Гонадотропин Менопаузный и Диротон

У женщин: ановуляция; контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении следующих вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона (ЭКО/ПЭ), перенос гамет в маточную трубу (ГИФТ) и интрацитоплазматическая инъекция спермы (ИКСИ).

У мужчин: нарушение сперматогенеза, обусловленное гипогонадотропным гипогонадизмом.

• эссенциальная и реноваскулярная артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• раннее лечение острого инфаркта миокарда (у пациентов со стабильными показателями гемодинамики в первые 24 ч для профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности);
• диабетическая нефропатия (с целью снижения альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с нормальным АД и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией).

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, независимо от приема пищи, предпочтительно в одно и то же время суток.

Эссенциальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза лизиноприла для пациентов, не принимающих гипотензивные средства - 10 мг 1 раз/сут. При отсутствии терапевтического эффекта дозу повышают каждые 2-3 дня на 5 мг/сут до средней терапевтической дозы 20-40 мг/сут. Обычная поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза лизиноприла - 40 мг 1 раз/сут (в клинических исследованиях максимальная доза лизиноприла составляла 80 мг/сут, однако увеличение дозы свыше 40 мг/сут обычно не ведет к дальнейшему снижению АД). Терапевтический эффект развивается через 2-4 недели от начала лечения, что следует учитывать при увеличении дозы. При недостаточном терапевтическом эффекте возможно комбинировать лизиноприл с другими гипотензивными средствами.

Если пациент предварительно получал лечение диуретиками, то их прием должен быть прекращен за 2-3 дня до начала применения лизиноприла. Если это невозможно, начальная доза препарата Диротон не должна превышать 5 мг/сут. После приема первой дозы необходимо наблюдение врача в течение нескольких часов, т.к. может возникнуть выраженное снижение АД.

Реноваскулярная гипертензия и другие состояния, связанные с повышенной активностью РААС

Рекомендуемая начальная доза составляет 2.5-5 мг/сут, при этом рекомендуется обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациентом, контроль АД, функции почек, концентрации калия в сыворотке крови. Поддерживающая доза подбирается в зависимости от динамики АД, а пациент должен находиться под постоянным медицинским наблюдением.

Поскольку лизиноприл выводится почками, начальная доза препарата Диротон зависит от показателей КК: при КК 30-80 мл/мин - 5-10 мг/сут, при КК 10-30 мл/мин - 2.5-5 мг/сут, при КК менее 10 мл/мин, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе - 2.5 мг/сут. Поддерживающая доза зависит от клинического эффекта и подбирается при регулярном мониторинге показателей функции почек, концентрации калия и натрия в сыворотке крови.

Рекомендации относительно доз у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью еще не разработаны, поэтому подбор доз таким пациентам следует осуществлять с осторожностью, и начинать следует с минимально возможной дозы.

Хроническая сердечная недостаточность

При ХСН начальная доза лизиноприла составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Первый прием лизиноприла необходимо начинать под пристальным врачебным наблюдением для того, чтобы оценить влияние препарата на АД. В дальнейшем дозу лизиноприла следует постепенно увеличивать на 2.5 мг с интервалом в 3-5 дней до 5-10-20 мг/сут. Не рекомендуется превышать максимальную суточную дозу лизиноприла 20 мг (в клинических исследованиях максимальная доза лизиноприла у пациентов с ХСН составляла 35 мг 1 раз/сут).

До начала лечения препаратом Диротон и далее в ходе лечения следует регулярно контролировать АД, функцию почек, концентрации калия и натрия в сыворотке крови во избежание развития артериальной гипотензии и связанного с ней нарушения функции почек.

Раннее лечение острого инфаркта миокарда

Стартовая терапия (первые 3 суток острого инфаркта миокарда)

В первые 24 ч после острого инфаркта миокарда назначают 5 мг лизиноприла однократно. Через 24 ч (одни сутки) назначают 5 мг лизиноприла однократно, через 48 ч (двое суток) - 10 мг лизиноприла однократно.

