Гонадотропин Менопаузный и Церневит

У женщин: ановуляция; контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении следующих вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона (ЭКО/ПЭ), перенос гамет в маточную трубу (ГИФТ) и интрацитоплазматическая инъекция спермы (ИКСИ).

У мужчин: нарушение сперматогенеза, обусловленное гипогонадотропным гипогонадизмом.

• дополнение к парентеральному питанию для профилактики гипо- и авитаминозов для взрослых и детей старше 11 лет.

Препарат предназначен только для в/в введения.

Рекомендуемая доза - 5 мл (1 флакон)/сут.

Церневит можно применять в течение всего периода парентерального питания. Продолжительность применения - в соответствии с назначением врача.

Правила приготовления и введения раствора

Используя шприц, во флакон вводят 5 мл воды для инъекций или 5% раствор декстрозы (глюкозы), или 0.9% раствор натрия хлорида. Осторожно перемешивают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор имеет желто-оранжевый цвет.

Полученный раствор медленно вводят в/в струйно (как минимум в течение 10 мин).

Раствор препарата может быть добавлен в двухкомпонентные (раствор глюкозы с электролитами и аминокислоты) или трехкомпонентные (раствор глюкозы с электролитами, аминокислоты, жировая эмульсия) растворы для парентерального питания, при условии совместимости.

Перед применением следует проверить целостность упаковки.

Необходимо соблюдение асептических условий.

Не хранить флакон с неиспользованными остатками препарата или с препаратом, цвет которого после растворения не соответствует описанию.

Повышенная чувствительность к менотропинам; опухоли гипофиза и гипоталамуса (для п/к введения); возраст до 18 лет; нарушение функции печени или почек.

У женщин: рак яичников, матки или молочной железы; беременность; период грудного вскармливания; вагинальное кровотечение неясной этиологии; наличие кист или увеличение размера яичников, не связанных с СПКЯ; первичная недостаточность функции яичников; аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью; миома матки, несовместимая с беременностью.

У мужчин: рак предстательной железы; опухоль яичек; первичная недостаточность функции яичек.

При наличии в анамнезе заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области, соответствующее лечение должно быть проведено до начала терапии чМГ.

С осторожностью: у женщин - наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение с индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м²), тромбофилия); заболеваниях маточных труб в анамнезе.

• детский возраст до 11 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, особенно к витамину В₁.

Относительное противопоказание: одновременный прием препаратов леводопы.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - местные или общие аллергические реакции, в т.ч. анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение.

Со стороны органа зрения: преходящая слепота, диплопия, мидриаз, скотома, фотопсия, преходящее помутнение стекловидного тела, снижение четкости зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, вздутие живота; нечасто - рвота, дискомфорт в животе, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приливы, тромбоэмболические нарушения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - угревая сыпь, кожные высыпания; частота неизвестна - кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в суставах, боль в спине и шее, боль в конечностях.

Со стороны репродуктивной системы: часто - синдром гиперстимуляции яичников, боль в области придатков матки, у мужчин - гинекомастия; нечасто - кисты яичников, боль и дискомфорт в молочных железах, нагрубание и отечность молочных желез, боль в сосках; частота неизвестна - перекрут яичников.

Местные реакции: очень часто - болезненность в месте введения; частота неизвестна - гипертермия в месте инъекции.

Прочие: часто - гриппоподобные симптомы; нечасто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, недомогание, увеличение массы тела.

Вероятность самопроизвольного аборта при беременности, наступившей в результате лечения гонадотропинами, выше, чем при беременности у здоровой женщины.

Аллергические реакции: поскольку препарат содержит витамин В₁, редко (> 1/10 000 - < 1/1000) развиваются анафилактические реакции у больных с аллергией замедленного типа.

Пациент должен сообщать врачу о любых возникающих побочных эффектах.

Человеческий менопаузный гонадотропин, содержащий ФСГ и ЛГ в соотношении 1:1. Получают из человеческой постменопаузной мочи. Обладает фолликулостимулирующей и лютеинизирующей активностью. У женщин стимулирует рост и созревание фолликулов яичника, повышает уровень эстрогенов, стимулирует пролиферацию эндометрия и овуляцию. У мужчин стимулирует развитие семенных канальцев и сперматогенез.

