Голдлайн Плюс и Помалидомид

Для снижения массы тела при алиментарном ожирении с ИМТ≥30 кг/м², при алиментарном ожирении с ИМТ≥27 км/м² в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего курса лечения.

Принимают внутрь 1 раз/сут. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности.

Рекомендуемая начальная доза сибутрамина 10 мг/сут.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов.

Режим дозирования корректируют в зависимости от клинических и лабораторных данных.

Наличие органических причин ожирения (например, гипотиреоз); серьезные нарушения питания - нервная анорексия или нервная булимия; психические заболевания; синдром Жиль де ля Туретта (генерализованные тики); одновременный прием ингибиторов МАО (например, фентермина, фенфлурамина, дексфенфлурамина, этиламфетамина, эфедрина) или применение в течение 2 недель до начала приема данной комбинации и 2 недель после окончания ее приема других препаратов, действующих на ЦНС, ингибиторов обратного захвата серотонина (например, антидепрессантов, нейролептиков); снотворных препаратов, содержащих триптофан, а также других препаратов центрального действия для снижения массы тела или для лечения психических расстройств; сердечно-сосудистые заболевания (в анамнезе или в настоящее время), в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, окклюзионные заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения); неконтролируемая артериальная гипертензия (АД>145/90 мм рт.ст.); закрытоугольная глаукома; тиреотоксикоз; тяжелые нарушения функции печени и/или почек; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; феохромоцитома; установленная фармакологическая, наркотическая или алкогольная зависимость; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет и старше 65 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

Аритмия в анамнезе, хроническая недостаточность кровообращения, заболеваниях коронарных артерий (в т.ч. в анамнезе), кроме ИБС, инфаркта миокарда; глаукома (кроме закрытоугольной глаукомы), холелитиаз, артериальная гипертензия (контролируемая и в анамнезе), неврологические нарушения, включая задержку умственного развития и судороги (в т.ч. в анамнезе), эпилепсия, нарушения функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести, при моторных и вербальных тиках в анамнезе, склонности к кровотечению, нарушению свертываемости крови, приеме препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов.

Повышенная чувствительность к помалидомиду; беременность, период грудного вскармливания; женщинам с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности; мужчинам при невозможности или неспособности соблюдать необходимые меры контрацепции; возраст до 18 лет.

С осторожностью следует назначать помалидомид пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью, тромбозом глубоких вен (в т.ч. в анамнезе), распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли, невропатией (в т.ч. в анамнезе), наличием факторов риска тромбоэмболии (заболевания сердца или легких, повышенное АД, повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики), при одновременном применении с препаратами, повышающими риск тромбозов (в т.ч. с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, гормонозаместительной терапией).

Со стороны нервной системы: очень часто - сухость во рту и бессонница; часто - беспокойство, парестезии, а также изменение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, умеренное увеличение пульса на 3-7 уд./мин, повышение АД, (наблюдается умеренный подъем АД в покое на 1-3 мм рт.ст.), вазодилатация; в отдельных случаях - более выраженное повышение ЧСС, не исключаются более выраженное повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - потеря аппетита и запор; часто - тошнота и обострение геморроя.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - повышенное потоотделение.

В единичных случаях при лечении сибутрамином описаны следующие нежелательные клинически значимые явления: дисменорея, отеки, гриппоподобный синдром, зуд кожи, боль в спине, боль в животе, парадоксальное повышение аппетита, жажда, ринит, депрессия, сонливость, эмоциональная лабильность, тревожность, раздражительность, нервозность, острый интерстициальный нефрит, кровотечения, пурпура Шенлейн-Геноха, судороги, тромбоцитопения, транзиторное повышение активности печеночных ферментов в крови.

В ходе постмаркетинговых исследований: судороги, кратковременные нарушения памяти, реакции гиперчувствительности (от умеренных высыпаний на коже и крапивницы до ангионевротического отека (отека Квинке) и анафилаксии); психоз, состояния суицидально направленного мышления, суицид и мания; мерцательная аритмия; затуманивание зрения; алопеция; задержка мочи; нарушение эякуляции/оргазма, импотенция, нарушение менструального цикла, маточные кровотечения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая оппортунистические инфекции; часто - нейтропенический сепсис, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай; частота неизвестна - реактивация вируса гепатита В.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения, панцитопения.

Аллергические реакции: часто - ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия; нечасто - синдром лизиса опухоли.

Нарушения психики: часто - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - заторможенность, периферическая сенсорная невропатия, головокружение, тремор, внутричерепное кровотечение; нечасто - инсульт.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель, пневмония; часто - тромбоэмболия легочной артерии, носовое кровотечение, назофарингит, интерстициальное заболевание легких, бронхопневмония, бронхит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, диарея, тошнота, запор; часто - рвота, желудочно- кишечное кровотечение, повышение активности АЛТ; нечасто - гипербилирубинемия, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд; частота неизвестна - DRESS-синдром, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в костях, мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, задержка мочи.