Нельзя начинать лечение при систолическом АД менее 100 мм рт.ст. Пациентам с низким систолическим АД (≤120 мм рт. ст.) в начале лечения и в течение первых 3 суток после острого инфаркта миокарда назначают меньшую дозу лизиноприла - 2.5 мг 1 раз/сут.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая доза лизиноприла составляет 10 мг 1 раз/сут. Курс лечения - не менее 6 недель. В дальнейшем следует оценить целесообразность продолжения терапии. Пациентам с симптомами сердечной недостаточности рекомендуется продолжать прием лизиноприла.

В случае развития артериальной гипотензии (систолическое АД ≤100 мм рт.ст.) суточную дозу лизиноприла временно снижают до 5 мг, при необходимости - до 2.5 мг. В случае длительного выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. в течение более 1 ч) применение лизиноприла необходимо прекратить.

Диабетическая нефропатия

Начальная доза лизиноприла составляет 10 мг/сут, которую при необходимости повышают до 20 мг/сут до достижения целевых значений диастолического АД (диастолическое АД ниже 75 мм. рт.ст. в положении сидя у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и ниже 90 мм. рт.ст. в положении сидя у пациентов с сахарным диабетом 2 типа).

При нарушении функции почек (КК менее 80 мл/мин) начальная доза определяется в зависимости от КК (см. выше).

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) препарат следует применять с осторожностью.

Повышенная чувствительность к менотропинам; опухоли гипофиза и гипоталамуса (для п/к введения); возраст до 18 лет; нарушение функции печени или почек.

У женщин: рак яичников, матки или молочной железы; беременность; период грудного вскармливания; вагинальное кровотечение неясной этиологии; наличие кист или увеличение размера яичников, не связанных с СПКЯ; первичная недостаточность функции яичников; аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью; миома матки, несовместимая с беременностью.

У мужчин: рак предстательной железы; опухоль яичек; первичная недостаточность функции яичек.

При наличии в анамнезе заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области, соответствующее лечение должно быть проведено до начала терапии чМГ.

С осторожностью: у женщин - наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение с индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м²), тромбофилия); заболеваниях маточных труб в анамнезе.

• повышенная чувствительность к лизиноприлу и другим компонентам препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. связанный с применением ингибиторов АПФ);
• идиопатический ангионевротический отек;
• наследственный отек Квинке;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.

С осторожностью: аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, митральный стеноз, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), первичный гиперальдостеронизм, артериальная гипотензия, угнетение костномозгового кроветворения, иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), гипонатриемия (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете), гиповолемические состояния (в т.ч. диарея, рвота), системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), сахарный диабет, подагра, гиперурикемия, гиперкалиемия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), хроническая сердечная недостаточность, гемодиализ с использованием высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (AN69 ), пожилой возраст (старше 65 лет), одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли, одновременное применение с препаратами лития, отягощенный аллергологический анамнез, одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, одновременное проведение процедуры афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-афереза) с использованием декстран сульфата, применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии, применение у пациентов негроидной расы.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - местные или общие аллергические реакции, в т.ч. анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение.

Со стороны органа зрения: преходящая слепота, диплопия, мидриаз, скотома, фотопсия, преходящее помутнение стекловидного тела, снижение четкости зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, вздутие живота; нечасто - рвота, дискомфорт в животе, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приливы, тромбоэмболические нарушения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - угревая сыпь, кожные высыпания; частота неизвестна - кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в суставах, боль в спине и шее, боль в конечностях.

Со стороны репродуктивной системы: часто - синдром гиперстимуляции яичников, боль в области придатков матки, у мужчин - гинекомастия; нечасто - кисты яичников, боль и дискомфорт в молочных железах, нагрубание и отечность молочных желез, боль в сосках; частота неизвестна - перекрут яичников.

Местные реакции: очень часто - болезненность в месте введения; частота неизвестна - гипертермия в месте инъекции.

Прочие: часто - гриппоподобные симптомы; нечасто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, недомогание, увеличение массы тела.

