксина); гипогликемия, нарушение толерантности к глюкозе.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – холелитиаз, т.е. образование камней в желчном пузыре; часто – холецистит, нарушение коллоидной стабильности желчи (образование микрокристаллов холестерина), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Дерматологические реакции: часто – зуд, сыпь, выпадение волос.

Со стороны дыхательной системы: часто – одышка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия; иногда – тахикардия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – боль в месте инъекции; иногда – дегидратация.

На фоне терапии октреотидом в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с применением препарата:

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, аллергические реакции/гиперчувствительность.

Дерматологические реакции: крапивница.

Со стороны гепатобилиарной системы: острый панкреатит, острый гепатит без явлений холестаза, холестатический гепатит, холестаз, желтуха, холестатическая желтуха, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии.

Комбинированное лекарственное средство.

Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие in vivoза счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (серотонина, норадреналина, допамина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных серотониновых 5НТ-рецепторов и адренорецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции.

Опосредованно активируя β₃-адренорецепторы, сибутрамин воздействует на бурую жировую ткань. Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в плазме крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и мочевой кислоты. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО; обладают низким сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-HT₁, 5-HT_1A, 5-HT_1B,5-НТ_2C), β₁-, β₂-, β₃-, α₁-, α₂-адренорецепторы, допаминовые D₂-рецепторы, м-холинорецепторы, гистаминовые H₁-рецепторы, бензодиазепиновые и глутаматные (NMDA) рецепторы.

Целлюлоза микрокристаллическая является энтеросорбентом, обладает сорбционными свойствами и неспецифическим дезинтоксикационным действием. Связывает и выводит из организма различные микроорганизмы, продукты их жизнедеятельности, токсины экзогенной и эндогенной природы, аллергены, ксенобиотики, а также избыток некоторых продуктов обмена веществ и метаболитов, ответственных за развитие эндогенного токсикоза.

Октреотид - синтетический аналог соматостатина, являющийся производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Октреотид подавляет секрецию гормона роста (ГР), как патологически повышенную, так и вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией. Препарат подавляет также секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, серотонина, как патологически повышенную, так и вызываемую приемом пищи; также подавляет секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином. Октреотид подавляет секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

В отличие от соматостатина, октреотид подавляет секрецию ГР в большей степени, чем секрецию инсулина, и его введение не сопровождается последующей гиперсекрецией гормонов (например, ГР у больных акромегалией).

У больных акромегалией октреотид снижает концентрацию ГР и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в плазме крови. Снижение концентрации ГР на 50 % и более отмечается у 90 % больных, при этом значение концентрации ГР не менее 5 нг/мл достигается примерно у половины больных. У большинства больных акромегалией октреотид снижает выраженность головной боли, припухлости мягких тканей, гипергидроза, боли в суставах и парестезий. У больных с большими аденомами гипофиза лечение октреотидом может привести к некоторому уменьшению размеров опухоли.

При секретирующих опухолях гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы в случаях недостаточной эффективности проведенной терапии (хирургическое вмешательство, эмболизация печеночной артерии, химиотерапия, в т.ч. стрептозотоцином и фторурацилом) назначение октреотида может приводить к улучшению течения заболевания. Так, при карциноидных опухолях применение октреотида может приводить к уменьшению выраженности ощущения приливов крови к лицу, диареи, что во многих случаях сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты почками. При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение октреотида приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, и, соответственно, к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. У некоторых больных замедляется или останавливается прогрессирование опухоли, происходит уменьшение ее размеров, а также размеров метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме или ее нормализацией. При глюкагономах применение октреотида приводит к уменьшению мигрирующей эритемы. Октреотид не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на выраженность гипергликемии при сахарном диабете, при этом потребность в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах обычно остается неизменной. Препарат вызывает уменьшение диареи, что сопровождается повышением массы тела. Хотя снижение концентрации глюкагона в плазме крови под влиянием октреотида носит транзиторный характер, клиническое улучшение остается стабильным в течение всего периода применения препарата. У больных с гастриномами/синдромом Золлингера-Эллисона при применении октреотида в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами протоновой помпы или блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов возможно снижение гиперсекреции соляной кислоты в желудке, снижение концентрации гастрина в плазме крови, а также уменьшение выраженности диареи и приливов. У больных с инсулиномами октреотид уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови (этот эффект может быть кратковременным – около 2 ч). У больных с операбельными опухолями октреотидможет обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.

