Гонадотропин Менопаузный и Тизоптан

У женщин: ановуляция; контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении следующих вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона (ЭКО/ПЭ), перенос гамет в маточную трубу (ГИФТ) и интрацитоплазматическая инъекция спермы (ИКСИ).

У мужчин: нарушение сперматогенеза, обусловленное гипогонадотропным гипогонадизмом.

Рекомендуемая доза у взрослых (включая пациентов пожилого возраста) - 1 капля в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 1 раз/сут, утром или вечером.

Применять ежедневно в одно и то же время. Считается, что применение данной комбинации вечером является более эффективным для снижения внутриглазного давления, чем применение утром. Тем не менее, следует учитывать возможность следования выбранному режиму применения.

Повышенная чувствительность к менотропинам; опухоли гипофиза и гипоталамуса (для п/к введения); возраст до 18 лет; нарушение функции печени или почек.

У женщин: рак яичников, матки или молочной железы; беременность; период грудного вскармливания; вагинальное кровотечение неясной этиологии; наличие кист или увеличение размера яичников, не связанных с СПКЯ; первичная недостаточность функции яичников; аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью; миома матки, несовместимая с беременностью.

У мужчин: рак предстательной железы; опухоль яичек; первичная недостаточность функции яичек.

При наличии в анамнезе заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области, соответствующее лечение должно быть проведено до начала терапии чМГ.

С осторожностью: у женщин - наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение с индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м²), тромбофилия); заболеваниях маточных труб в анамнезе.

Синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму в стадии обострения и перенесенные эпизоды в анамнезе; тяжелая ХОБЛ; синусовая брадикардия, СССУ, синоаурикулярная блокада, AV-блокада II и III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца; клинически выраженная сердечная недостаточность; кардиогенный шок; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

С осторожностью

Нарушения функции печени и почек (препарат недостаточно изучен у данной категории пациентов); наличие факторов риска возникновения отека макулы (например, при афакии, псевдофакии, разрыве задней капсулы хрусталика, а также при интраокулярной хирургии, окклюзии вен сетчатки, воспалительных заболеваниях глаз и диабетической ретинопатии); активное внутриглазное воспаление (например, увеит), т.к. возможно его усиление; ХОБЛ легкой и средней степени, и только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск; AV-блокада I степени из-за негативного воздействия на время внутрисердечной проводимости; заболевания роговицы, т.к. препарат может индуцировать синдром "сухого" глаза; сахарный диабет (нестабильного течения) и нарушение толерантности к глюкозе, поскольку входящий в состав препарата бета-адреноблокатор тимолол может маскировать признаки гипогликемии; воспалительные изменения глаз, неоваскулярная, воспалительная, закрытоугольная глаукома, врожденная глаукома (нет данных по изучению эффективности и безопасности).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - местные или общие аллергические реакции, в т.ч. анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение.

Со стороны органа зрения: преходящая слепота, диплопия, мидриаз, скотома, фотопсия, преходящее помутнение стекловидного тела, снижение четкости зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, вздутие живота; нечасто - рвота, дискомфорт в животе, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приливы, тромбоэмболические нарушения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - угревая сыпь, кожные высыпания; частота неизвестна - кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в суставах, боль в спине и шее, боль в конечностях.

Со стороны репродуктивной системы: часто - синдром гиперстимуляции яичников, боль в области придатков матки, у мужчин - гинекомастия; нечасто - кисты яичников, боль и дискомфорт в молочных железах, нагрубание и отечность молочных желез, боль в сосках; частота неизвестна - перекрут яичников.

Местные реакции: очень часто - болезненность в месте введения; частота неизвестна - гипертермия в месте инъекции.

Прочие: часто - гриппоподобные симптомы; нечасто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, недомогание, увеличение массы тела.

Вероятность самопроизвольного аборта при беременности, наступившей в результате лечения гонадотропинами, выше, чем при беременности у здоровой женщины.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая признаки или симптомы аллергического дерматита, ангионевротический отек, аллергические реакции глаз.

Со стороны психики: частота неизвестна - бессонница, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; частота неизвестна - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперемия конъюнктивы; часто - точечный кератит, эрозия роговицы, ощущение жжения, зуд в глазах, ощущение покалывания в глазах, ощущение инородного тела, сухость глаз, покраснение век, боль в глазах, фотофобия, выделения из глаз, нарушение зрения, зуд кожи век, снижение остроты зрения, блефарит, отек век, раздражение слизистой оболочки глаз, повышенное слезоотделение, рост ресниц; нечасто - иридоциклит, отек конъюнктивы, болезненность век, астенопия, трихиаз, гиперпигментация радужки, углубление складки века, ретракция века; частота неизвестна - кистоидный макулярный отек, отек глаз, размытое зрение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит; нечасто - диспноэ; частота неизвестна - бронхоспазм (преимущественно у пациентов с существующим бронхоспастическим заболеванием), астма.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - пигментация кожи век, гирсутизм, гиперпигментация кожи (периокулярная); частота неизвестна - алопеция.