Вероятность самопроизвольного аборта при беременности, наступившей в результате лечения гонадотропинами, выше, чем при беременности у здоровой женщины.

Во время лечения лизиноприлом сообщалось о следующих нежелательных лекарственных реакциях (НЛР). НЛР представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто - 1/10 назначений (≥10%), часто - 1/100 назначений (≥1%, но <10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1%, но <1%), редко - 1/10 000 назначений (≥0.01%, но <0.1%), очень редко - менее 1/10 000 назначений (<0.01%), частота неизвестна - невозможно оценить на основании имеющихся данных.

В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия, лимфаденопатии.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аутоиммунные нарушения; частота неизвестна - анафилактическая/анафилактоидная реакция.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипогликемия.

Нарушения психики: нечасто - изменения настроения, нарушения сна, галлюцинации; редко - психические расстройства; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - вертиго, парестезия, дисгевзия; редко - спутанность сознания, сонливость, мышечные судороги, боль в спине, паросмия (нарушение обоняния); частота неизвестна - обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия и связанные с ней симптомы; нечасто - инфаркт миокарда (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), тахикардия, учащенное сердцебиение, острое нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - боль в груди, ринит; очень редко - бронхоспазм, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота; нечасто - боль в животе, тошнота, нарушение пищеварения; редко - сухость во рту; очень редко - панкреатит, анорексия, ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - печеночная недостаточность, гепатит печеночно-клеточный или холестатический, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд; редко - псориаз, крапивница, алопеция, повышенная чувствительность/ангионевротический отек лица, рук и ног, губ, языка, голосовой щели и/или гортани; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, вульгарная пузырчатка, гипергидроз, псевдолимфома кожи*.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - острая почечная недостаточность, уремия; очень редко - олигурия/анурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция; редко - гинекомастия, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия, повышение активности печеночных ферментов; редко - снижение гемоглобина и гематокрита, гипербилирубинемия, гипонатриемия.

* Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

Человеческий менопаузный гонадотропин, содержащий ФСГ и ЛГ в соотношении 1:1. Получают из человеческой постменопаузной мочи. Обладает фолликулостимулирующей и лютеинизирующей активностью. У женщин стимулирует рост и созревание фолликулов яичника, повышает уровень эстрогенов, стимулирует пролиферацию эндометрия и овуляцию. У мужчин стимулирует развитие семенных канальцев и сперматогенез.

ФСГ является ключевым фактором роста и развития фолликулов на стадии раннего фолликулогенеза. ЛГ играет важную роль в продукции половых гормонов яичниками и вовлечен в физиологические процессы, приводящие к развитию полноценного преовуляторного фолликула. Стимуляция фолликулярного роста под действием ФСГ, в случае полного отсутствия ЛГ, завершается патологическим развитием фолликула, ассоциированным с низкой концентрацией эстрадиола и неспособностью к лютеинизации неовулирующего фолликула в ответ на нормальный овуляторный стимул. Принимая во внимание действие ЛГ, заключающееся в усилении синтеза половых гормонов, применение менотропинов в циклах ЭКО/ИКСИ связана с более высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови, чем при применении препаратов рекомбинантного ФСГ. Данный аспект следует учитывать при контроле ответа на применение менотропинов по динамике изменения концентрации эстрадиола. Различия в концентрации эстрадиола в протоколах при применении низких доз менотропинов для индукции овуляции у пациенток с ановуляторным циклом не обнаружены. Органами-мишенями для гормонального эффекта чМГ у мужчин являются яички. В яичках ФСГ индуцирует созревание клеток Сертоли, что преимущественно оказывает влияние на деление клеток извитых канальцев и развитие сперматозоидов. При этом необходима высокая внутритестикулярная концентрация андрогенов, которая достигается предшествующей терапией хорионическим гонадотропином человека (чХГ).