У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем может уменьшиться гипертрофия гипофиза.

При кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени применение октреотида в комбинации со специфическим лечением (например, склерозирующей терапией) приводит к более эффективной остановке кровотечения и раннего повторного кровотечения, уменьшению объема трансфузий и улучшению 5-дневной выживаемости. Считается, что механизм действия октреотида связан с уменьшением органного кровотока посредством подавления таких вазоактивных гормонов как ВИП и глюкагон.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ не менее чем на 77%. При "первом прохождении" через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента CYP3A4 с образованием двух активных метаболитов (монодесметилсибутрамин -M1 и дидесметилсибутрамин - М2). После приема разовой дозы 15 мг C_max M1 составляет 4 нг/мл (3.2-4.8 нг/мл), М2 - 6.4 нг/мл (5.6-7.2 нг/мл). С_max достигается через 1/2 ч (сибутрамин), 3-4 ч (M1 и М2). Одновременный прием пищи понижает С_max метаболитов на 30% и увеличивает время ее достижения на 3 ч, не изменяя AUC. Быстро распределяется в тканях. Связывание с белками составляет 97% (сибутрамин) и 94% (M1 и М2). C_ss активных метаболитов в плазме крови достигается в течение 4 дней после начала применения и примерно в 2 раза превышает концентрацию в плазме крови после приема разовой дозы. Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками. T_1/2 сибутрамина - 1.1 ч, M1- 14 ч, М2 -16 ч.
Почечная недостаточность влияет на содержание М2 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести после однократного приема сибутрамина AUC M1 и М2 на 24% выше, чем у здоровых лиц.

Всасывание

После п/к введения Октреотид быстро и полностью всасывается. C_max октреотида в плазме крови достигается в пределах 30 мин.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 65%. Связывание Октреотида с форменными элементами крови крайне незначительно. V_d составляет 0.27 л/кг.

Выведение

После п/к инъекции препарата Т_1/2 октреотида составляет 100 мин. После в/в введения выведение октреотида осуществляется в 2 фазы с T_1/2 10 мин и 90 мин соответственно. Большая часть октреотида выводится через кишечник, около 32% выводится в неизменном виде почками. Общий клиренс составляет 160 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста снижается клиренс, а T_1/2 увеличивается.

При тяжелой почечной недостаточности клиренс уменьшается в 2 раза.

Опыт применения октреотида у беременных женщин ограничен. Препарат Октреотид следует использовать при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, попадает ли препарат в грудное молоко, поэтому при применении препарата в период лактации, следует отказаться от грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Препараты, содержащие данную комбинацию, следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны - если снижение массы тела в течение 3 месяцев составило менее 5 кг.

Лечение данной комбинацией следует проводить в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности. Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению пищевого поведения и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четкое представлять себе, что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращением к лечащему врачу.

Клинически значимые изменения АД и пульса регистрируются преимущественно в начале лечения (в первые 4-8 недель).

В период лечения требуется регулярный контроль АД и ЧСС. В первые 3 месяца лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, а затем ежемесячно. Если во время двух визитов подряд выявляется увеличение ЧСС в покое >10 уд./мин или систолического/диастолического АД >10 мм рт.ст., необходимо прекратить лечение. У пациентов с артериальной гипертензией, у которых на фоне гипотензивной терапии АД выше 145/90 мм рт. ст., этот контроль следует проводить особенно тщательно и при необходимости через более короткие интервалы.

Алкоголь не сочетается с рекомендуемыми при приеме сибутрамина диетическими мероприятиями.

У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало 145/90 мм рт.ст., лечение данной комбинацией следует отменить.

У пациентов с синдромом апноэ во сне необходимо особенно тщательно контролировать АД.

