Гонадотропин Менопаузный и Эуноктин

У женщин: ановуляция; контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении следующих вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона (ЭКО/ПЭ), перенос гамет в маточную трубу (ГИФТ) и интрацитоплазматическая инъекция спермы (ИКСИ).

У мужчин: нарушение сперматогенеза, обусловленное гипогонадотропным гипогонадизмом.

Применяют внутрь. Дозу, схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Повышенная чувствительность к менотропинам; опухоли гипофиза и гипоталамуса (для п/к введения); возраст до 18 лет; нарушение функции печени или почек.

У женщин: рак яичников, матки или молочной железы; беременность; период грудного вскармливания; вагинальное кровотечение неясной этиологии; наличие кист или увеличение размера яичников, не связанных с СПКЯ; первичная недостаточность функции яичников; аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью; миома матки, несовместимая с беременностью.

У мужчин: рак предстательной железы; опухоль яичек; первичная недостаточность функции яичек.

При наличии в анамнезе заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области, соответствующее лечение должно быть проведено до начала терапии чМГ.

С осторожностью: у женщин - наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение с индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м²), тромбофилия); заболеваниях маточных труб в анамнезе.

Повышенная чувствительность к бензодиазепинам; кома, шок, острая алкогольная интоксикация с ослаблением жизненно важных функций, острые интоксикации лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (в т.ч. наркотические анальгетики и снотворные); наркомания, алкоголизм; миастения; закрытоугольная глаукома (острый приступ); височная эпилепсия, тяжелая ХОБЛ (прогрессирование степени дыхательной недостаточности), острая дыхательная недостаточность, гиперкапния, тяжелая депрессия (могут отмечаться суицидальные наклонности); беременность (особенно I триместр), период лактации (грудного вскармливания). В процессе лечения пациентам категорически запрещается употребление этанола.

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, церебральные и спинальные атаксии, гиперкинезы, лекарственная зависимость в анамнезе, склонность к злоупотреблению психоактивными лекарственными средствами, органические заболевания головного мозга, психоз (возможны парадоксальные реакции), гипопротеинемия, ночное апноэ (установленное или предполагаемое); детский и подростковый возраст до 18 лет; пожилой возраст.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - местные или общие аллергические реакции, в т.ч. анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение.

Со стороны органа зрения: преходящая слепота, диплопия, мидриаз, скотома, фотопсия, преходящее помутнение стекловидного тела, снижение четкости зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, вздутие живота; нечасто - рвота, дискомфорт в животе, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приливы, тромбоэмболические нарушения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - угревая сыпь, кожные высыпания; частота неизвестна - кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в суставах, боль в спине и шее, боль в конечностях.

Со стороны репродуктивной системы: часто - синдром гиперстимуляции яичников, боль в области придатков матки, у мужчин - гинекомастия; нечасто - кисты яичников, боль и дискомфорт в молочных железах, нагрубание и отечность молочных желез, боль в сосках; частота неизвестна - перекрут яичников.

Местные реакции: очень часто - болезненность в месте введения; частота неизвестна - гипертермия в месте инъекции.

Прочие: часто - гриппоподобные симптомы; нечасто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, недомогание, увеличение массы тела.

Вероятность самопроизвольного аборта при беременности, наступившей в результате лечения гонадотропинами, выше, чем при беременности у здоровой женщины.

Со стороны нервной системы: в начале лечения (особенно у пожилых больных) - сонливость, чувство усталости, головокружение, снижение способности к концентрации внимания, атаксия, шаткость походки, вялость, притупление эмоций, замедление психических и двигательных реакций; головная боль, эйфория, депрессия, тремор, подавленность настроения, каталепсия, антероградная амнезия, спутанность сознания, дистонические, экстрапирамидные реакции (неконтролируемые движения тела, включая глаза), слабость, миастения, дизартрия; парадоксальные реакции (агрессивные вспышки, страх, суицидальная наклонность, мышечный спазм, спутанность сознания, галлюцинации, острое пробуждение, раздражительность, тревога, бессонница).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз (озноб, гипертермия, боль в горле, чрезмерная утомляемость или слабость), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или слюнотечение, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, запор или диарея; нарушения функции печени, повышение активности "печеночных" трансаминаз и ЩФ, желтуха.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: повышение или снижение либидо, дисменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Влияние на плод: тератогенность, угнетение ЦНС, нарушение дыхания и подавление сосательного рефлекса у новорожденных, матери которых применяли нитразепам.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; снижение АД; угнетение дыхательного центра, нарушение зрения (диплопия), булимия, снижение массы тела, тахикардия. При резком снижении дозы или прекращении приема - синдром "отмены".

