Гонал-Ф и Симбринза

Ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ)) у женщин в случае неэффективности предшествующей терапии кломифеном.

Контролируемая овариальная гиперстимуляция в программах вспомогательных репродуктивных технологий.

Овариальная стимуляция у женщин с тяжелым дефицитом ФСГ и ЛГ (в комбинации с препаратом ЛГ, в соответствующей лекарственной форме).

Стимуляция сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме у мужчин (в комбинации с ХГЧ, в соответствующей лекарственной форме).

Для снижения повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и внутриглазной гипертензии у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения внутриглазного давления.

Применяют местно по 1 разовой дозе в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза/сут.

Повышенная чувствительность к фоллитропину альфа; опухоли гипофиза или гипоталамуса.

У женщин: беременность; объемные новообразования или кисты яичников (не связанные с СПКЯ), гинекологические кровотечения неизвестной этиологии, рак яичника, рак матки, рак молочной железы; в случаях невозможности достижения цели терапии - при аномалиях развития половых органов и фибромиоме матки, не совместимых с беременностью, при первичной овариальной недостаточности, преждевременной менопаузе.

Не применяют у девочек-подростков в возрасте до 18 лет.

Применение не показано после наступления менопаузы.

У мужчин: при первичном гипогонадизме (первичной тестикулярной недостаточности).

С осторожностью

У пациентов с порфирией, а также при наличии порфирии у родственников. У женщин с наличием тромбоэмболического заболевания в анамнезе или в настоящее время или у женщин с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений (наличие тромбозов или тромбоэмболий у ближайших родственников).

Повышенная чувствительность к активным веществам; одновременная терапия с ингибиторами МАО; при применении антидепрессантов, оказывающих влияние на норадренергическую передачу (в т.ч. трициклические антидепрессанты и миансерин); тяжелое нарушением функции почек; гиперхлоремический ацидоз; новорожденные и дети в возрасте до 2 лет.

С осторожностью

Закрытоугольная глаукома в анамнезе; нарушения функции печени; нарушения со стороны роговицы; тяжелые, нестабильные и/или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания; депрессия; церебральная или коронарная недостаточность, синдром Рейно, ортостатическая гипотензия или облитерирующий тромбангиит; беременность и период грудного вскармливания; дети в возрасте от 2 до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности; при одновременном применении с веществами, угнетающими ЦНС; при совместном применении с препаратами, которые могут оказывать влияние на метаболизм и захват циркулирующих аминов; при совместном применении с антигипертензивными средствами и(или) сердечными гликозидами; при одновременном лечении (или изменении дозы) системными препаратами (независимо от лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с агонистами α- адренорецепторов или препятствовать проявлению их активности; пациентам с риском нарушения функции почек.

У женщин

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, от легкой и средней степени (покраснение кожи, сыпь, отечность лица, крапивница, затрудненное дыхание) до тяжелой степени, в т.ч. анафилактические реакции и шок.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тромбоэмболия, обычно связанная с СГЯ.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой ухудшение течения или обострение заболевания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, тяжесть, дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны половой системы: очень часто - кисты яичников; часто - СГЯ легкой и средней степени тяжести; нечасто - тяжелая форма СГЯ; редко - осложнение СГЯ, эктопическая беременность (у женщин, имеющих в анамнезе заболевания маточных труб), многоплодная беременность.

Местные реакции: очень часто - боль, покраснение, гематома, отек в месте введения.

Прочие: лихорадка, артралгия.

У мужчин

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности, от легкой и средней степени (покраснение кожи, сыпь, отечность лица, крапивница, затрудненное дыхание) до тяжелой степени, в т.ч. анафилактические реакции и шок.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой ухудшение течения или обострение заболевания.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - акне.

Со стороны половой системы: часто - гинекомастия, варикоцеле.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела.

Местные реакции: очень часто - боль, покраснение, гематома, отек в месте введения.