Механизм действия

Лизиноприл ингибирует фермент пептидилпептидазу (ангиотензинпревращающий фермент (АПФ)), который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид, ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентраций ангиотензина II, в результате чего снижается вазопрессорная активность и уменьшается секреция альдостерона. Снижение последнего может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Клиническая эффективность и безопасность

Артериальная гипертензия

Считается, что в основе механизма, посредством которого лизиноприл снижает артериальное давление (АД) лежит, прежде всего, угнетение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), лизиноприл снижает АД даже у пациентов с артериальной гипертензией с низкой концентрацией ренина. АПФ идентичен кининазе II, ферменту, который разрушает брадикинин, являющийся мощным вазодилататорным пептидом. Лизиноприл препятствует деградации брадикинина.

Начало антигипертензивного действия - через 1 ч. Максимальный эффект наблюдается через 6-7 ч и сохраняется в течение 24 ч. Продолжительность эффекта также зависит от величины дозы. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца. При длительном применении лизиноприл уменьшает выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа. При резкой отмене лизиноприла не наблюдается выраженного повышения АД.

Хроническая сердечная недостаточность

Влияние лизиноприла на заболеваемость и смертность при ХСН было изучено путем сравнения высокой и низкой дозы лизиноприла (32.5 мг или 35 мг 1 раз/сут и 2.5 мг или 5 мг 1 раз/сут) при среднем периоде последующего наблюдения, равным 46 месяцам (для выживших пациентов). Высокая доза лизиноприла обеспечивала 12% снижение риска по комбинированной конечной точке: смертность от всех причин и госпитализация по всем причинам (р=0.002) и 8% снижение риска смерти от всех причин и госпитализации по поводу сердечно-сосудистого заболевания (р = 0.036) по сравнению с низкой дозой. Наблюдалось снижение риска смерти от всех причин (8%; р=0.128) и смерти от сердечно-сосудистого заболевания (10%; р=0.073). В ретроспективном анализе количество госпитализаций по причине ХСН снизилось на 24% (р=0.002) у пациентов, получавших высокие дозы лизиноприла по сравнению с пациентами, получавшими низкие дозы. Общие профили нежелательных явлений у пациентов, получавших высокие или низкие дозы лизиноприла, были схожими как по характеру, так и по количественным параметрам. Прогнозируемые нежелательные явления, возникавшие в результате ингибирования АПФ, такие как артериальная гипотензия или нарушение функции почек, хорошо поддавались коррекции и редко приводили к отмене лечения. Кашель реже встречался у пациентов, получавших высокие дозы лизиноприла, чем у пациентов, получавших низкие дозы.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Острый инфаркт миокарда

Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Оценка эффективности и безопасности лизиноприла (до 10 мг/сут) проводилась у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ). Лизиноприл, назначаемый в первые 24 ч после ОИМ, в течение 6 недель приводил к статистически значимому снижению общей смертности на 11% (2р=0.03).

Диабетическая нефропатия

Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. В двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании, в котором сравнивали лизиноприл с блокатором медленных кальциевых каналов у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с начальной стадией нефропатии, проявляющейся как микроальбуминурия, прием 10-20 мг лизиноприла 1 раз/сут в течение 12 месяцев снижал систолическое/диастолическое АД на 13/10 мм рт.ст., а экскрецию альбумина с мочой на 40%.

У пациентов с гипергликемией лизиноприл способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия.

Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Фармакокинетика менотропинов при в/м и п/к введении изучалась отдельно для каждого компонента средства.

Был установлен фармакокинетический профиль ФСГ, входящего в состав средства. C_max ФСГ в плазме крови достигается через 6-48 ч после в/м введения и через 6-36 ч после п/к введения.

Биодоступность при п/к введении выше, чем при в/м. Значения фармакокинетических показателей ФСГ, полученные после в/м и п/к введения в дозе 300 ME, составили: в/м введение: C_max = 4.15 мМЕ/мл, время достижения C_max = 18 ч, AUC = 320.1 мМЕ/мл ч; п/к введение: C_max = 5.62 мМЕ/мл, время достижения C_max = 12 ч, AUC = 385.2 мМЕ/мл ч.

Выводится преимущественно почками. T_1/2 составляет 56 ч (в/м введение) и 51 ч (п/к введение).