Прочие: очень часто - утомляемость, повышение температуры, периферические отеки; часто - боли в области малого таза, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

Комбинированное лекарственное средство.

Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие in vivoза счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (серотонина, норадреналина, допамина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных серотониновых 5НТ-рецепторов и адренорецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции.

Опосредованно активируя β₃-адренорецепторы, сибутрамин воздействует на бурую жировую ткань. Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в плазме крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и мочевой кислоты. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО; обладают низким сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-HT₁, 5-HT_1A, 5-HT_1B,5-НТ_2C), β₁-, β₂-, β₃-, α₁-, α₂-адренорецепторы, допаминовые D₂-рецепторы, м-холинорецепторы, гистаминовые H₁-рецепторы, бензодиазепиновые и глутаматные (NMDA) рецепторы.

Целлюлоза микрокристаллическая является энтеросорбентом, обладает сорбционными свойствами и неспецифическим дезинтоксикационным действием. Связывает и выводит из организма различные микроорганизмы, продукты их жизнедеятельности, токсины экзогенной и эндогенной природы, аллергены, ксенобиотики, а также избыток некоторых продуктов обмена веществ и метаболитов, ответственных за развитие эндогенного токсикоза.

Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гемопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и естественных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например, ФНОα и интерлейкина-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ не менее чем на 77%. При "первом прохождении" через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента CYP3A4 с образованием двух активных метаболитов (монодесметилсибутрамин -M1 и дидесметилсибутрамин - М2). После приема разовой дозы 15 мг C_max M1 составляет 4 нг/мл (3.2-4.8 нг/мл), М2 - 6.4 нг/мл (5.6-7.2 нг/мл). С_max достигается через 1/2 ч (сибутрамин), 3-4 ч (M1 и М2). Одновременный прием пищи понижает С_max метаболитов на 30% и увеличивает время ее достижения на 3 ч, не изменяя AUC. Быстро распределяется в тканях. Связывание с белками составляет 97% (сибутрамин) и 94% (M1 и М2). C_ss активных метаболитов в плазме крови достигается в течение 4 дней после начала применения и примерно в 2 раза превышает концентрацию в плазме крови после приема разовой дозы. Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками. T_1/2 сибутрамина - 1.1 ч, M1- 14 ч, М2 -16 ч.
Почечная недостаточность влияет на содержание М2 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести после однократного приема сибутрамина AUC M1 и М2 на 24% выше, чем у здоровых лиц.

После однократного приема внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73%, и его C_max в плазме крови достигается через 2 ч.

Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC) возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27-31% по AUC.

При приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, среднее значение C_max снижается примерно на 27%, однако общее всасывание практически не изменяется, средняя величина AUC уменьшается на 8%, поэтому помалидомид можно принимать независимо от приема пищи.

Средний кажущийся V_d помалидомида в равновесном состоянии находится в пределах 62-138 л. После применения в течение 3 дней по 2 мг/сут помалидомид обнаруживался в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67% от уровня в плазме крови, который достигается через 4 ч (примерное T_max) после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 до 44% и не зависит от концентрации.

У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [¹⁴С]-помалидомида (2 мг) основным радиоактивным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70% от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10% относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы.

Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем для экскретируемой радиоактивности. In vitro изоферменты CYP1A2 и CYP3A4 оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом P-gp in vitro.

Средний Т_1/2 помалидомида из плазмы крови составляет 9.5 ч у здоровых добровольцев и 7.5 ч у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс препарата составляет приблизительно 7-10 л/ч. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [¹⁴С]-помалидомида (2 мг) примерно 73% и 15% радиоактивной дозы выводилось почками и через кишечник соответственно, при этом около 2% и 8% дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось почками и через кишечник в неизмененном виде.

Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся преимущественно через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют соответственно 23%, 17% и 12 % от общего содержания метаболитов в моче. Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43 % от уровня общей радиоактивности, а не-CYP-зависимых гидролитических метаболитов - 25%. В неизмененном виде выводится 10% помалидомида (2% почками и 8% через кишечник).

Противопоказано применение во время беременности.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения помалидомидом даже в случае перерыва в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении длительного времени полностью воздерживаются от сексуальных отношений, что подтверждается ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к гинекологу для подбора метода контрацепции и начала его применения.

В соответствии с принятой практикой тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл должны проводиться под контролем врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая тех, которые полностью и длительно воздерживаются от сексуальных отношений.

Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием препарата, принимая во внимание важность грудного вскармливания и лечения для матери.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Изменения дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Препараты, содержащие данную комбинацию, следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны - если снижение массы тела в течение 3 месяцев составило менее 5 кг.