Прочие: частота неизвестна - утомление.

Как и другие офтальмологические препараты для местного применения, препараты, содержащие данную комбинацию всасываются в системный кровоток.

Всасывание тимолола может вызывать нежелательные эффекты, характерные для бета-адреноблокаторов для системного применения. Количество системных нежелательных реакций после местного применения ниже, чем после системного применения.

Другие нежелательные реакции, которые наблюдались при применении каждого из компонентов (биматопроста или тимолола) и потенциально возможные в период лечения данной комбинацией представлены ниже.

Со стороны иммунной системы: системные аллергические реакции, включая анафилаксию.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия.

Нарушения психики: депрессия, потеря памяти.

Со стороны нервной системы: обмороки, острое нарушение мозгового кровообращения, усиление признаков и симптомов myasthenia gravis, парестезия, ишемия головного мозга.

Со стороны органа зрения: снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, отслойка сосудистой оболочки (после оперативного лечения глаукомы), кератит, блефароспазм, кровоизлияние в сетчатку, увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: AV-блокада, остановка сердца, нарушения ритма сердца, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке, сердцебиение, отеки, снижение АД, повышение АД, синдром Рейно, похолодание конечностей.

Со стороны дыхательной системы: обострение бронхиальной астмы, обострение ХОБЛ, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, рвота, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в мышцах.

Со стороны половых органов и молочной железы: половая дисфункция, снижение либидо.

Общие расстройства: астения.

Человеческий менопаузный гонадотропин, содержащий ФСГ и ЛГ в соотношении 1:1. Получают из человеческой постменопаузной мочи. Обладает фолликулостимулирующей и лютеинизирующей активностью. У женщин стимулирует рост и созревание фолликулов яичника, повышает уровень эстрогенов, стимулирует пролиферацию эндометрия и овуляцию. У мужчин стимулирует развитие семенных канальцев и сперматогенез.

ФСГ является ключевым фактором роста и развития фолликулов на стадии раннего фолликулогенеза. ЛГ играет важную роль в продукции половых гормонов яичниками и вовлечен в физиологические процессы, приводящие к развитию полноценного преовуляторного фолликула. Стимуляция фолликулярного роста под действием ФСГ, в случае полного отсутствия ЛГ, завершается патологическим развитием фолликула, ассоциированным с низкой концентрацией эстрадиола и неспособностью к лютеинизации неовулирующего фолликула в ответ на нормальный овуляторный стимул. Принимая во внимание действие ЛГ, заключающееся в усилении синтеза половых гормонов, применение менотропинов в циклах ЭКО/ИКСИ связана с более высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови, чем при применении препаратов рекомбинантного ФСГ. Данный аспект следует учитывать при контроле ответа на применение менотропинов по динамике изменения концентрации эстрадиола. Различия в концентрации эстрадиола в протоколах при применении низких доз менотропинов для индукции овуляции у пациенток с ановуляторным циклом не обнаружены. Органами-мишенями для гормонального эффекта чМГ у мужчин являются яички. В яичках ФСГ индуцирует созревание клеток Сертоли, что преимущественно оказывает влияние на деление клеток извитых канальцев и развитие сперматозоидов. При этом необходима высокая внутритестикулярная концентрация андрогенов, которая достигается предшествующей терапией хорионическим гонадотропином человека (чХГ).

Комбинированное лекарственное средство для применения в офтальмологии. Биматопрост и тимолол снижают внутриглазное давление за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Биматопрост относится к синтетическим простамидам, по химической структуре сходен с простагландином F2-альфа (PGF2α). Биматопрост не оказывает влияния ни на один из известных типов рецепторов простагландина. Гипотензивное действие биматопроста осуществляется за счет усиления оттока внутриглазной жидкости через трабекулу и по увеосклеральному пути глаза.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает внутриглазное давление за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией β-адренорецепторов.

Фармакокинетика менотропинов при в/м и п/к введении изучалась отдельно для каждого компонента средства.

Был установлен фармакокинетический профиль ФСГ, входящего в состав средства. C_max ФСГ в плазме крови достигается через 6-48 ч после в/м введения и через 6-36 ч после п/к введения.

Биодоступность при п/к введении выше, чем при в/м. Значения фармакокинетических показателей ФСГ, полученные после в/м и п/к введения в дозе 300 ME, составили: в/м введение: C_max = 4.15 мМЕ/мл, время достижения C_max = 18 ч, AUC = 320.1 мМЕ/мл ч; п/к введение: C_max = 5.62 мМЕ/мл, время достижения C_max = 12 ч, AUC = 385.2 мМЕ/мл ч.