Прочие: лихорадка, артралгия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - назофарингит, фарингит, синусит; частота неизвестна - ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - уменьшение количества эритроцитов, повышенный уровень хлоридов.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения психики: нечасто - апатия, депрессия, подавленное настроение, бессонница, снижение либидо, кошмарные сновидения, нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, дисгевзия; нечасто - головная боль, моторная дисфункция, амнезия, ухудшение памяти, парестезия; очень редко - обморок; частота неизвестна - тремор, гипестезия, агевзия.

Со стороны органа зрения: часто - аллергическая реакция со стороны глаз, кератит, боль в глазах, дискомфорт в глазах, нечеткость зрения , нарушение зрения, гиперемия глаз, побледнение конъюнктивы; нечасто - эрозия роговицы, отек роговицы, блефарит, отложения в роговице (преципитаты), нарушения со стороны конъюнктивы (сосочки), фотофобия, фотопсия, отек глаза, отек века, отек конъюнктивы, сухость глаза, выделения из глаза, снижение остроты зрения, усиленное слезоотделение, птеригиум, эритема века, мейбомит, диплопия, боль в глазах при ярком свете, гипестезия глаза, пигментация склеры, субконъюнктивальная киста, чувство дискомфорта в глазах, астенопия; очень редко - увеит, миоз; частота неизвестна - нарушения зрения, мадароз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - головокружение, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - снижение АД, повышение АД, кардиореспираторный дистресс, стенокардия, аритмия, ощущение сердцебиения, нерегулярный сердечный ритм, брадикардия, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, гиперреактивность бронхов, глоточно-гортанная боль, сухость в горле, кашель, носовое кровотечение, заложенность верхних дыхательных путей, заложенность носа, ринорея, раздражение глотки, сухость в носовой полости, постназальный синдром, чиханье; частота неизвестна - бронхиальная астма.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту; нечасто - диспепсия, эзофагит, дискомфорт в животе, диарея, рвота, тошнота, учащенная дефекация, метеоризм, гипестезия полости рта, парестезия полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - отклонение показателей функции печени от нормы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - контактный дерматит, крапивница, сыпь, макулопапулезная сыпь, генерализованный зуд, алопеция, уплотнение кожи; частота неизвестна - отек лица, дерматит, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, мышечные спазмы, миалгия; частота неизвестна - артралгия, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - боль в области почек; частота неизвестна - поллакиурия.

Со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие реакции: нечасто - боль, дискомфорт в области грудной клетки, ухудшение самочувствия, ощущение тревоги, раздражительность; частота неизвестна - боль в грудной клетке, периферический отек.

Рекомбинантный ФСГ, полученный методом генной инженерии из клеток яичника китайского хомячка. Оказывает гонадотропное действие - стимулирует рост и созревание фолликула/фолликулов, способствует развитию нескольких фолликулов при проведении контролируемой овариальной гиперстимуляции, в т.ч. для программ вспомогательных репродуктивных технологий.

Противоглаукомное комбинированное лекарственное средство. Компоненты комбинации снижают внутриглазное давление у пациентов с открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией, подавляя образование водянистой влаги в цилиарном теле. Хотя и бринзоламид, и бримонидин снижают ВГД путем подавления образования водянистой влаги, их механизмы действия различны.

Бринзоламид действует путем ингибирования фермента карбоангидразы 2 типа в ресничном эпителии, что уменьшает образование ионов бикарбоната с последующим уменьшением прохождения натрия и жидкости через ресничный эпителий, что приводит к уменьшению образования водянистой влаги.

Бримонидин, агонист α₂-адренорецепторов, ингибирует фермент аденилатциклазу и подавляет цАМФ-зависимое образование водянистой влаги. Кроме того, применение бримонидина приводит к увеличению увеосклерального оттока.

При п/к введении абсолютная биодоступность составляет примерно 70%. После повторных инъекций наблюдается трехкратная кумуляция фоллитропина альфа в крови по сравнению с однократной инъекцией. C_ss достигается в течение 3-4 дней. V_d составляет 10 л, общий клиренс - 0,6 л/ч.

