Гонал-Ф и Фондапаринукс натрия-ТЛ

Ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ)) у женщин в случае неэффективности предшествующей терапии кломифеном.

Контролируемая овариальная гиперстимуляция в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

Овариальная стимуляция у женщин с тяжелым дефицитом ФСГ и ЛГ (в комбинации с препаратом ЛГ, в соответствующей лекарственной форме).

Стимуляция сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме у мужчин (в комбинации с ХГЧ, в соответствующей лекарственной форме).

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, подвергающихся большим ортопедическим операциям на нижних конечностях (в т.ч. оперативные вмешательства при переломе костей тазобедренного сустава, заместительные операции большого объема на колене или бедре).

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, подвергающихся операциям на брюшной полости, при наличии факторов риска тромбоэмболических осложнений.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов нехирургического профиля при наличии факторов риска таких осложнений в связи с ограничением подвижности в остром периоде заболевания.

Лечение острого коронарного синдрома , выраженного как: нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, с целью предотвращения инфаркта миокарда или рефрактерной ишемии; инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST с целью предотвращения смерти, повторного инфаркта миокарда у пациентов, получающих тромболитическую терапию или пациентов, первоначально не получавших реперфузионную терапию.

Лечение острого симптоматического тромбоза поверхностных вен нижних конечностей без сопутствующего тромбоза глубоких вен.

Вводят п/к и в/в.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Повышенная чувствительность к фоллитропину альфа; опухоли гипофиза или гипоталамуса.

У женщин: беременность; объемные новообразования или кисты яичников (не связанные с СПКЯ), гинекологические кровотечения неизвестной этиологии, рак яичника, рак матки, рак молочной железы; в случаях невозможности достижения цели терапии - при аномалиях развития половых органов и фибромиоме матки, не совместимых с беременностью, при первичной овариальной недостаточности, преждевременной менопаузе.

Не применяют у девочек-подростков в возрасте до 18 лет.

Применение не показано после наступления менопаузы.

У мужчин: при первичном гипогонадизме (первичной тестикулярной недостаточности).

С осторожностью

У пациентов с порфирией, а также при наличии порфирии у родственников. У женщин с наличием тромбоэмболического заболевания в анамнезе или в настоящее время или у женщин с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений (наличие тромбозов или тромбоэмболий у ближайших родственников).

Активное, клинически значимое кровотечение; острый бактериальный эндокардит; почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); состояния, связанные с опасностью развития кровотечений (нарушения свертывания крови, в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда); язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; кровоизлияние в головной мозг; аневризма сосудов головного мозга; неконтролируемая артериальная гипертензия (увеличивается риск возникновения кровоизлияния в мозг); расслаивающаяся аневризма аорты; диабетическая ретинопатия; повторные неврологические или офтальмологические операции; проведение спинномозговой анестезии (потенциальная опасность развития гематомы); угрожающий аборт; выраженные нарушения функции печени; масса тела менее 50 кг; совместное применение с такими препаратами, как фибринолитики, гепарин, гепариноиды, антагонисты рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, антитромбоцитарные средства, НПВС; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к активному веществу.

У женщин

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, от легкой и средней степени (покраснение кожи, сыпь, отечность лица, крапивница, затрудненное дыхание) до тяжелой степени, в т.ч. анафилактические реакции и шок.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тромбоэмболия, обычно связанная с СГЯ.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой ухудшение течения или обострение заболевания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, тяжесть, дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны половой системы: очень часто - кисты яичников; часто - СГЯ легкой и средней степени тяжести; нечасто - тяжелая форма СГЯ; редко - осложнение СГЯ, эктопическая беременность (у женщин, имеющих в анамнезе заболевания маточных труб), многоплодная беременность.

Местные реакции: очень часто - боль, покраснение, гематома, отек в месте введения.

Прочие: лихорадка, артралгия.

У мужчин

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, от легкой и средней степени (покраснение кожи, сыпь, отечность лица, крапивница, затрудненное дыхание) до тяжелой степени, в т.ч. анафилактические реакции и шок.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой ухудшение течения или обострение заболевания.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - акне.

Со стороны половой системы: часто - гинекомастия, варикоцеле.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела.

Местные реакции: очень часто - боль, покраснение, гематома, отек в месте введения.

Прочие: лихорадка, артралгия.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечение.

Со стороны организма в целом: усталость, слабость, повышение температуры, понижение АД, головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор, диарея, диспепсия, боли в животе.