Выводится преимущественно почками. T_1/2 составляет 56 ч (в/м введение) и 51 ч (п/к введение).

Системная абсорбция комбинации биматопрост+тимолол минимальна, не отличается как при комбинированном лечении, так и при инстилляции каждого из компонентов в отдельности.

В исследованиях in vitro показано, что биматопрост проникает в радужную оболочку глаза и склеру. При инстилляции 0.03% раствора биматопроста по 1 капле в оба глаза 1 раз/сут в течение 2 недель C_max биматопроста в плазме крови достигается в течение 10 мин после применения, и в течение 1.5 ч концентрация в плазме крови снижается до нижнего предела определения (0.025 нг/мл). Средние значения С_max и AUC_0-24ч биматопроста были близки на 7 и 14 день применения и составляли 0.08 нг/мл и 0.09 нг×ч/мл соответственно, указывая на то, что C_ss биматопроста достигается в течение первой недели применения. Биматопрост умеренно распределяется в тканях, системный V_d при достижении C_ss препарата составляет 0.67 л/кг. Биматопрост находится преимущественно в плазме крови. Связывание биматопроста с белками плазмы крови составляет приблизительно 88%. Биматопрост подвергается окислению, N-деэтилированию и глюкуронированию с образованием различных метаболитов. Биматопрост выводится преимущественно почками. Около 67% препарата, введенного в/в здоровым добровольцам, выводилось почками, а 25% - через кишечник. Т_1/2 биматопроста, определенный после его в/в введения, составил приблизительно 45 мин; а общий клиренс - 1.5 л/ч/кг.

У пациентов, которым проводилось хирургическое лечение катаракты, после инстилляции глазных капель в виде 0.5% раствора, С_max тимолола во внутриглазной жидкости через 1 ч составила 898 нг/мл. Некоторое количество тимолола попадает в системный кровоток. Тимолол в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Тимолол, попавший в системный кровоток, подвергается метаболизму в печени. Т_1/2 тимолола составляет около 4-6 ч. Часть тимолола, подвергшегося метаболизму в печени, выводится через кишечник, а другая его часть и метаболиты выводятся почками.

В случае применения препаратов, содержащих данную комбинацию, вплоть до родов необходимо наблюдение за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни.

В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность тимолола при применении в дозах, значительно превышающих назначаемые в клинической практике. Поэтому не следует применять препараты, содержащие данную комбинацию, за исключением случаев особой необходимости.

Бета-адреноблокаторы выделяются с грудным молоком. Однако при применении тимолола в виде глазных капель в терапевтических дозах маловероятно развитие клинических симптомов у детей, ввиду отсутствия достаточного количества активного вещества в грудном молоке.

Неизвестно, проникает ли биматопрост в грудное молоко у человека, но установлено, что он содержится в молоке лактирующих крыс. Не следует применять у женщин в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Данное средство обладает выраженной гонадотропной активностью, в связи с чем при его применении могут развиваться побочные явления разной степени тяжести. Лечение необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения бесплодия.

Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Перед началом терапии ментропинами и в процессе лечения следует контролировать состояние яичников (УЗИ и концентрация эстрадиола в плазме крови). Необходимо применять средство в наиболее низкой эффективной дозе, отвечающей целям лечения.

Первую инъекцию следует выполнять под непосредственным наблюдением врача.

Перед началом применения менотропинов у женщин рекомендуется проведение диагностики причин бесплодия как у женщины, так и у ее партнера, а также установить возможные противопоказания к беременности. Перед началом лечения необходимо провести обследование женщин на наличие гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамуса и гипофиза, при необходимости назначают соответствующее лечение.

Проведение контролируемой стимуляции роста фолликулов, вне зависимости от показания к применению у женщин, может привести к увеличению яичников с развитием их гиперстимуляции.

При соблюдении режима дозирования и способа введения менотропинов в сочетании с мониторингом проводимой терапии, возможно минимизировать риск возникновения вышеуказанных реакций.

Оценку развития фолликула должен проводить врач, имеющий соответствующий опыт.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) - синдром, отличный от неосложненного увеличения яичников, проявления которого зависят от степени тяжести. Он включает в себя значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости.

В тяжелых случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома и тромбоэмболических осложнений.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не применяют чХГ с целью стимуляции овуляции. Поэтому в случае гиперстимуляции яичников не следует вводить чХГ, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), становясь серьезным медицинским осложнением, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками, по крайней мере, в течение не менее 2 недель после введения чХГ.

Соблюдение рекомендованных доз и схем применения и тщательный контроль терапии может свести к минимуму случаи гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) аспирация содержимого всех фолликулов до наступления овуляции может снизить риск развития СГЯ.

СГЯ может быть более тяжелым и затяжным при развитии беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения лечения гонадотропинами и достигает максимума тяжести через 7-10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ проходит спонтанно после начала менструации.