Всасывание

Средняя степень абсорбции лизиноприла составляет около 25%, при значительной межиндивидуальной вариабельности (6-60%). Пища не влияет на всасывание лизиноприла.

Распределение

После приема внутрь максимальная концентрация (С_max) лизиноприла в плазме крови достигается через 7 ч. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, за исключением циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая.

Метаболизм

Лизиноприл не метаболизируется.

Выведение

Лизиноприл выводится почками в неизмененном виде. После многократного приема эффективный период полувыведения (Т_1/2) лизиноприла составляет 12.6 ч. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50 мл/мин. Лизиноприл может быть выведен из организма посредством гемодиализа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%; однако AUC (площадь под кривой "концентрация-время") увеличивается в среднем на 125% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с острым инфарктом миокарда. У пациентов с острым инфарктом миокарда время достижения С_max (ТС_max) лизиноприла составляет 8-10 ч.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и Т_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) от 31 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако экспозиция препарата (AUC) увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и площадь под кривой "концентрация-время" в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Беременность

Применение лизиноприла при беременности противопоказано. При установлении беременности прием препарата нужно прекратить как можно раньше. Лизиноприл проникает через плацентарный барьер. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Эпидемиологические данные о риске тератогенности, связанном с приемом ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не являются убедительными, однако небольшое увеличение риска не может быть исключено. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Период грудного вскармливания

Во время лечения препаратом Диротон необходимо отменить грудное вскармливание (нет данных о проникновении лизиноприла в грудное молоко).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: пожилой возраст (старше 65 лет).

Данное средство обладает выраженной гонадотропной активностью, в связи с чем при его применении могут развиваться побочные явления разной степени тяжести. Лечение необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения бесплодия.

Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Перед началом терапии ментропинами и в процессе лечения следует контролировать состояние яичников (УЗИ и концентрация эстрадиола в плазме крови). Необходимо применять средство в наиболее низкой эффективной дозе, отвечающей целям лечения.

Первую инъекцию следует выполнять под непосредственным наблюдением врача.

Перед началом применения менотропинов у женщин рекомендуется проведение диагностики причин бесплодия как у женщины, так и у ее партнера, а также установить возможные противопоказания к беременности. Перед началом лечения необходимо провести обследование женщин на наличие гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамуса и гипофиза, при необходимости назначают соответствующее лечение.

Проведение контролируемой стимуляции роста фолликулов, вне зависимости от показания к применению у женщин, может привести к увеличению яичников с развитием их гиперстимуляции.

При соблюдении режима дозирования и способа введения менотропинов в сочетании с мониторингом проводимой терапии, возможно минимизировать риск возникновения вышеуказанных реакций.

Оценку развития фолликула должен проводить врач, имеющий соответствующий опыт.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) - синдром, отличный от неосложненного увеличения яичников, проявления которого зависят от степени тяжести. Он включает в себя значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости.

В тяжелых случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома и тромбоэмболических осложнений.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не применяют чХГ с целью стимуляции овуляции. Поэтому в случае гиперстимуляции яичников не следует вводить чХГ, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), становясь серьезным медицинским осложнением, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками, по крайней мере, в течение не менее 2 недель после введения чХГ.

Соблюдение рекомендованных доз и схем применения и тщательный контроль терапии может свести к минимуму случаи гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) аспирация содержимого всех фолликулов до наступления овуляции может снизить риск развития СГЯ.

СГЯ может быть более тяжелым и затяжным при развитии беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения лечения гонадотропинами и достигает максимума тяжести через 7-10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ проходит спонтанно после начала менструации.

При развитии СГЯ тяжелой степени лечение прекращают, пациентку госпитализируют и начинают специфическую терапию.

Развитие СГЯ более характерно для пациенток с СПКЯ.

При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов.

При применении менотропинов многоплодная беременность развивается чаще, чем при естественном зачатии. Отмечается наиболее высокая частота рождения двойни. Для уменьшения риска многоплодной беременности рекомендуется тщательный мониторинг ответа яичников на стимуляцию.