Лечение данной комбинацией следует проводить в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности. Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению пищевого поведения и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четкое представлять себе, что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращением к лечащему врачу.

Клинически значимые изменения АД и пульса регистрируются преимущественно в начале лечения (в первые 4-8 недель).

В период лечения требуется регулярный контроль АД и ЧСС. В первые 3 месяца лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, а затем ежемесячно. Если во время двух визитов подряд выявляется увеличение ЧСС в покое >10 уд./мин или систолического/диастолического АД >10 мм рт.ст., необходимо прекратить лечение. У пациентов с артериальной гипертензией, у которых на фоне гипотензивной терапии АД выше 145/90 мм рт. ст., этот контроль следует проводить особенно тщательно и при необходимости через более короткие интервалы.

Алкоголь не сочетается с рекомендуемыми при приеме сибутрамина диетическими мероприятиями.

У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало 145/90 мм рт.ст., лечение данной комбинацией следует отменить.

У пациентов с синдромом апноэ во сне необходимо особенно тщательно контролировать АД.

При склонности к запорам в первые дни необходим контроль за эвакуаторной функцией кишечника. При возникновении запора прием прекращают и принимают слабительное.

При возникновении психических нарушений состояний препарат необходимо отменить.

Особого внимания требует одновременное назначение препаратов, увеличивающих интервал QT. К этим препаратам относятся блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов (астемизол, терфенадин); антиаритмические препараты, увеличивающие интервал QT(амиодарон, хинидин, флекаинид, мексилетин, пропафенон, соталол); стимулятор моторики ЖКТ цизаприд; пимозид, сертиндол и трициклические антидепрессанты. Это касается и состояний, которые способны приводить к увеличению интервала QT, таких как гипокалиемия и гипомагниемия.

Хотя не установлена связь между приемом сибутрамина и развитием первичной легочной гипертензии, однако, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее диспноэ (одышка), боль в грудной клетке и отеки на ногах.

При совместном приеме сибутрамина и других ингибиторов обратного захвата серотонина существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов, предрасположенных к кровотечениям, а также принимающих препараты, влияющие на гемостаз или функцию тромбоцитов, сибутрамин следует применять с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение данной комбинации может ограничить способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

Лечение помалидомидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться на всех пациентов, если достоверно не доказано отсутствие у них детородного потенциала.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендован больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения помалидомидом и дексаметазоном. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Применение подкожных гормональных имплантатов или внутриматочных систем, выделяющих левоноргестрел, связано с повышенным риском инфекционных осложнений в момент их установки и с нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациенткам с нейтропенией, использующим эти методы контрацепции, следует профилактически назначать антибиотики.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении.

Помалидомид может содержаться в семенной жидкости пациента во время лечения. В качестве меры предосторожности и принимая во внимание особые группы пациентов с потенциально увеличенным временем выведения, например, с печеночной недостаточностью, все мужчины, принимающие помалидомид, должны учитывать возможный риск тератогенного действия помалидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом. Необходимо использовать презервативы при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, перерыва в лечении и в течение 7 дней после приостановки и/или завершения лечения. Эта рекомендация относится и к мужчинам после вазэктомии, которые также должны использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, поскольку и в отсутствие сперматозоидов его семенная жидкость может содержать помалидомид. Если партнерша забеременела во время его лечения помалидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом, мужчина должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться к врачу-тератологу для обследования и консультации.

Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приема помалидомида.

У пациентов с рецидивирующей/резистентной множественной миеломой в группе нежелательных явлений 3-й или 4-й степени тяжести наиболее часто регистрируется нейтропения; следующие по частоте - анемия и тромбоцитопения. У пациентов необходимо мониторировать нежелательные гематологические реакции, особенно нейтропению. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать о повышении температуры. Врачи должны наблюдать за пациентами в отношении симптомов повышенной кровоточивости, включая носовые кровотечения, особенно при сопутствующей терапии препаратами, повышающими риск кровотечений. Полный анализ крови необходимо выполнить до начала лечения, затем еженедельно - в течение первых 8 недель лечения, далее - 1 раз в месяц. Может потребоваться изменение дозы помалидомида, применение кровезаменителей и/или препаратов фактора роста.

У пациентов при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном развивались венозные тромбоэмболические нарушения (в основном тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) и артериальные тромботические нарушения (инфаркт миокарда и инсульт). Пациенты с наличием факторов риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо предпринять все возможные меры для минимизации факторов риска (например, курение, гипертензия, гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны следить за признаками и симптомами тромбоэмболий. Пациентов необходимо предупредить, что им следует обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боли в груди, отеки верхних и нижних конечностей. При отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение антикоагулянтами (такими как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза.