При склонности к запорам в первые дни необходим контроль за эвакуаторной функцией кишечника. При возникновении запора прием прекращают и принимают слабительное.

При возникновении психических нарушений состояний препарат необходимо отменить.

Особого внимания требует одновременное назначение препаратов, увеличивающих интервал QT. К этим препаратам относятся блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов (астемизол, терфенадин); антиаритмические препараты, увеличивающие интервал QT(амиодарон, хинидин, флекаинид, мексилетин, пропафенон, соталол); стимулятор моторики ЖКТ цизаприд; пимозид, сертиндол и трициклические антидепрессанты. Это касается и состояний, которые способны приводить к увеличению интервала QT, таких как гипокалиемия и гипомагниемия.

Хотя не установлена связь между приемом сибутрамина и развитием первичной легочной гипертензии, однако, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее диспноэ (одышка), боль в грудной клетке и отеки на ногах.

При совместном приеме сибутрамина и других ингибиторов обратного захвата серотонина существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов, предрасположенных к кровотечениям, а также принимающих препараты, влияющие на гемостаз или функцию тромбоцитов, сибутрамин следует применять с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение данной комбинации может ограничить способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

При опухолях гипофиза, секретирующих ГР, необходимо тщательное наблюдение за больными, получающими октреотид, так как возможно увеличение размеров опухолей с развитием такого серьезного осложнения, как сужения полей зрения. В этих случаях следует рассмотреть необходимость применения других методов лечения.

Поскольку снижение уровня гормона роста и нормализация уровня инсулиноподобного фактора-1 на фоне терапии октреотидом может приводить к восстановлению способности к деторождению у женщин с акромегалией, при применении препарата пациентки детородного возраста должны использовать надежные способы контрацепции.

При назначении октреотида в течение длительного периода времени необходимо контролировать функцию щитовидной железы.

В случае развития брадикардии на фоне применения октреотида, при необходимости возможно снизить дозы бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов или препаратов, влияющих на водно-электролитный баланс.

У некоторых пациентов октреотид может изменять абсорбцию жиров в кишечнике.

На фоне применения октреотида отмечалось снижение содержания кобаламина (витамина В₁₂) и отклонения от нормы показателей теста всасывания кобаламина (тест Шиллинга).

При применении октреотида у пациентов с дефицитом витамина В₁₂ в анамнезе рекомендуется контролировать содержание кобаламина в организме.

До назначения октреотида больные должны пройти исходное ультразвуковое исследование желчного пузыря.

Во время лечения препаратом Октреотид следует проводить повторные ультразвуковые исследования желчного пузыря, предпочтительно, с интервалами 6-12 мес.

Если камни желчного пузыря обнаружены еще до начала лечения, необходимо оценить потенциальные преимущества терапии октреотидом по сравнению с возможным риском, связанным с их наличием. Данных о каком-либо отрицательном влиянии октреотида на течение или прогноз уже имеющейся желчнокаменной болезни нет.

Бессимптомные камни желчного пузыря. Применение октреотида можно прекратить или продолжить - в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае нет необходимости предпринимать что-либо, кроме продолжения наблюдения, при необходимости сделав его более частым.

Камни желчного пузыря с клинической симптоматикой. Применение октреотида можно прекратить или продолжить - в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае больного следует лечить так же, как и в других случаях желчнокаменной болезни с клиническими проявлениями. Медикаментозное лечение включает применение комбинаций препаратов желчных кислот (например, хенодезоксихолевая кислота в дозе 7.5 мг/кг в сутки в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой в той же дозе) под ультразвуковым контролем - до полного исчезновения камней.

При лечении эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы октреотидом в редких случаях может наступить внезапный рецидив симптомов заболевания.