ФСГ является ключевым фактором роста и развития фолликулов на стадии раннего фолликулогенеза. ЛГ играет важную роль в продукции половых гормонов яичниками и вовлечен в физиологические процессы, приводящие к развитию полноценного преовуляторного фолликула. Стимуляция фолликулярного роста под действием ФСГ, в случае полного отсутствия ЛГ, завершается патологическим развитием фолликула, ассоциированным с низкой концентрацией эстрадиола и неспособностью к лютеинизации неовулирующего фолликула в ответ на нормальный овуляторный стимул. Принимая во внимание действие ЛГ, заключающееся в усилении синтеза половых гормонов, применение менотропинов в циклах ЭКО/ИКСИ связана с более высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови, чем при применении препаратов рекомбинантного ФСГ. Данный аспект следует учитывать при контроле ответа на применение менотропинов по динамике изменения концентрации эстрадиола. Различия в концентрации эстрадиола в протоколах при применении низких доз менотропинов для индукции овуляции у пациенток с ановуляторным циклом не обнаружены. Органами-мишенями для гормонального эффекта чМГ у мужчин являются яички. В яичках ФСГ индуцирует созревание клеток Сертоли, что преимущественно оказывает влияние на деление клеток извитых канальцев и развитие сперматозоидов. При этом необходима высокая внутритестикулярная концентрация андрогенов, которая достигается предшествующей терапией хорионическим гонадотропином человека (чХГ).

Церневит - это сбалансированная смесь водорастворимых и жирорастворимых витаминов. Обеспечивает полноценное снабжение организма витаминами при проведении парентерального питания.

Фармакодинамические свойства определяются свойствами входящих в состав препарата витаминов.

Витамин А участвует в процессах роста и дифференциации клеток, а также в физиологических механизмах зрения.

Витамин D₃ регулирует процессы обмена кальция и фосфора в костях и почках.

Витамин Е - антиоксидант, препятствует образованию токсических продуктов окисления, защищает клеточные компоненты.

Витамин В₁ (тиамин) взаимодействует с АТФ с образованием кофермента, участвующего в метаболизме углеводов.

Витамин В₂ (рибофлавин) в качестве кофермента принимает участие в энергетическом обмене клетки, тканевом дыхании и метаболизме макроэлементов.

Витамин B₃ (РР) как компонент НАД и НАДФ коферментов участвует в окислительно-восстановительных процессах, необходимых для обмена макроэлементов и тканевого дыхания.

Витамин В₅ (пантотеновая кислота) - предшественник кофермента А, связанный с окислительным метаболизмом углеводов, глюконеогенезом, синтезом жирных кислот, стеролов, стероидных гормонов и порфиринов.

Витамин В₆ (пиридоксин) в качестве кофермента участвует в обмене белков, углеводов и жиров.

Витамин В₁₂ (цианокобаламин) - экзогенного происхождения, необходим для синтеза нуклеопротеинов и миелина, размножения клеток, нормального роста и поддержания нормального эритропоэза.

Витамин С (аскорбиновая кислота) - антиоксидант, необходим для образования и поддержания межклеточной субстанции и коллагена, биосинтеза катехоламина, синтеза карнитина и стероидов, метаболизма фолиевой кислоты и тирозина.

Фолиевая кислота - экзогенного происхождения, необходима для синтеза нуклеопротеинов и поддержания нормального эритропоэза.

Биотин связан, как минимум, с четырьмя ферментами, участвует в энергетическом метаболизме (включая глюконеогенез).

Фармакокинетика менотропинов при в/м и п/к введении изучалась отдельно для каждого компонента средства.

Был установлен фармакокинетический профиль ФСГ, входящего в состав средства. C_max ФСГ в плазме крови достигается через 6-48 ч после в/м введения и через 6-36 ч после п/к введения.

Биодоступность при п/к введении выше, чем при в/м. Значения фармакокинетических показателей ФСГ, полученные после в/м и п/к введения в дозе 300 ME, составили: в/м введение: C_max = 4.15 мМЕ/мл, время достижения C_max = 18 ч, AUC = 320.1 мМЕ/мл ч; п/к введение: C_max = 5.62 мМЕ/мл, время достижения C_max = 12 ч, AUC = 385.2 мМЕ/мл ч.