Со стороны лабораторных показателей: снижение числа тромбоцитов, повышение активности печеночных ферментов.

Местные реакции: слабое раздражение кожи, боль, экхимоз/гематома и гиперемия.

Прочие: сукровичное отделяемое из послеоперационной раны, отек, кожная сыпь или зуд, аллергические реакции.

Эти побочные явления могут быть также следствием перенесенного оперативного вмешательства.

Рекомбинантный ФСГ, полученный методом генной инженерии из клеток яичника китайского хомячка. Оказывает гонадотропное действие - стимулирует рост и созревание фолликула/фолликулов, способствует развитию нескольких фолликулов при проведении контролируемой овариальной гиперстимуляции, в т.ч. для программ вспомогательных репродуктивных технологий.

Синтетический селективный ингибитор активированного фактора X (Xa). Антитромботическая активность является результатом селективного угнетения фактора Xa, опосредованного антитромбином III. Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс натрия потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III (ATIII). Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс натрия не инактивирует тромбин (активированный фактор IIa) и не влияет на тромбоциты.

При применении в дозе 2.5 мг не влияет ни на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как АЧТВ, активированное время свертывания (ACT) или протромбиновое время (МНО) в плазме крови, ни на время кровотечения или на фибринолитическую активность.

Фондапаринукс не дает перекрестных реакций с сывороткой пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.

При п/к введении абсолютная биодоступность составляет примерно 70%. После повторных инъекций наблюдается трехкратная кумуляция фоллитропина альфа в крови по сравнению с однократной инъекцией. C_ss достигается в течение 3-4 дней. V_d составляет 10 л, общий клиренс - 0,6 л/ч.

После п/к введения фондапаринукс натрия полностью и быстро абсорбируется из места инъекции (абсолютная биодоступность 100%). После однократного п/к введения препарата в дозе 2.5 мг молодым здоровым добровольцам C_max в плазме крови достигалась через 2 ч после введения и составляла 0.34 мг/л. Концентрации в плазме крови, составляющие половину вышеприведенной C_max, достигались через 25 мин после введения.

V_d фондапаринукса натрия ограничен (7-11 л). In vitro фондапаринукс натрия в высокой степени и специфически связывается с белком АТIII, причем степень связывания зависит от концентрации вещества в плазме крови (98.6-97.0% в диапазоне концентраций 0.5-2 мг/л). Связывание фондапаринукса натрия с другими белками плазмы (в т.ч. с тромбоцитарным фактором IV) незначительно.

Поскольку связывание фондапаринукс натрия с белками плазмы, за исключением АТIII, незначительно, не приходится ожидать взаимодействия с другими лекарственными веществами при вытеснении из участков связывания с белками.

Данных, свидетельствующих о метаболизме фондапаринукса натрия, не обнаружено.

Фондапаринукс натрия не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro.

T_1/2 составляет около 17 ч у молодых здоровых лиц и около 21 ч - у пожилых здоровых лиц. 64-77% фондапаринукс натрия выводятся почками в неизмененном виде.

У пациентов в возрасте старше 75 лет клиренс фондапаринукса натрия из плазмы крови был в 1.2 – 1.4 раза ниже, чем у лиц в возрасте моложе 65 лет. У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса натрия является линейной в диапазоне доз 2-8 мг п/к. При введении 1 раз/сут устойчивая C_ss в плазме крови достигается через 3-4 дня при увеличении в 1.3 раза значений C_max и AUC.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин), плазменный клиренс фондапаринукс натрия в 1.2–1.4 раза ниже у больных с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) и в среднем в 2 раза ниже у больных с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин). При почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин) плазменный клиренс фондапаринукс натрия примерно в 5 раз ниже, чем при нормальной функции почек. T_1/2 составляли 29 ч при умеренных и 72 ч при выраженных нарушениях функции почек.

Клиренс фондапаринукс натрия из плазмы крови возрастает с повышением массы тела (увеличение 9% на 10 кг).

Не следует применять при беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Неизвестно, выделяется ли фондапаринукс натрия с грудным молоком у человека.

В экспериментальных исследованиях показано, что фондапаринукс натрия выделяется с молоком у лактирующих крыс.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Безопасность и эффективность фоллитропина альфа у пожилых пациентов не установлена.