В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки.

Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения.

Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов при беременности, наступившей после лечения менотропинами, выше, чем у здоровых женщин.

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности.

Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, которые подверглись нескольким схемам введения менотропинов для лечения бесплодия. Пока не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Женщины с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²) или тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза их применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Применение менотропинов у мужчин с высокой концентрацией ФСГ в крови неэффективно. Для оценки эффективности лечения проводят анализ спермы через 4-6 месяцев после начала лечения.

Симптоматическая артериальная гипотензия

Выраженное снижение АД чаще всего возникает при снижении ОЦК, например, вследствие приема диуретиков, диеты с ограничением поваренной соли, диализа, диареи или рвоты. У пациентов с ХСН и при наличии почечной недостаточности или без нее возможно выраженное снижение АД. Оно чаще выявляется у пациентов с тяжелой стадией ХСН, как следствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов лечение следует начать под строгим медицинским наблюдением (с осторожностью проводить подбор дозы препарата и диуретиков). Те же рекомендации относятся и к пациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата. До начала лечения, по возможности, следует восполнить ОЦК и/или концентрацию натрия в сыворотке крови, проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития симптоматической гипотензии в начале лечения и при коррекции дозы. В случае развития артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и, при необходимости, провести в/в инфузию физиологического раствора.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием к последующему применению препарата Диротон , который обычно можно применять сразу после повышения АД после увеличения ОЦК.

Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда

Лечение препаратом Диротон противопоказано в случае кардиогенного шока и при остром инфаркте миокарда, если назначение вазодилататора может существенно ухудшить показатели гемодинамики, например, когда систолическое АД не превышает 100 мм рт.ст.

При остром инфаркте миокарда лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с признаками почечной дисфункции, которые определялись как концентрация креатинина в сыворотке крови, превышающая 177 мкмоль/л, и/или протеинурия, превышающая 500 мг/24 ч. В случае развития нарушения функции почек во время терапии лизиноприлом (концентрация креатинина в сыворотке крови, превышающая 265 мкмоль/л или в 2 раза превышающая соответствующее значение до начала лечения) врач должен рассмотреть целесообразность отмены лизиноприла.

Стеноз аортального и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае других ингибиторов АПФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выносящего тракта левого желудочка, такой как аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия.

Почечная недостаточность

В случае почечной недостаточности (КК <80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла следует подбирать в зависимости от КК у пациента, а затем в зависимости от реакции пациента на лечение. Рутинный контроль концентрации калия и креатинина в сыворотке крови является частью стандартной медицинской практики лечения таких пациентов.

У некоторых пациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, которые получали ингибиторы АПФ, наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, как правило, обратимое при прекращении лечения. Это особенно вероятно у пациентов с почечной недостаточностью. В случае сопутствующей вазоренальной артериальной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с низких доз и осторожно титровать дозу. Поскольку лечение диуретиками может способствовать развитию указанных выше состояний, диуретик следует отменить, при этом функцию почек следует контролировать в течение первых недель терапии лизиноприлом.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без выраженной предшествующей вазоренальной гипертензии отмечалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и транзиторное, особенно в тех случаях, когда лизиноприл применялся одновременно с диуретиком. Это особенно вероятно у пациентов с предшествующей почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или лизиноприла.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани отмечался редко у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая препарат Диротон . Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент во время лечения. В таких случаях следует немедленно отменить препарат Диротон , назначить соответствующее лечение и обеспечить медицинское наблюдение до полной регрессии симптомов. Даже в случаях отека языка, не сопровождающегося дыхательной недостаточностью, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечения антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточно. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия: введение эпинефрина (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 п/к, введение ГКС, антигистаминных препаратов) и/или обеспечение свободной проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

В очень редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе, как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшной области, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибитора АПФ. Поэтому у пациентов с болями в животе, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Пациенты, у которых ранее отмечался ангионевротический отек, не связанный с лечением ингибиторами АПФ, могут быть подвержены большему риску развития ангионевротического отека при применении ингибитора АПФ (см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы АПФ вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы чаще, чем у пациентов другой расовой принадлежности.