Выводится преимущественно почками. T_1/2 составляет 56 ч (в/м введение) и 51 ч (п/к введение).

У пациентов, получающих Церневит, концентрации витаминов A, D, Е в плазме восстанавливаются и поддерживаются на нормальном уровне на протяжении периода длительного парентерального питания.

Фармакокинетические свойства определяются свойствами входящих в состав препарата витаминов:

• витамин А - нормальный уровень в сыворотке 80-300 МЕ/мл, связан с белком, выводится главным образом почками и с желчью;
• витамин D - активируется в печени и почках путем гидроксилирования, связан с белком, выводится главным образом почками и с желчью;
• витамин Е — попадает в кровь с липопротеинами, преобразуется в лактон в печени, выводится преимущественно почками;
• витамин В₁ (тиамин) - 90% концентрируется в эритроцитах, в плазме преимущественно связывается с альбумином, выводится главным образом почками;
• витамин В₂ (рибофлавин) - в плазме связывается с белками, уровень витамина в плазме может сильно варьировать, выводится преимущественно почками в несвязанном виде или в виде метаболитов;
• витамин В₃ (РР) - в плазме существует в форме кислоты и амида, выводится почками в несвязанном виде или в виде метаболитов;
• витамин В₅ (пантотеновая кислота) - существует в несвязанной форме или в форме витамина А в плазме и эритроцитах, выводится почками;
• витамин В₆ (пиридоксин) — метаболизируется в печени и выводится почками;
• витамин В₁₂ (цианокобаламин) - нормальный уровень в сыворотке 200-900 пг/мл, связывается с белками, накапливается в печени, обнаруживается в молоке, 50-90% выводится почками;
• витамин С (аскорбиновая кислота) - при нормальных концентрациях (8-14 мг/л) полностью всасывается в почках, избыток выводится почками;
• фолиевая кислота - нормальные концентрации в плазме 0.005-0.015 мкг/мл, распределяется во все ткани, метаболизируется и накапливается в печени, при высоких уровнях превалирует максимальная почечная реабсорбция, выводится почками;
• биотин - в плазме существует в свободной форме или форме, связанной с белками, выводится почками преимущественно в неизмененном виде.

Поскольку данные клинических исследований по применению препарата Церневит у беременных женщин отсутствуют, препарат не следует назначать при беременности.

Применение препарата в период лактации не рекомендуется, поскольку витамины выделяются с грудным молоком.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Данное средство обладает выраженной гонадотропной активностью, в связи с чем при его применении могут развиваться побочные явления разной степени тяжести. Лечение необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения бесплодия.

Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Перед началом терапии ментропинами и в процессе лечения следует контролировать состояние яичников (УЗИ и концентрация эстрадиола в плазме крови). Необходимо применять средство в наиболее низкой эффективной дозе, отвечающей целям лечения.

Первую инъекцию следует выполнять под непосредственным наблюдением врача.

Перед началом применения менотропинов у женщин рекомендуется проведение диагностики причин бесплодия как у женщины, так и у ее партнера, а также установить возможные противопоказания к беременности. Перед началом лечения необходимо провести обследование женщин на наличие гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамуса и гипофиза, при необходимости назначают соответствующее лечение.

Проведение контролируемой стимуляции роста фолликулов, вне зависимости от показания к применению у женщин, может привести к увеличению яичников с развитием их гиперстимуляции.

При соблюдении режима дозирования и способа введения менотропинов в сочетании с мониторингом проводимой терапии, возможно минимизировать риск возникновения вышеуказанных реакций.

Оценку развития фолликула должен проводить врач, имеющий соответствующий опыт.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) - синдром, отличный от неосложненного увеличения яичников, проявления которого зависят от степени тяжести. Он включает в себя значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости.

В тяжелых случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома и тромбоэмболических осложнений.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не применяют чХГ с целью стимуляции овуляции. Поэтому в случае гиперстимуляции яичников не следует вводить чХГ, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), становясь серьезным медицинским осложнением, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками, по крайней мере, в течение не менее 2 недель после введения чХГ.

Соблюдение рекомендованных доз и схем применения и тщательный контроль терапии может свести к минимуму случаи гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) аспирация содержимого всех фолликулов до наступления овуляции может снизить риск развития СГЯ.

