Гоптен и Тациллин ДЖ

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к пиперациллину/тазобактаму микроорганизмами.

Взрослые и дети старше 12 лет:

• инфекции нижних дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные);
• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• септицемия;
• гинекологические инфекции (включая эндометрит и аднексит в послеродовом периоде);
• бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией (в комбинации с аминогликозидами);
• инфекции костей и суставов;
• смешанные инфекции (вызванные, грамположительными/грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

• интраабдоминальные инфекции;
• инфекции на фоне нейтропении (в комбинации с аминогликозидами).

Внутривенно медленно струйно в течение не менее чем 3-5 минут или капельно в течение 20-30 минут.

Продолжительность лечения определяется тяжестью инфекционного процесса и динамикой клинических и бактериологических показателей.

Взрослые и дети старше 12 лет с нормальной функцией почек:

Рекомендуемая доза препарата, которую назначают каждые 8 ч, составляет 4.5 г (4 г пиперациллина/ 0.5 г тазобактама).

Общая суточная доза зависит от тяжести и локализации инфекции и может варьировать от 2.25 г (2 г пиперациллина/ 0.25 г тазобактама) до 4.5 г (4 г пиперациллина/ 0,5 г тазобактама) препарата, вводимых каждые 6 или 8 ч.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

При нейтропении:

У больных детей с нормальной функцией почек и массой тела менее 50 кг с лихорадкой, возникшей на фоне нейтропении, доза препарата составляет 90 мг (80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама) на килограмм массы тела, которую вводят каждые б часов в комбинации с соответствующей дозой аминогликозида.

У детей с массой тела более 50 кг доза соответствует взрослой, и вводят ее в комбинации с аминогликозидами.

При интраабдоминальной инфекции:

У детей с массой тела до 40 кг и нормальной функцией почек рекомендуемая доза составляет 112.5 мг/кг препарата (100 мг пиперациллина/12.5 мг тазобактама) каждые 8 ч.

Детям с массой тела более 40 кг и нормальной функцией почек назначают такую же дозу, как взрослым, т.е. 4.5 г препарата (4 г пиперациллина/0.5 г тазобактама) каждые 8 ч.

Лечение следует проводить не менее 5 дней и не более 14 дней, с учетом того, что введение препарата продолжают в течение, по крайней мере, еще 48 ч после исчезновения клинических признаков инфекции.

Нарушение функции почек:

Больным с почечной недостаточностью или больным, находящимся на гемодиализе, дозу и частоту введения следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

Для больных, находящихся на гемодиализе, максимальная суточная доза составляет 8 г/1 г пиперациллина/тазобактама. Кроме того, поскольку при проведении гемодиализа за 4 ч выводится 30-50% пиперациллина, следует назначать одну дополнительную дозу 2 г/0.25 г пиперациллина/тазобактама после каждого сеанса диализа.

Дети 2-12 лет с почечной недостаточностью:

Фармакокинетика пиперациллина/тазобактама у детей с почечной недостаточностью не изучена. Для детей 2-12 лет с почечной недостаточностью рекомендуется корректировать дозу следующим образом:

Рекомендуемые дозы препарата для детей (масса тела <50 кг) при почечной недостаточности

Такое изменение дозы является лишь ориентировочным. Каждый больной должен находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков передозировки. Необходимо соответствующим образом корректировать дозу препарата и интервал между введением очередной дозы.

Не требуется корректировки дозы при нарушении функции печени.

У пожилых пациентов коррекция дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

Способ приготовления раствора.

Препарат растворяют в одном из указанных ниже растворителей в соответствии с указанными объемами. Флакон поворачивают круговыми движениями до полного растворения содержимого (при постоянном поворачивании обычно в течение 5-10 мин). Готовый раствор представляет собой бесцветную или светло-желтую жидкость.

Растворители, совместимые с препаратом 0.9% раствор натрия хлорида; стерильная вода для инъекций; 5% раствор декстрозы.

Затем приготовленный раствор может быть разведен до нужного для внутривенного введения объема (например, от 50 мл до 150 мл) одним из ниже перечисленных совместимых растворителей: 0.9% раствор натрия хлорида; стерильная вода для инъекций (максимально рекомендованный объем - 50 мл); 5% раствор декстрозы.