Одновременное применение ингибиторов mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус

У пациентов, получающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), может быть повышен риск развития ангионевротического отека (например, отек слизистой дыхательных путей или языка, с дыхательной недостаточностью или без).

Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

Сообщалось об анафилактоидных реакциях у пациентов, находящихся на диализе с использованием высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69 ) и одновременно получавших ингибитор АПФ. У таких пациентов следует рассмотреть целесообразность применения другого типа диализной мембраны или гипотензивного препарата другого класса.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

В редких случаях у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с декстрана сульфатом, возникали жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. Такие реакции можно предотвратить путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

Десенсибилизация

Иногда у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, при десенсибилизации ядом перепончатокрылых (например, ос или пчел) развивались анафилактические реакции. Таких жизнеугрожающих ситуаций можно избежать при своевременной отмене ингибитора АПФ.

Трансплантация почки

Нет опыта применения лизиноприла у пациентов после трансплантации почки. Лечение лизиноприлом пациентов после трансплантации почки не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

В очень редких случаях прием ингибиторов АПФ сопровождался синдромом, который начинался с холестатической желтухи, прогрессировал до фульминантного некроза печени и (иногда) приводил к летальному исходу. Механизм развития данного синдрома неясен. Пациентам, получающим лизиноприл, у которых развивается желтуха или значительно повышается активность печеночных ферментов, следует прекратить прием лизиноприла и находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз

Сообщалось о нейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек без других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ.

Лизиноприл следует назначать с особой осторожностью пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, при лечении иммунодепрессантами, при лечении аллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно при наличии предшествующего нарушения функции почек. У некоторых из этих пациентов развились серьезные инфекционные заболевания, которые в нескольких случаях не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. Периодически во время лечения препаратом Диротон рекомендуется проводить лабораторные исследования (анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы) у таких пациентов, а также предупредить их о необходимости сообщать о появлении первых признаков инфекционного заболевания.

Первичный гиперальдостеронизм

У пациентов, страдающих первичным гиперальдостеронизмом, ингибиторы АПФ неэффективны, поэтому применение лизиноприла не рекомендуется.

Раса

Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами другой расовой принадлежности. Ингибиторы АПФ менее эффективны в качестве гипотензивного средства у пациентов негроидной расы. Данный эффект возможно связан с преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

У пациентов, которым проводится обширное оперативное вмешательство, или во время общей анестезии препаратами, приводящими к артериальной гипотензии, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного выброса ренина. Если развивается артериальная гипотензия, вероятно в результате приведенного выше механизма, можно провести коррекцию увеличением ОЦК.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз лизиноприла приводит к более высокой концентрации лизиноприла в плазме крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.

Кашель

Во время применения ингибиторов АПФ часто наблюдался кашель. Как правило, кашель непродуктивный, постоянный и прекращался после отмены ингибитора АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибиторов АПФ.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая лизиноприл, наблюдалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. Группу риска по развитию гиперкалиемии составляют пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом 2 типа или пациенты, принимающие одновременно калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), калийсодержащие пищевые добавки или калийсодержащие заменители соли, а также те пациенты, которые принимают другие препараты, способные вызывать повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарин, комбинация триметоприм/сульфаметоксазол, также известный как ко-тримоксазол). В случае необходимости одновременного применения указанных выше препаратов рекомендуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические препараты внутрь или получающих инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует осуществлять тщательный контроль гликемии.

Препараты лития

Как правило, не рекомендуется комбинация препаратов лития и лизиноприла.

Этанол

Во время терапии не рекомендуется употребление алкогольных напитков, т.к. алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном

Доказано, что при одновременном применении АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). По этой причине не рекомендовано комбинированное применение АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена. Если применение данной терапии необходимо, рекомендуется наблюдение специалиста, тщательный мониторинг функции почек, АД и концентрации электролитов в сыворотке крови.

