Гордокс и Дивигель

• для профилактики интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием АИК у взрослых пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития кровотечения или необходимости проведения гемотрансфузии.

• заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена;
• лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.

До назначения препарата Гордокс каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Гордокс вводят в/в, медленно. Максимальная скорость введения составляет 5-10 мл/мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Гордокс следует вводить через магистральные вены, которые не должны использоваться для введения других препаратов.

В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата Гордокс следует ввести пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H₁- и Н₂-рецепторов за 15 мин до введения препарата Гордокс . В любом случае должны быть обеспечены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.

Взрослым начальную дозу, составляющую 1-2 млн. КИЕ; вводят в/в медленно в течение 15-20 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1-2 млн. КИЕ добавляют к первичному объему АИК "сердце-легкие". Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.

После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250-500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 7 млн. КИЕ.

Пациентам с нарушением функции почек изменение режима дозирования не требуется.

Изменение режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

Применение препарата Гордокс противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Препарат Дивигель - гель для трансдермального применения. Препарат Дивигель может применяться для длительной и циклической терапии. Обычная стартовая доза составляет 1.0 мг эстрадиола (1.0 г геля соответственно) в сутки, но выбор начальной дозы может основываться на выраженности симптомов. В зависимости от клинической картины доза может быть изменена после 2-3 циклов индивидуально от 0.5 г до 1.5 г в сутки, что соответствует от 0.5 до 1.5 мг эстрадиола в сутки.

В начале и при продолжении лечения симптомов постменопаузы следует применять наименьшую эффективную дозу в течение наименее продолжительного периода.

Применение препарата Дивигель без добавления гестагена возможно только у пациенток с удаленной маткой.

Пациенткам с интактной (неоперированной) маткой во время лечения препаратом Двигель рекомендуется назначать гестаген – не менее 12-14 дней подряд в течение месяца или 28-дневного цикла. После курсового применения гестагена должно наступить менструальноподобное кровотечение. При внеочередных или длительных маточных кровотечениях следует обязательно установить причину их возникновения.

У женщин, перенесших гистерэктомию, добавление гестагена при отсутствии в анамнезе эндометриоза не рекомендуется.

У женщин, не применявших ранее препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ), и у женщин, переходящих на препарат Дивигель с комбинированного препарата для ЗГТ с непрерывным режимом приема, лечение препаратом Дивигель можно начинать в любой удобный для пациентки день. У женщин, переходящих на препарат Дивигель с непрерывной последовательной схемы ЗГТ, лечение следует начинать после завершения предыдущей схемы.

Если пациентка забыла нанести гель, следует сделать это как можно скорее, однако не позднее чем в течение 12 ч с момента нанесения препарата. Если прошло более 12 ч, то нанесение препарата Дивигель стоит отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата (пропущенные дозы) могут возникнуть "прорывные" кровотечения и "мажущие" кровянистые выделения.

Способ применения

Гель обычно наносится 1 раз/сут на чистую сухую кожу нижней части передней стенки живота, поясничной области, плеч, предплечий, либо поочередно на правую или левую ягодицы, ежедневно чередуя места нанесения. Препарат Дивигель не следует наносить на молочные железы, лицо, область половых органов, а также на раздраженные участки кожи. Площадь нанесения должна быть равна по величине 1-2 ладоням. После нанесения препарата следует подождать несколько минут, пока гель не подсохнет (2-3 мин). Место нанесения геля нельзя ополаскивать в течение 1 ч. Следует избегать случайного попадания препарата Дивигель в глаза. Следует вымыть руки сразу же после нанесения геля.

Дополнительная информация для особых групп пациенток

Опыт применения препарата Дивигель у женщин старше 65 лет ограничен.

Показания к применению препарата Дивигель у детей отсутствуют.

Инструкция по эксплуатации в случае использования упаковки в виде флакона с помпой-дозатором

• Снимите крышку и защитный колпачок с помпы-дозатора.
• Нажмите несколько раз на помпу-дозатор пока не начнет появляться гель.
• Не используйте дозу геля, которая высвобождается при первом нажатии, так как она может быть неточной и содержать недостаточное количество эстрадиола. Данную первую дозу рекомендуется выбросить.
• Все последующие дозы содержат 1.5 г геля, что соответствует 1.5 мг эстрадиола.
• После использования закрывайте помпу-дозатор защитным колпачком и крышкой.
• Флакон рассчитан на 40 доз. После 40 нажатий количество геля, которое высвобождается при одном нажатии может быть меньше, чем нужно, поэтому не рекомендуется использовать флакон после 40 нажатий на помпу-дозатор, даже если во флаконе еще присутствует некоторое количество геля.

• гиперчувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• у пациентов с положительным тестом на специфические антитела IgG к апротинину (см. раздел "Особые указания").

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином или "фибриновыми герметиками" в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

С осторожностью: предшествующее применение апротинина (см. раздел "Особые указания").

• повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или любому из вспомогательных веществ препарата;
• рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);
• диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли половых органов (в т.ч. рак эндометрия);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S);
• венозные тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
• активные или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические заболевания (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда);
• врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора);
• доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе;
• холестатическая желтуха или выраженный холестатический зуд (в т.ч. усиление их проявлений во время предшествующей беременности или на фоне приема препаратов половых гормонов);
• острое заболевание печени или наличие заболевания печени в анамнезе, если результаты функциональных проб печени не вернулись к норме;
• порфирия.

С осторожностью следует применять препарат Дивигель при наличии таких заболеваний/состояний или факторов риска как: миома матки, эндометриоз, факторов риска тромбозов/тромбоэмболических осложнений, факторов риска эстрогензависимых опухолей (рак молочной железы у родственников первой линии родства), артериальная гипертензия, заболевания печени (в т.ч. аденома печени) при нормальных показателях функциональных проб печени, сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии, холелитиаз, мигрень или сильная головная боль, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, бронхиальная астма, отосклероз, хроническая сердечная и почечная недостаточность, ИБС, серповидно-клеточная анемия, хлоазма в анамнезе, гипертриглицеридемия в анамнезе, ангионевротический отек (врожденный и приобретенный).

Опыт применения у женщин старше 65 лет ограничен.

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5%, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении апротинина более чем через 6 месяцев риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0.9%. Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 месяцев апротинин применялся более чем 2 раза. Даже в том случае, если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.

Симптомы аллергических/анафилактических реакций:

• со стороны сосудов: артериальная гипотензия;
• со стороны ЖКТ: тошнота;
• со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);
• со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь.

В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий - инфузионную терапию, введение эпинефрина (адреналина), ГКС.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении апротинина представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

* Информация о данных нежелательных реакциях получена при пострегистрационном применении препарата.

На протяжении первых нескольких месяцев лечения могут наблюдаться "прорывные" кровотечения, "мажущие" кровянистые выделения и болезненность или увеличение молочных желез. Как правило, эти эффекты имеют преходящий характер и обычно исчезают на фоне продолжающегося лечения. Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях эстрадиола (при трансдермальном применении в дозе 50 мкг или 100 мкг в сутки) или выявленные в пострегистрационный период наблюдения. В клинических исследованиях местные реакции и боль в молочных железах встречались более чем у 10% пациенток.

Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - доброкачественные новообразования молочной железы, доброкачественные новообразования эндометрия; частота неизвестна - миома матки.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - обострение ангионевротического отека (врожденного и приобретенного).

Со стороны обмена веществ: часто - отеки, прибавка массы тела, снижение массы тела; нечасто - повышение аппетита, гиперхолестеринемия¹.

Нарушения психики: часто - депрессия, нервозность, сонливость; нечасто - тревога, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, изменения либидо и настроения, эйфория¹, возбуждение¹.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - мигрень, парестезии, тремор¹.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушения зрения¹, синдром сухого глаза¹; редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - "приливы"; нечасто - повышение АД¹, поверхностный флебит¹, пурпура¹; редко - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен нижних конечностей и малого таза и тромбоэмболия легочной артерии); частота неизвестна - церебральные ишемические расстройства.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка¹, ринит¹.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, спазмы желудка, метеоризм; нечасто - запор, диспепсия¹, диарея¹, нарушения со стороны прямой кишки¹; частота неизвестна - боль в животе, вздутие живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушения функции печени, холестаз; частота неизвестна - холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция, сухость кожи, патология ногтей¹, узловатая эритема, крапивница, кожные узелки¹, гирсутизм¹; редко - сыпь; частота неизвестна - контактный дерматит, экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - патология суставов, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – учащенное мочеиспускание, задержка мочеиспускания, недержание мочи¹, цистит¹, изменение цвета мочи¹, гематурия.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто – ациклические кровотечения из влагалища или "мажущие" кровянистые выделения, выделения из влагалища, вульвовагиниты, менструальные нарушения, боль или болезненность молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез, болезненность при пальпации молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные нарушения¹; редко - дисменорея, предменструальный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - раздражение кожи, зуд в месте нанесения препарата, боль, повышенная потливость; нечасто - утомляемость, астения¹, лихорадка¹, гриппоподобный синдром¹, недомогание¹.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонения от нормы результатов лабораторных анализов¹.