У больных с инсулиномами на фоне лечения октреотидом может отмечаться увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии (это связано с более выраженным подавляющим влиянием на секрецию ГР и глюкагона, чем на секрецию инсулина, а также с меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина). Следует обеспечить тщательное регулярное наблюдение за этими больными как в начале лечения препаратом Октреотид, так и при каждом изменении дозы препарата. Существенные колебания концентрации глюкозы в крови можно попытаться снизить путем более частого введения октреотида в меньших дозах. У больных сахарным диабетом типа 1 октреотид может снижать потребность в инсулине. У больных без диабета и с диабетом типа 2 при частично сохранной секреции инсулина введение октреотида может приводить к постпрандиальной гипергликемии. При применении октреотида у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проводить контроль концентрации глюкозы в крови и противодиабетическую терапию.

Поскольку после кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка повышен риск развития сахарного диабета типа 1, а у больных, страдающих сахарным диабетом, также возможны изменения потребности в инсулине, в этих случаях необходим систематический контроль концентрации глюкозы в крови.

Необходима коррекция режима дозирования одновременно применяемых диуретиков, бета-адреноблокаторов, блокаторов "медленных" кальциевых каналов, инсулина, пероральных гипогликемических средств, глюкагона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты октреотида могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты скорости психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.

Ингибиторы микросомального окисления, в т.ч. ингибиторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, эритромицин, циклоспорин) повышают в плазме крови концентрации метаболитов сибутрамина с увеличением ЧСС и клинически несущественным увеличением интервала QT.

Рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон могут ускорять метаболизм сибутрамина.

Одновременное применение нескольких препаратов, повышающих содержание серотонина в плазме крови, может привести к развитию серьезного взаимодействия. Так называемый серотониновый синдром может развиться в редких случаях при одновременном применении сибутрамина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (препаратами для лечения депрессии), с некоторыми препаратами для лечения мигрени (суматриптан, дигидроэрготамин), с сильнодействующими анальгетиками (пентазоцин, петидин, фентанил) или противокашлевыми препаратами (декстрометорфан).

При одновременном применении с сибутрамином других препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов, увеличивается риск развития кровотечений.

Лекарственное взаимодействие при одновременном применении сибутрамина с препаратами, повышающими АД и ЧСС, в настоящее время недостаточно полно изучено. Эта группа препаратов включает деконгестанты, противокашлевые, противопростудные и противоаллергические препараты, в состав которых входят эфедрин или псевдоэфедрин. Поэтому в случаях одновременного приема этих препаратов с сибутрамином следует соблюдать осторожность.

Фармакокинетическое взаимодействие

Уменьшает всасывание циклоспорина, замедляет всасывание циметидина. Необходима коррекция режима дозирования одновременно применяемых диуретиков, бета-адреноблокаторов, блокаторов "медленных" кальциевых каналов, пероральных гипогликемических препаратов, глюкагона.

Сочетанное применение октреотида и бромокриптина увеличивает биодоступность бромокриптина.

Уменьшает метаболизм веществ, метаболизирующихся с участием ферментов системы цитохрома Р450 (может быть обусловлено подавлением ГР). Поскольку нельзя исключить, подобные эффекты октреотида, следует соблюдать осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся системой цитохрома Р450 и имеющих узкий диапазон терапевтических концентраций (например, хинидин, терфенадин).

Сообщалось об отдельных случаях передозировки октреотида у детей и взрослых в клинической практике. При случайном применении октреотида у взрослых в дозе 2400-6000 мкг/сут, вводимого в/в капельно (скорость инфузии
100-250 мкг/час) или п/к (1500 мкг 3 раза/сут), наблюдалось: развитие аритмий, снижение АД, внезапная остановка сердца, гипоксия головного мозга, панкреатит, жировое перерождение печени, диарея, слабость, заторможенность, снижение массы тела, гепатомегалия и лактатный ацидоз.

При случайном применении октреотида у детей в дозе 50-3000 мкг/сут, вводимого в/в капельно (скорость инфузии 2.1-500 мкг/час) или п/к (50-100 мкг), отмечалась только гипергликемия умеренной степени.

При п/к введении октреотида в дозе 3000-30000 мкг/сут (разделенной на несколько введений) у пациентов с опухолями никаких новых нежелательных явлений (за исключением указанных в разделе "Побочное действие") выявлено не было.