После местного применения бринзоламид всасывается через роговицу. Вещество также проникает в системный кровоток, где прочно связывается с карбоангидразой в эритроцитах. Концентрации бринзоламида в плазме крови очень низкие. T_1/2 из крови у человека длительный (>100 дней), вследствие связывания с карбоангидразой эритроцитов. Бримонидин быстро всасывается в ткани глаза после местного применения. В исследованиях на кроликах C_max в тканях глаза в большинстве случаев достигалась менее чем за час. C_max в плазме крови человека составляют <1 нг/мл и достигаются в течение <1 часа. T_1/2 из плазмы крови составляет около 2-3 часов. При постоянном применении накопления не наблюдается.

В исследованиях на кроликах C_max бринзоламида в тканях глаза после местного применения достигаются в переднем отрезке глаза: в роговице, конъюнктиве, водянистой влаге, радужке и цилиарном теле. Длительное присутствие в тканях глаза обусловлено связыванием препарата с карбоангидразой. Бринзоламид умеренно связывается (около 60 %) с белками плазмы крови человека. Бримонидин проявляет сродство к пигментированным тканям глаза, в частности, радужке и цилиарному телу, что обусловлено известной способностью молекулы к связыванию с меланином.

Бринзоламид метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 в печени, в частности, CYP3A4, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8 и CYP2C9. Основным метаболитом является 14-дезэтилбринзоламид, за которым следуют 14-десметоксипропиловый и О-десметиловый метаболиты, а также аналог 14-пропионовой кислоты, образованный при окислении 14-пропильной боковой цепи О-десметилбринзоламида. Бримонидин интенсивно метаболизируется печеночной альдегидоксидазой с образованием 2-оксобримонидина, 3-оксобримонидина и 2,3-диоксобримонидина, являющихся основными метаболитами. Также наблюдается окислительное расщепление имидазолинового кольца до 5-бромо-6-гуанидинохиноксалина.

Бринзоламид, главным образом, выводится с мочой в неизмененном виде. У людей в моче определяется 60% бринзоламида и 6% 14-десэтилбринзоламида от введенной дозы. У крыс была также показана экскреция препарата с желчью (около 30% от введенной дозы) преимущественно в виде метаболитов.

Бримонидин выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов. В доклинических исследованиях in vivo метаболиты в моче составляли от 60% до 75% от введенной дозы препарата как при пероральном, так и в/в путях введения.

Фармакокинетика бринзоламида по своей природе является нелинейной за счет насыщаемого связывания с карбоангидразой в цельной крови и различных тканях. Экспозиция в равновесном состоянии не увеличивается пропорционально дозе. Напротив, бримонидин демонстрирует линейную фармакокинетику в клиническом терапевтическом диапазоне доз.

С осторожностью применять при беременности и в период грудного вскармливания.

Безопасность и эффективность фоллитропина альфа у пожилых пациентов не установлена.

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

До проведения лечения следует установить факт наличия супружеского бесплодия и возможные противопоказания к беременности. Необходимо исключить сопутствующие эндокринные заболевания (гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность, гиперпролактинемия, опухоль гипоталамуса и гипофиза).

Необходимо оценить проходимость маточных труб с целью выбора метода ВРТ. Следует исключить непроходимость маточных труб, если пациентка не участвует в программе экстракорпорального оплодотворения.

У пациентов с порфирией, а также при наличии порфирии у родственников, во время терапии фоллитропином альфа требуется проводить тщательный мониторинг. При ухудшении состояния или появлении первых признаков этого заболевания может потребоваться прекращение терапии.

При проведении терапии фоллитропином альфа требуется оценка состояния яичников при помощи УЗИ - как отдельно, так и в сочетании с определением концентрации эстрадиола в плазме крови.

Реакция на введение ФСГ может отличаться у различных пациентов, поэтому следует использовать минимальные эффективные дозы как у женщин, так и у мужчин.

При назначении чХГ возрастает возможность возникновения синдрома гиперстимуляции яичников, поэтому при возникновении чрезмерной эстрогенной реакции чХГ не назначают, а пациенткам рекомендуют воздержаться от коитуса не менее 4 дней. Вероятность возникновения гиперстимуляции можно снизить путем аспирации всех фолликулов перед овуляцией.