Применение эритропоэтических средств сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии. Следовательно, эритропоэтические препараты, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоэмболий, следует применять с осторожностью.

Осложнения в виде сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность и отек легких, отмечали в основном у пациентов с уже существующей сердечной недостаточностью или факторами риска заболеваний сердца. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам нужно проявлять осторожность, включая регулярные осмотры для выявления симптомов сердечной недостаточности.

Наибольший риск синдрома лизиса опухоли имеется у пациентов с большой опухолевой нагрузкой на момент начала лечения. Необходимо проводить тщательное наблюдение таких пациентов с применением соответствующих профилактических мер.

Образование первичных злокачественных опухолей другой локализации, таких как немеланоцитарный рак кожи, зарегистрировано у пациентов, получавших помалидомид. Необходимо тщательно обследовать пациентов до и во время лечения с помощью стандартных методов скрининга новообразований для выявления первичной опухоли другой локализации и при необходимости назначить соответствующее лечение.

На фоне применения помалидомида были зарегистрированы ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций и предупреждены о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении подобных симптомов. Лечение помалидомидом следует прекратить при развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром. Лечение не следует возобновлять после разрешения вышеуказанных реакций.

Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе могут иметь повышенный риск развития реакций гиперчувствительности и не должны получать помалидомид. Следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения помалидомидом в случае появления кожной сыпи 2-3-й степени тяжести. При развитии ангионевротического отека помалидомид необходимо отменить.

Имеются сообщения о возникновении головокружений и спутанности сознания на фоне приема помалидомида. Пациентам следует избегать ситуаций, когда головокружение и спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие лекарственные препараты, которые могут вызывать такие же нарушения, без предварительной медицинской консультации.

Интерстициальное заболевание легких и другие сходные явления, включая случаи пневмонита, наблюдались на фоне лечения помалидомидом. Пациентам с острыми симптомами или необъяснимым ухудшением легочной симптоматики следует провести тщательное обследование для исключения интерстициального заболевания легких. В ходе этого обследования лечение помалидомидом следует приостановить, а при подтверждении диагноза интерстициального заболевания легких назначить соответствующую терапию. Лечение помалидомидом может быть возобновлено только после тщательной оценки пользы и риска.

Выраженное повышение активности АЛТ и концентрации билирубина отмечали у пациентов, принимавших помалидомид. Зарегистрированы также случаи гепатита, которые привели к прекращению лечения помалидомидом. Регулярный контроль функции печени рекомендуется в течение первых 6 месяцев терапии помалидомидом, а в последующем - по клиническим показаниям.

Сообщалось о редких случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В, при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном. В нескольких случаях отмечалось прогрессирование гепатита до острой печеночной недостаточности, в результате чего помалидомид был отменен. До начала лечения помалидомидом необходимо выполнить тест на наличие и активность вируса гепатита В. Для пациентов с положительным тестом на наличие вируса гепатита В рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения пациентов с вирусным гепатитом В. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении помалидомида и дексаметазона у пациентов, перенесших вирусный гепатит В, включая пациентов с положительным тестом на анти-НВс-ангиген, но отрицательным тестом на HBs-антиген. За такими пациентами необходимо установить тщательное наблюдение в течение всего курса терапии для своевременного выявления симптомов и признаков активного заболевания, вызванного вирусом гепатита В.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Помалидомид обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Некоторые побочные действия помалидомида, такие как утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.

Ингибиторы микросомального окисления, в т.ч. ингибиторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, эритромицин, циклоспорин) повышают в плазме крови концентрации метаболитов сибутрамина с увеличением ЧСС и клинически несущественным увеличением интервала QT.

Рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон могут ускорять метаболизм сибутрамина.

Одновременное применение нескольких препаратов, повышающих содержание серотонина в плазме крови, может привести к развитию серьезного взаимодействия. Так называемый серотониновый синдром может развиться в редких случаях при одновременном применении сибутрамина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (препаратами для лечения депрессии), с некоторыми препаратами для лечения мигрени (суматриптан, дигидроэрготамин), с сильнодействующими анальгетиками (пентазоцин, петидин, фентанил) или противокашлевыми препаратами (декстрометорфан).

При одновременном применении с сибутрамином других препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов, увеличивается риск развития кровотечений.

Лекарственное взаимодействие при одновременном применении сибутрамина с препаратами, повышающими АД и ЧСС, в настоящее время недостаточно полно изучено. Эта группа препаратов включает деконгестанты, противокашлевые, противопростудные и противоаллергические препараты, в состав которых входят эфедрин или псевдоэфедрин. Поэтому в случаях одновременного приема этих препаратов с сибутрамином следует соблюдать осторожность.

Помалидомид частично метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4/5 и является субстратом для P-gp. Если сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин или флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50%.

Рекомендуется контролировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.