• детский возраст до 2 лет;
• повышенная чувствительность к бета-лактамным антибиотикам (в том числе, к пенициллинам, цефалоспоринам), другим компонентам препарата или к ингибиторам бета-лактамаз.

С осторожностью: тяжелые кровотечения (в т.ч., в анамнезе), муковисцидоз (повышенный риск развития гипертермии и кожной сыпи), псевдомембранозный колит, детский возраст, почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, при совместном применении высоких доз антикоагулянтов, при гипокалиемии.

Со стороны дыхательной системы: возможен сухой кашель; редко - ринит, синусит, глоссит; в отдельных случаях - бронхоспазм.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны головная боль, головокружение, чувство усталости, нарушения сна, нарушения вкуса, динамические нарушения мозгового кровообращения, церебральный инсульт, заторможенность, депрессия, парестезии, нарушение чувства равновесия, спутанность сознания, шум в ушах, нечеткость зрительного восприятия, потеря вкусовых ощущений.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, боли в животе, сухость во рту, рвота, запор, снижение аппетита, кишечная непроходимость; редко - гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - агранулоцитоз, снижение гематокрита, анемия, эритроцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, гипербилирубинемия.

Со стороны лабораторных показателей: редко - протеинурия, гиперкалиемия; в отдельных случаях - гипонатриемия, повышение в крови концентрации мочевой кислоты, креатинина.

Со стороны мочевыделительной системы: развитие (ухудшение течения) нарушения функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны половой системы: снижение потенции.

Со стороны костно-мышечной системы: в отдельных случаях - артралгии, миалгии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях - тахикардия, аритмии, резкое снижение АД (головокружение, слабость, нарушения зрения, обморок), сердцебиение, стенокардия, инфаркт миокарда.

Аллергические реакции: кожные высыпания; в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Дерматологические реакции: псориатические изменения кожи, фотосенсибилизация, алопеция, онихолизис.

Прочие: в отдельных случаях - лихорадка.

Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь, буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, анафилактические/анафилактоидные реакции (включая анафилактический шок).

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, запор, диспепсия, желтуха, стоматит, боль в животе, псевдомембранозный колит, гепатит.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, увеличение времени кровотечения), гемолитическая анемия, агранулоцитоз, ложноположительная прямая проба Кумбса, панцитопения, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение протромбинового времени, тромбоцитов.

Со стороны мочевыделителыюй системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, «приливы».

Лабораторные показатели: гипоальбуминемия, гипогликемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, эозинофилия, повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Местные реакции: флебит, тромбофлебит, гипертермия в месте введения, гиперемия и уплотнение в месте введения.

Прочие: грибковые суперинфекции, лихорадка, артралгия.

Ингибитор АПФ. Представляет собой пролекарство, которое в организме после гидролиза превращается в активное вещество (трандолаприлат), ингибирующее АПФ и нарушающее образование ангиотензина II. Подавляя образование ангиотензина II, уменьшает его сосудосуживающе действие и стимулирующее влияние на симпатическую иннервацию, снижает продукцию альдостерона надпочечниками. Способствует уменьшению деградации брадикинина и увеличению синтеза простагландинов. Гипотензивный эффект не зависит от активности ренина плазмы: АД снижается при нормальной и даже при сниженной концентрации гормона, что связано с действием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему.

Вызывает уменьшение ОПСС и АД, снижает постнагрузку. Кроме того, вызывает некоторое расширение вен, уменьшает преднагрузку. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Рефлекторное повышение ЧСС отсутствует.

Усиливает коронарный и почечный кровоток. При длительном применении снижает выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Значительно повышает концентрацию фосфокреатина в реперфузионных ишемических зонах миокарда. Увеличивает диурез, задерживает выведение калия. Снижает агрегацию тромбоцитов.

Гипотензивное действие развивается примерно через 1 ч после приема, достигает максимума к 8-12 ч, продолжается не менее 24 ч.