Частота многоплодной беременности и родов при индукции овуляции выше, по сравнению с естественным зачатием, наиболее частым вариантом при многоплодии является двойня. Многоплодная беременность, особенно в случае большого количества эмбрионов, повышает риск неблагоприятного исхода для матери и плода. Для минимизации риска многоплодной беременности необходим тщательный мониторинг овариального ответа. При ВРТ риск многоплодной беременности связан, главным образом, с количеством перенесенных эмбрионов, их жизнеспособностью и возрастом пациентки.

Частота врожденных аномалий развития плода после применения программ ВРТ может быть несколько выше, чем при естественной беременности и родах. Тем не менее, неизвестно, связано ли это с особенностью родителей (например, возраст матери, качество спермы) и многоплодной беременностью или же непосредственно с процедурами ВРТ.

Повышенная концентрация фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови мужчин может свидетельствовать о первичной тестикулярной недостаточности. В этом случае терапия фоллитропином альфа не эффективна, применение его противопоказано.

Применение данной комбинации не изучалось у пациентов с закрытоугольной глаукомой и его применение у таких пациентов не рекомендуется.

Не изучалось применение у пациентов, которые носят контактные линзы, в связи с чем рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами при применении бринзоламида, поскольку ингибиторы карбоангидразы могут повлиять на гидратацию роговицы, а ношение контактных линз может увеличить риск поражения роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями со стороны роговицы, включая пациентов с сахарным диабетом или с дистрофией роговицы. Препарата, содержащий данную комбинацию, может применяться при ношении контактных линз при тщательном наблюдении.

При возникновении аллергических реакций лечение следует прекратить. Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности замедленного типа со стороны глаза при применении бримонидина, в некоторых случаях протекающих с повышением внутриглазного давления.

Бринзоламид, сульфаниламидный ингибитор карбоангидразы, при местном применении проникает в системный кровоток. При местном применении сульфаниламидов могут возникать те же нежелательные реакции, что и при системном. Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут нарушать способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания и/или физической координации у пожилых пациентов. При появлении признаков серьезной реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить применение данной комбинации.

Следует с осторожностью применять данную комбинацию у пациентов с риском нарушения функции почек из-за возможного риска развития метаболического ацидоза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация оказывает умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Возможны головокружение, утомляемость и (или) сонливость, что может оказывать отрицательное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Возможна временная нечеткость зрения или другие расстройства зрения, что может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Если при применении данной комбинации возникает нечеткость зрения, пациенту необходимо подождать до восстановления зрения, прежде чем приступать к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

При одновременном применении с другими средствами для стимуляции овуляции возможно повышение реакции образования фолликулов, тогда как одновременная десенсибилизация гипофиза агонистом ГнРГ может привести к необходимости увеличения дозы фоллитропина альфа, вызывающей адекватную реакцию яичников.

Противопоказан пациентам, получающим ингибиторы МАО и антидепрессанты, оказывающие влияние на норадренергическую передачу (в т.ч. трициклические антидепрессанты и миансерин). Трициклические антидепрессанты могут ослаблять способность данной комбинации снижать внутриглазное давление.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с веществами, угнетающими ЦНС (алкоголем, барбитуратами, опиатами, седативными препаратами или анестетиками) вследствие возможности развития аддитивного или потенцирующего эффекта.

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих препараты, которые могут оказывать влияние на метаболизм и захват циркулирующих аминов (например, хлорпромазин, метилфенидат, резерпин, ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина).

С осторожностью применять одновременно с антигипертензивными препаратами и(или) сердечными гликозидами.

Рекомендуется соблюдать осторожность при начале одновременного лечения (или изменении дозы) препаратами с системным действием (независимо от лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с агонистами α-адренорецепторов или препятствовать проявлению их активности, т.е. агонистами или антагонистами адренорецепторов (в т.ч. изопреналином, празозином).

Существует вероятность усиления известных системных эффектов ингибиторов карбоангидразы у пациентов, получающих пероральный ингибитор карбоангидразы и бринзоламид для местного применения. Одновременное применение данной комбинации и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Ожидается, что ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, будут ингибировать метаболизм бринзоламида с участием CYP3A4. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов CYP3A4.