Человеческий менопаузный гонадотропин, содержащий ФСГ и ЛГ в соотношении 1:1. Получают из человеческой постменопаузной мочи. Обладает фолликулостимулирующей и лютеинизирующей активностью. У женщин стимулирует рост и созревание фолликулов яичника, повышает уровень эстрогенов, стимулирует пролиферацию эндометрия и овуляцию. У мужчин стимулирует развитие семенных канальцев и сперматогенез.

ФСГ является ключевым фактором роста и развития фолликулов на стадии раннего фолликулогенеза. ЛГ играет важную роль в продукции половых гормонов яичниками и вовлечен в физиологические процессы, приводящие к развитию полноценного преовуляторного фолликула. Стимуляция фолликулярного роста под действием ФСГ, в случае полного отсутствия ЛГ, завершается патологическим развитием фолликула, ассоциированным с низкой концентрацией эстрадиола и неспособностью к лютеинизации неовулирующего фолликула в ответ на нормальный овуляторный стимул. Принимая во внимание действие ЛГ, заключающееся в усилении синтеза половых гормонов, применение менотропинов в циклах ЭКО/ИКСИ связана с более высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови, чем при применении препаратов рекомбинантного ФСГ. Данный аспект следует учитывать при контроле ответа на применение менотропинов по динамике изменения концентрации эстрадиола. Различия в концентрации эстрадиола в протоколах при применении низких доз менотропинов для индукции овуляции у пациенток с ановуляторным циклом не обнаружены. Органами-мишенями для гормонального эффекта чМГ у мужчин являются яички. В яичках ФСГ индуцирует созревание клеток Сертоли, что преимущественно оказывает влияние на деление клеток извитых канальцев и развитие сперматозоидов. При этом необходима высокая внутритестикулярная концентрация андрогенов, которая достигается предшествующей терапией хорионическим гонадотропином человека (чХГ).

Снотворное средство из группы бензодиазепинов. Оказывает выраженное снотворное действие, а также анксиолитическое, седативное, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие. Механизм действия связывают с усилением тормозного влияния GABA в ЦНС за счет повышения чувствительности GABA-рецепторов к медиатору в результате стимуляции бензодиазепиновых рецепторов. Увеличивает глубину и продолжительность сна. Сон обычно наступает через 20-40 мин после приема и длится 6-8 ч. Умеренно угнетает фазу "быстрого" сна.

Фармакокинетика менотропинов при в/м и п/к введении изучалась отдельно для каждого компонента средства.

Был установлен фармакокинетический профиль ФСГ, входящего в состав средства. C_max ФСГ в плазме крови достигается через 6-48 ч после в/м введения и через 6-36 ч после п/к введения.

Биодоступность при п/к введении выше, чем при в/м. Значения фармакокинетических показателей ФСГ, полученные после в/м и п/к введения в дозе 300 ME, составили: в/м введение: C_max = 4.15 мМЕ/мл, время достижения C_max = 18 ч, AUC = 320.1 мМЕ/мл ч; п/к введение: C_max = 5.62 мМЕ/мл, время достижения C_max = 12 ч, AUC = 385.2 мМЕ/мл ч.

Выводится преимущественно почками. T_1/2 составляет 56 ч (в/м введение) и 51 ч (п/к введение).

Абсорбция из ЖКТ - быстрая и полная. Биодоступность - от 54% до 98% (в зависимости от лекарственной формы). Связывание с белками плазмы - около 85-90%. Хорошо проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ и плацентарный барьер. Метаболизируется в печени путем восстановления нитрогруппы и последующего ацетилирования с образованием неактивных ацетилпроизводных. Т_1/2 составляет 16-48 ч (зависит от возраста и массы тела больных). Основные метаболиты выводятся с мочой (65-71%) и с каловыми массами (14-20%). Около 1-5% выводится в неизмененном виде почками.

Противопоказан к применению при беременности (особенно в I триместре) и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Данное средство обладает выраженной гонадотропной активностью, в связи с чем при его применении могут развиваться побочные явления разной степени тяжести. Лечение необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения бесплодия.

Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Перед началом терапии ментропинами и в процессе лечения следует контролировать состояние яичников (УЗИ и концентрация эстрадиола в плазме крови). Необходимо применять средство в наиболее низкой эффективной дозе, отвечающей целям лечения.

Первую инъекцию следует выполнять под непосредственным наблюдением врача.

Перед началом применения менотропинов у женщин рекомендуется проведение диагностики причин бесплодия как у женщины, так и у ее партнера, а также установить возможные противопоказания к беременности. Перед началом лечения необходимо провести обследование женщин на наличие гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамуса и гипофиза, при необходимости назначают соответствующее лечение.

Проведение контролируемой стимуляции роста фолликулов, вне зависимости от показания к применению у женщин, может привести к увеличению яичников с развитием их гиперстимуляции.