Пиперациллин представляет собой полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин ингибирует синтез мембраны клеточной стенки микроорганизма. Тазобактам - сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты, является мощным ингибитором многих бета-лактамаз (включая плазмидные и хромосомные бета-лактамазы), которые часто вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, в том числе цефалоспоринам третьего поколения. Присутствие тазобактама в составе комбинированного препарата усиливает противомикробную активность и расширяет спектр действия пиперациллина за счет включения в него бактерий, образующих бета-лактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину и другим бета-лактамным антибиотикам.

Препарат активен в отношении:

Грамотрицательных бактерий: продуцирующих и непродуцирующих бета-лактамазу штаммов Escherichia coli, Citrobacter spp. (в т.ч. Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (в том числе Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Enlerobacter spp. (в том числе Enlerobacter cloaca, Enlerobacter aerogenes), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providencia reltgery, Providencia stuarlii, Plesiomonas shigelloides, Morganella morganii, Serratia spp. (в том числе Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и другие Pseudomonas spp. (в том числе Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens), Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp. (в том числе Branhamella catarrhalis), Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella mullocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis.

Грамположительных бактерий: продуцирующих и непродуцирующих бета-лактамазу штаммов Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus agalacliae, Streptococcus spp. группы viridans подгруппы С и G), Enterococcus spp. (Enlerococcus faecalis, Enterococcus faecium), Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus epidermidis (коагулазоотрицательные), Listeria monocytogenes, Nocardia spp.

Анаэробных бактерий: продуцирующих и непродуцирующих бета-лактамазу штаммов Bacleroides spp. (Bacteroides bivius, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis), подгруппы Bacleroides fragilis (Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacleroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides asaccharolyticus), Peptostreplococcus spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp. (в т. ч. Clostridium difficile, Clostridium perfringens), Veilonella spp. и Actynomyces spp.

Трандолаприл обладает быстрой абсорбцией из ЖКТ. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита - трандолаприлата. Абсолютная биодоступность трандолаприла – 10%, трандолаприлата - 40-60%, при приеме с пищей биодоступность снижается. Время достижения C_max трандолаприла составляет 1 ч, трандолаприлата – 4-10 ч. Связывание с белками плазмы трандолаприла и трандолаприлата составляет 80% и 94% соответственно.

T_1/2 трандолаприла и трандолаприлата - 0.7 ч и 3.5 ч соответственно. При повторном приеме 2 мг и более C_ss достигается за 4 дня. 67% выводится через кишечник, 33% - почками. Выделяется с грудным молоком.

Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены в таблицах 1-2. Максимальные концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения внутривенного введения.

Таблица 1

Равновесные концентрации в плазме у взрослых после пятиминутного внутривенного введения пиперациллина/тазобактама.

Окончание 5 минутного введения.

Таблица 2

Равновесные концентрации в плазме у взрослых после тридцатиминутного внутривенного введения пиперациллина/тазобактама

Окончание 30 минутного введения

При увеличении дозы комбинации пиперациллин 2 г/тазобактам 250 мг до 4 г/500 мг, соответственно, наблюдается непропорциональное увеличение (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками плазмы как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на этот параметр пиперациллина, а присутствие пиперациллина - тазобактама.

Пиперациллин/тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в том числе, в слизистой оболочке кишечника, желчном пузыре, легких, желчи, женских половых органах (матке, яичниках и фаллопиевых трубах) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Пиперациллин метаболизируется до малоактивного дезэтилметаболита; тазобактам -до неактивного метаболит. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% принятой дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболит быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% принятой дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтиппиперациллин также экскретируются с желчью и выводятся кишечником.

Период полувыведения пиперациллина и тазобактама из плазмы составляет 0.7-1.2 ч. При снижении клиренса креатинина период полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняется.

Нарушение функции почек

По мере снижения клиренса креатинина периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются. При снижении клиренса креатинина ниже 20 мл/мин периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек возрастают в 2 и 4 раза, соответственно.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50% пиперациллина и 5% дозы тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится, соответственно, около 6 и 21% пиперациллина и тазобактама, причем 18% тазобактама выводится в форме его метаболита.

Нарушение функции печени

Хотя у пациентов с нарушением функции печени периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются, коррекции дозы не требуется.

Трандолаприл противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Обладает токсическим действием на организм плода и матери.