СГЯ может быть более тяжелым и затяжным при развитии беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения лечения гонадотропинами и достигает максимума тяжести через 7-10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ проходит спонтанно после начала менструации.

При развитии СГЯ тяжелой степени лечение прекращают, пациентку госпитализируют и начинают специфическую терапию.

Развитие СГЯ более характерно для пациенток с СПКЯ.

При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов.

При применении менотропинов многоплодная беременность развивается чаще, чем при естественном зачатии. Отмечается наиболее высокая частота рождения двойни. Для уменьшения риска многоплодной беременности рекомендуется тщательный мониторинг ответа яичников на стимуляцию.

В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки.

Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения.

Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов при беременности, наступившей после лечения менотропинами, выше, чем у здоровых женщин.

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности.

Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, которые подверглись нескольким схемам введения менотропинов для лечения бесплодия. Пока не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Женщины с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²) или тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза их применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Применение менотропинов у мужчин с высокой концентрацией ФСГ в крови неэффективно. Для оценки эффективности лечения проводят анализ спермы через 4-6 месяцев после начала лечения.

Из-за наличия гликохолевой кислоты в качестве вспомогательного вещества, при повторных и длительных введениях препарата у пациентов с желтухой или выраженным холестазом (изменение показателей лабораторных функциональных тестов печени) необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Дефицит одного или более витаминов следует корректировать с помощью введения препарата недостающего витамина.

Церневит не содержит витамин К, который при необходимости можно вводить отдельно.

После разведения препарат стабилен при температуре не выше 25°С в течение 24 ч, но препарат рекомендуется применять сразу после разведения либо хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку Церневит предназначен для пациентов, получающих парентеральное питание и находящихся в тяжелом и среднетяжелом состоянии, способность управлять автомобилем и работать с механизмами не оценивалась.

У женщин с симптомами чрезмерной стимуляции яичников, обусловленной применением менотропинов, введение препаратов, обладающих активностью ЛГ, повышает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Одновременное применение менотропинов с кломифеном может усилить стимуляцию роста фолликулов.

Совместное применение с агонистами ГнРГ может потребовать увеличения дозы менотропинов для достижения оптимальной реакции яичников.

Данное средство не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными препаратами.

Из-за наличия в составе препарата пиридоксина (витамина В₆), совместное применение с препаратами леводопы противопоказано по причине ускорения метаболизма леводопы при участии пиридоксин-зависимого фермента. Для предотвращения данного взаимодействия можно использовать ингибитор допа-декарбоксилазы - карбидопу.

Из-за наличия в составе препарата фолиевой кислоты, следует соблюдать осторожность при совместном применении с противоэпилептическими средствами, содержащими фенобарбитал, фенитоин или примидон. Необходимо клиническое наблюдение и, при возможности, контроль содержания противоэпилептических препаратов в плазме крови, коррекция режима дозирования противоэпилептического препарата в течение и после прекращения применения фолиевой кислоты.

Следует проверять совместимость при приготовлении с другими растворами для инфузий, особенно если Церневит добавляют к бинарным парентеральным смесям, содержащим глюкозу, электролиты и растворы аминокислот или к смесям, содержащим глюкозу, электролиты, растворы аминокислот и липиды.

Пациент должен сообщить врачу о любых лекарственных препаратах, которые применялись ранее.

Передозировка преимущественно обусловливается избыточными дозами витамина А.

Симптомы: при острой передозировке витамина А (дозы, превышающие 150 000 ME) - желудочно-кишечные расстройства, головная боль, увеличение внутричерепного давления, отек диска зрительного нерва, психические нарушения, возбудимость, иногда конвульсии, отсроченная генерализованная десквамация эпителия; при хронической передозировке витамина А - увеличение внутричерепного давления, кортикальный гиперостоз и преждевременное заращение эпифизарной пластинки, что обычно выражается в возникновении чувствительных или болезненных подкожных отеков на пальцах верхних и нижних конечностей. При рентгенографическом исследовании на локтевых, малоберцовых, ключичных и реберных костях заметны диафизарные периостальные утолщения.

Лечение: прекратить применение препарата, снизить применение кальция, усилить диурез и проводить адекватную регидратацию организма.