При соблюдении режима дозирования и способа введения менотропинов в сочетании с мониторингом проводимой терапии, возможно минимизировать риск возникновения вышеуказанных реакций.

Оценку развития фолликула должен проводить врач, имеющий соответствующий опыт.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) - синдром, отличный от неосложненного увеличения яичников, проявления которого зависят от степени тяжести. Он включает в себя значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости.

В тяжелых случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома и тромбоэмболических осложнений.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не применяют чХГ с целью стимуляции овуляции. Поэтому в случае гиперстимуляции яичников не следует вводить чХГ, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), становясь серьезным медицинским осложнением, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками, по крайней мере, в течение не менее 2 недель после введения чХГ.

Соблюдение рекомендованных доз и схем применения и тщательный контроль терапии может свести к минимуму случаи гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) аспирация содержимого всех фолликулов до наступления овуляции может снизить риск развития СГЯ.

СГЯ может быть более тяжелым и затяжным при развитии беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения лечения гонадотропинами и достигает максимума тяжести через 7-10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ проходит спонтанно после начала менструации.

При развитии СГЯ тяжелой степени лечение прекращают, пациентку госпитализируют и начинают специфическую терапию.

Развитие СГЯ более характерно для пациенток с СПКЯ.

При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов.

При применении менотропинов многоплодная беременность развивается чаще, чем при естественном зачатии. Отмечается наиболее высокая частота рождения двойни. Для уменьшения риска многоплодной беременности рекомендуется тщательный мониторинг ответа яичников на стимуляцию.

В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки.

Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения.

Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов при беременности, наступившей после лечения менотропинами, выше, чем у здоровых женщин.

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности.

Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, которые подверглись нескольким схемам введения менотропинов для лечения бесплодия. Пока не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Женщины с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²) или тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза их применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Применение менотропинов у мужчин с высокой концентрацией ФСГ в крови неэффективно. Для оценки эффективности лечения проводят анализ спермы через 4-6 месяцев после начала лечения.

При почечной/печеночной недостаточности и при длительном лечении необходим контроль картины периферической крови и показателей печеночных ферментов.

Риск формирования лекарственной зависимости возрастает при использовании больших доз (20 мг), значительной длительности лечения у пациентов, ранее злоупотреблявших этанолом или лекарственными средствами. При длительном применении возможно возникновение привыкания.

В случае развития лекарственной зависимости резкая отмена нитразепама сопровождается синдромом "отмены" (головная боль, миалгия, тревога, напряженность, спутанность сознания, раздражительность, волнение, возбуждение, чувство страха, нервозность, нарушения сна, усиление потоотделения, депрессия, тошнота, рвота, тремор, в тяжелых случаях - дереализация, деперсонализация, гиперакузия, светобоязнь, парестезии в конечностях; галлюцинации и эпилептические припадки, тахикардия, судороги, галлюцинации, редко - острый психоз).

Отмену нитразепама следует проводить постепенно.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам запрещается управление любыми транспортными средствами и занятия другими видами деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

У женщин с симптомами чрезмерной стимуляции яичников, обусловленной применением менотропинов, введение препаратов, обладающих активностью ЛГ, повышает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Одновременное применение менотропинов с кломифеном может усилить стимуляцию роста фолликулов.

Совместное применение с агонистами ГнРГ может потребовать увеличения дозы менотропинов для достижения оптимальной реакции яичников.

Данное средство не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными препаратами.

Эффект нитразепама усиливается и удлиняется при одновременном применении с циметидином, пероральными эстрогенсодержащими контрацептивами (задержка выведения и удлинение Т_1/2).

Ингибиторы микросомальных ферментов печени удлиняют Т_1/2 нитразепама, повышают риск развития токсических эффектов.

При одновременном применении нитразепам снижает эффективность леводопы у больных паркинсонизмом.

Взаимное усиление действия происходит при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, в т.ч. с препаратами лития, наркотическими анальгетиками, средствами для общей анестезии, этанолом, блокаторами Н₁-рецепторов, седативными лекарственными средствами, клонидином, барбитуратами и другими анксиолитическими средствами (транквилизаторами), миорелаксантами.

При одновременном применении индукторы микросомальных ферментов печени уменьшают эффективность нитразепама. Наркотические анальгетики усиливают эйфорию, приводя к нарастанию лекарственной зависимости.

При одновременном применении с нитразепамом потенцируется действие антигипертензивных средств.

На фоне одновременного применения клозапина возможно усиление угнетения дыхания.

При одновременном применении с нитразепамом может повышаться токсичность зидовудина.

При одновременном применении с нитразепамом вальпроевая кислота может усиливать влияние нитразепама у детей с эпилепсией.