Нет достаточных данных о применении комбинации пиперациллина/тазобактама или обоих препаратов отдельно у беременных. Пиперациллин и тазобактам проникают через плацентарный барьер. Беременным женщинам препарат можно назначать лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Пиперациллин в низких концентрациях секретируется с грудным молоком; выделение тазобактама в молоко не изучено. При необходимости применения препарата в период лактации необходимо на время лечения прекратить грудное вскармливание.

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста. С осторожностью применять у детей старше 2-х лет.

У пожилых пациентов коррекция дозы необходима только при наличии нарушения функции почек.

C осторожностью применять при указаниях в анамнезе на ангионевротический отек на фоне терапии ингибиторами АПФ, наследственный или идиопатический ангионевротический отек, при аортальном стенозе, церебро- и кардиоваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения, ИБС, коронарная недостаточность), при тяжелых аутоиммунных системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермия), при угнетении костномозгового кроветворения, сахарном диабете, гиперкалиемии, двустороннем стенозе почечных артерий, стенозе артерии единственной почки, состоянии после трансплантации почки, при почечной и/или печеночной недостаточности, на фоне диеты с ограничением натрия, при состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), у пациентов пожилого возраста, детей и подростков в возрасте до 18 лет.

В процессе лечения трандолаприлом необходим систематический контроль электролитного состава крови, картины периферической крови.

Подбор дозы пациентам со злокачественной артериальной гипертензией или тяжелой сердечной недостаточностью следует проводить в условиях стационара.

При гемодиализе или гемофильтрации с использованием высокопроницаемых полиакрилнитрилметаллилсульфатных мембран, возможно развитие анафилактических реакций. В таких случаях необходимо использовать другую диализную мембрану.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом лечения следует подробно опросить больного, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие аллергены. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения препарата и назначения эпинефрина (адреналина) и проведения других экстренных мероприятий.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, постоянной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата и назначить соответствующую терапию (например, внутрь метронидазол, ванкомицин). Препараты, ингибирующие перистальтику кишечника, противопоказаны.

При лечении, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

В ряде случаев (чаще всего у больных с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени). При появлении кровотечений следует отменить лечение препаратом и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения. Данный препарат содержит 2.79 мЭкв. (64 мг) натрия на грамм пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия. У больных с гипокалиемией или принимающих препараты, которые способствуют выведению калия, в период лечения может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Во время применения препарата возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов мели. Поэтому, рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы (глюкозоксидазный метод).

При одновременном применении калийсберегающих диуретиков (в т.ч. спиронолактона, триамтерена, амилорида), препаратов калия, заменителей соли и БАД к пище, содержащих калий, возможно развитие гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек), т.к. ингибиторы АПФ уменьшают содержание альдостерона, что приводит к задержке калия в организме на фоне ограничения выведения калия или его дополнительного поступления в организм.

При одновременном применении с "петлевыми" или тиазидными диуретиками усиливается антигипертензивное действие. Выраженная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы диуретика, по-видимому, возникает за счет гиповолемии, которая приводит к транзиторному усилению гипотензивного эффекта трандолаприла. Имеется риск развития гипокалиемии. Повышается риск нарушения функции почек.

При одновременном применении с нейролептиками, трициклическими антидепрессантами повышается риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и НПВС возможно уменьшение антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, повышается риск развития нарушения функции почек, редко наблюдается гиперкалиемия.

Полагают, что при одновременном применении с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами возможно повышение риска развития лейкопении.

Совместное применение препарата с пробенецидом увеличивает периоды полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако максимальные концентрации в плазме обоих препаратов остаются без изменения.

Одновременное применение препарата и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении высоких доз гепарина, непрямых антикоагулянтов или других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, в том числе на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами

Препарат не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами в том числе с аминогликозидами. При применении совместно с другими антибиотиками, препараты следует вводить раздельно; наиболее предпочтительно введение пиперациллина/тазобактама и аминогликозидов разграничить во времени.

Препарат не следует использовать совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат и добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Симптомами передозировки являются тошнота, рвота, диарея, повышенная нервно-мышечная возбудимость и судороги. В зависимости от клинических проявлений назначается симптоматическое лечение. Для снижения высоких концентраций пиперациллина или тазобактама в сыворотке может быть назначен гемодиализ.