При развитии СГЯ тяжелой степени лечение прекращают, пациентку госпитализируют и начинают специфическую терапию.

Развитие СГЯ более характерно для пациенток с СПКЯ.

При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов.

При применении менотропинов многоплодная беременность развивается чаще, чем при естественном зачатии. Отмечается наиболее высокая частота рождения двойни. Для уменьшения риска многоплодной беременности рекомендуется тщательный мониторинг ответа яичников на стимуляцию.

В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки.

Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения.

Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов при беременности, наступившей после лечения менотропинами, выше, чем у здоровых женщин.

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности.

Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, которые подверглись нескольким схемам введения менотропинов для лечения бесплодия. Пока не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Женщины с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²) или тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза их применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Применение менотропинов у мужчин с высокой концентрацией ФСГ в крови неэффективно. Для оценки эффективности лечения проводят анализ спермы через 4-6 месяцев после начала лечения.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (такими как ИБС, стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность) и при проведении антигипертензивной терапии бета-адреноблокаторами необходимо оценить целесообразность терапии комбинацией биматопрост+тимолол, следует рассмотреть применение других препаратов. Необходим контроль состояния пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями для наблюдения за признаками ухудшения этих болезней и нежелательных реакций.

Сообщалось о реакциях со стороны органов дыхания, включая смертельные исходы вследствие бронхоспазма у пациентов с бронхиальной астмой, после применения некоторых офтальмологических бета-адреноблокаторов.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии, гипертиреоза.

Тимолол может оказать влияние на внутриглазное давление или усилить действие системных бета-адреноблокаторов у пациентов, уже получающих бета-адреноблокатор для системного применения. Рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами. Не рекомендуется одновременное назначение двух бета-адреноблокаторов для местного применения.

У пациентов с атопическими проявлениями в анамнезе и тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены дозы эпинефрина (адреналина), которые обычно применяются для купирования анафилактических реакций, на фоне применения бета-адреноблокаторов могут быть неэффективны.

Сообщалось о случаях хориоидальной отслойки при применении терапии, снижающей приток внутриглазной жидкости (например, тимолола, ацетазоламида) после фильтрационной хирургии.

Офтальмологические препараты с бета-адреноблокирующим действием могут подавлять системные эффекты бета-агонистов, например, эпинефрина (адреналина). Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении пациентом тимолола.

До начала лечения пациентов необходимо информировать о возможном росте ресниц, усилении пигментации кожи век и пигментации радужной оболочки глаз, поскольку эти побочные эффекты установлены в ходе исследований биматопроста и фиксированной комбинации биматопрост+тимолол. Некоторые изменения могут оказаться постоянными, могут сопровождаться возникновением различий между глазами, если инстилляции препарата проводили только в один глаз.

Усиление пигментации радужной оболочки глаза обусловлено усилением продукции меланоцитов, а не просто увеличением их количества.

Длительность развития эффекта усиления пигментации радужной оболочки неизвестна. Изменение цвета радужной оболочки глаза, наблюдаемое при применении биматопроста, может быть невыраженным в период от нескольких месяцев до нескольких лет.

Сообщалось, что пигментация периорбитальной области у некоторых пациентов носит обратимый характер.

Возможно изменение рефракции (вследствие отмены терапии миотическими средствами в отдельных случаях).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Возможно преходящее ухудшение зрения после закапывания, поэтому пациент должен подождать до полного восстановления зрения, прежде чем приступить к управлению транспортными средствами и механизмами.

У женщин с симптомами чрезмерной стимуляции яичников, обусловленной применением менотропинов, введение препаратов, обладающих активностью ЛГ, повышает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Одновременное применение менотропинов с кломифеном может усилить стимуляцию роста фолликулов.

Совместное применение с агонистами ГнРГ может потребовать увеличения дозы менотропинов для достижения оптимальной реакции яичников.

Данное средство не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными препаратами.

Возможно потенцирование эффектов совместного применения офтальмологических растворов бета-адреноблокаторов и принимаемых внутрь блокаторов медленных кальциевых каналов, гуанетидина, бета-адреноблокаторов, парасимпатомиметиков, антиаритмических препаратов (включая амиодарон) и сердечных гликозидов, что проявлялось снижением АД и/или выраженной брадикардией.

Сообщалось о потенцировании системных эффектов бета-адреноблокаторов (например, снижение ЧСС, депрессия) при совместном применении тимолола с ингибиторами CYP2D6 (хинидином, флуоксетином, пароксетином).

Периодически сообщалось о случаях мидриаза при одновременном применении офтальмологических бета-адреноблокаторов и адреналина (эпинефрина).

Пациенты, применяющие препарат, содержащий данную комбинацию, с другими аналогами простагландинов должны находиться под наблюдением для контроля изменения внутриглазного давления.