Противопоказано одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность развития головокружения или усталости. При развитии указанных симптомов не рекомендуется управление транспортными средствами и механизмами.

У женщин с симптомами чрезмерной стимуляции яичников, обусловленной применением менотропинов, введение препаратов, обладающих активностью ЛГ, повышает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Одновременное применение менотропинов с кломифеном может усилить стимуляцию роста фолликулов.

Совместное применение с агонистами ГнРГ может потребовать увеличения дозы менотропинов для достижения оптимальной реакции яичников.

Данное средство не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными препаратами.

Двойная блокада РААС

У пациентов с атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС.

Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и регулярным контролем АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови

При одновременном применении лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия или калийсодержащими заменителями пищевой поваренной соли и другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол [триметоприм + сульфаметоксазол]), повышается риск развития гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек). Поэтому данные комбинации назначают с осторожностью, под контролем содержания калия в плазме крови и функции почек.

У пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек одновременный прием ингибиторов АПФ с сульфаметоксазолом/триметопримом сопровождался тяжелой гиперкалиемией, которая, как считается, была вызвана триметопримом, поэтому лизиноприл следует применять с осторожностью с препаратами, содержащими триметоприм. регулярно контролируя содержание калия в плазме крови.

Калийнесберегающие диуретики

При одновременном применении лизиноприла с калийнесберегающими диуретиками гипокалиемия, вызванная их применением, может быть уменьшена.

Другие гипотензивные лекарственные средства

При одновременном применении с вазодилататорами, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, диуретиками и другими гипотензивными лекарственными средствами усиливается выраженность антигипертензивного действия лизиноприла.

Препараты лития

При одновременном применении лизиноприла с препаратами лития выведение лития из организма замедляется (риск усиления кардиотоксического и нейротоксического действия лития). Одновременное применение лизиноприла с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения данной комбинации следует регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сут)

НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) и ацетилсалициловая кислота в дозах более 3 г/сут, снижают антигипертензивный эффект лизиноприла.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП (в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2), одновременное применение ингибиторов АПФ или АРА II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и гиперкалиемию. Данные эффекты обычно обратимы. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП должно проводиться с осторожностью (особенно у пожилых пациентов и у пациентов с нарушенной функцией почек). Пациенты должны получать адекватное количество жидкости. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

Не противопоказано применение лизиноприла в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства.

Гипогликемические лекарственные средства

Одновременный прием лизиноприла и инсулина, а также пероральных гипогликемических средств может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель совместного применения, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии/наркотические средства

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, средствами для общей анестезии, барбитуратами, миорелаксантами наблюдается усиление антигипертензивного действия лизиноприла.

Альфа- и бета-адреномиметики

Альфа- и бета-адреномиметики (симпатомиметики), такие как эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин, могут снижать антигипертензивный эффект лизиноприла.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать АД и, в случае необходимости, корректировать дозу антигипертензивных препаратов.

Этанол

При одновременном применении этанол усиливает антигипертензивное действие лизиноприла.

Эстрогены

Эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект лизиноприла вследствие задержки жидкости.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, ГКС (при системном применении)

Совместное применение ингибиторов АПФ с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками увеличивает риск развития нейтропении/агранулоцитоза.

Препараты золота

При одновременном применении лизиноприла и препаратов золота в/в (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Совместное применение лизиноприла с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может приводить к выраженной гипонатриемии.

Лекарственные препараты, которые могут повышать риск развития ангионевротического отека

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптины), например, ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин

У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (глиптины), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Эстрамустин

Увеличение частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Фармакокинетические взаимодействия

Антациды и колестирамин снижают всасывание лизиноприла в ЖКТ.

Симптомы: данные о передозировке у человека ограничены. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать в себя артериальную гипотензию, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, учащенное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревогу и кашель.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми ногами, восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК) - в/в введение плазмозамещающих растворов, симптоматическая терапия, контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, ОЦК, контроль показателей мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, а также диуреза. При развитии брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показана постановка электрокардиостимулятора. Лизиноприл может быть удален из организма посредством гемодиализа.