До проведения лечения следует установить факт наличия супружеского бесплодия и возможные противопоказания к беременности. Необходимо исключить сопутствующие эндокринные заболевания (гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность, гиперпролактинемия, опухоль гипоталамуса и гипофиза).

Необходимо оценить проходимость маточных труб с целью выбора метода ВРТ. Следует исключить непроходимость маточных труб, если пациентка не участвует в программе экстракорпорального оплодотворения.

У пациентов с порфирией, а также при наличии порфирии у родственников, во время терапии фоллитропином альфа требуется проводить тщательный мониторинг. При ухудшении состояния или появлении первых признаков этого заболевания может потребоваться прекращение терапии.

При проведении терапии фоллитропином альфа требуется оценка состояния яичников при помощи УЗИ - как отдельно, так и в сочетании с определением концентрации эстрадиола в плазме крови.

Реакция на введение ФСГ может отличаться у различных пациентов, поэтому следует использовать минимальные эффективные дозы как у женщин, так и у мужчин.

При назначении чХГ возрастает возможность возникновения синдрома гиперстимуляции яичников, поэтому при возникновении чрезмерной эстрогенной реакции чХГ не назначают, а пациенткам рекомендуют воздержаться от коитуса не менее 4 дней. Вероятность возникновения гиперстимуляции можно снизить путем аспирации всех фолликулов перед овуляцией.

Частота многоплодной беременности и родов при индукции овуляции выше, по сравнению с естественным зачатием, наиболее частым вариантом при многоплодии является двойня. Многоплодная беременность, особенно в случае большого количества эмбрионов, повышает риск неблагоприятного исхода для матери и плода. Для минимизации риска многоплодной беременности необходим тщательный мониторинг овариального ответа. При ВРТ риск многоплодной беременности связан, главным образом, с количеством перенесенных эмбрионов, их жизнеспособностью и возрастом пациентки.

Частота врожденных аномалий развития плода после применения программ ВРТ может быть несколько выше, чем при естественной беременности и родах. Тем не менее, неизвестно, связано ли это с особенностью родителей (например, возраст матери, качество спермы) и многоплодной беременностью или же непосредственно с процедурами ВРТ.

Повышенная концентрация фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови мужчин может свидетельствовать о первичной тестикулярной недостаточности. В этом случае терапия фоллитропином альфа не эффективна, применение его противопоказано.

С осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (например, число тромбоцитов меньше 50 000/мкл), с тяжелой почечной недостаточностью и после недавно перенесенных внутричерепных кровоизлияний или хирургических вмешательств на головном или спинном мозге, после офтальмологических операций; у детей и подростков в возрасте до 17 лет.

Если после терапии фондапаринуксом натрия необходимо продолжить профилактическое применение гепарина или низкомолекулярных гепаринов, то первую инъекцию гепаринов следует провести через день после последнего введения фондапаринукса натрия.

При необходимости поддерживающей терапии антагонистами витамина К одновременное введение фондапаринукс натрия следует продолжать до достижения целевого значения МНО.

При применении фондапаринукса натрия одновременно с проведением эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции нельзя исключить возможность появления эпидуральных или спинальных гематом, которые могут привести к параличу. Риск этого редкого осложнения может повышаться при послеоперационном применении постоянных эпидуральных катетеров или одновременном введении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз.

Лица пожилого возраста имеют повышенный риск развития кровотечения. Поскольку функция почек обычно снижается с возрастом, у пожилых больных выведение фондапаринукс натрия может быть снижено, и таким образом экспозиция активного вещества возрастает. С осторожностью применять у этой категории пациентов.

Пациенты с массой тела менее 50 кг сильнее подвержены опасности кровотечения, т.к. выведение фондапаринукс натрия у этих лиц снижается. С осторожностью применять у этой категории пациентов.

Риск кровотечения увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек при КК<50 мл/мин. С осторожностью применять у этой категории пациентов.

С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функции печени, т.к. в связи с дефицитом факторов свертывания повышается риск кровотечения.

Перед началом применения и в конце терапии рекомендуется контроль числа тромбоцитов. Это особенно важно в тех случаях, когда предполагается проведение поддерживающего лечения гепарином или низкомолекулярными гепаринами.

При одновременном применении с другими средствами для стимуляции овуляции возможно повышение реакции образования фолликулов, тогда как одновременная десенсибилизация гипофиза агонистом ГнРГ может привести к необходимости увеличения дозы фоллитропина альфа, вызывающей адекватную реакцию яичников.