¹ Наблюдались в клинических исследованиях в единичных случаях. Учитывая малый размер популяции (n=611), на основании этих результатов невозможно определить, были ли эти явления нечастыми или редкими.

На фоне лечения эстрогенами/гестагенами наблюдались и другие нежелательные реакции:

• доброкачественные и злокачественные эстрогензависимые новообразования, в частности, рак эндометрия;
• инфаркт миокарда и инсульт;
• нарушение функции желчного пузыря;
• нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, многоформная эритема, узловая эритема, тромбоцитопеническая пурпура;
• отмечается повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

У женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные препараты свыше 5 лет, отмечается возрастание риска диагностирования рака молочной железы в 2 раза.

В связи с содержанием в составе пропиленгликоля препарат Дивигель может вызывать раздражение кожи. Возможно появление чувства жжения при нанесении на поврежденные участки кожи из-за наличия этилового спирта в составе препарата.

Риск развития рака яичников

Применение ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном-гестагеном было связано со слегка повышенным риском развития рака яичников (см. раздел "Особые указания"). Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ (ОР 1.43, 95% ДИ 1.31-1.56). Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимающих ЗГТ на протяжении 5 лет, это приводит приблизительно к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 диагностировали рак яичников в течение 5 лет.

Ингибитор протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладает антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые стехиометрические комплексы - ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, в результате чего понижает фибринолитическую активность крови.

Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.

Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях с использованием АИК. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.

Апротинин ингибирует высвобождение воспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (GPIb, GPIIb, GPIIIа) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (GPIIb) гранулоцитами.

Применение апротинина в хирургии при проведении операций с использованием АИК уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.

Активное вещество препарата Дивигель, синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу, вырабатываемому в организме женщин яичниками, начиная с первой менструации и вплоть до менопаузы. Эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами, обнаруженными в клетках различных органов-мишеней - в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе. Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными белками, индуцирующими синтез и-РНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста.

Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин; транскортин; трансферрин; глобулин, связывающий половые гормоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.

Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди и других. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина, повышает концентрацию триглицеридов. Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В больших дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы.

После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин вазомоторной и терморегулирующей нестабильностью ("приливы" крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией слизистой оболочки органов мочеполовой системы.

Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь большее количество эстрадиола прежде, чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии - к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что приводит к повышению АД.

Распределение

После в/в введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным T_1/2 0.3-0.7 ч. Конечный T_1/2 составляет 5-10 ч. Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: в/в нагрузочная доза 2 млн. КИЕ, 2 млн. КИЕ на первичный объем инфузии, 500 000 КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной в/в инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл.

Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении АИК, и у женщин при операции гистерэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн. КИЕ.

80% апротинина связывается с белками плазмы и 20% апротинина находится в свободном виде и обуславливает антифибринолитическую активность.

V_d в равновесном состоянии составляет около 20 л. Общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.

Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани. Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарата определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов - коротких пептидных цепей и аминокислот.

Активный апротинин выявляется с мочой в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы). В течение 48 ч 25-40% апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены; коррекция режима дозирования не требуется.

Всасывание и распределение

Препарат Дивигель представляет собой гель трансдермальный на спиртосодержащей основе. При нанесении на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение препарата Дивигель на площадь 200-400 см² (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако если препарат Дивигель наносится на большую площадь, то степень всасывания значительно снижается. В некоторой степени эстрадиол задерживается в подкожных тканях, откуда происходит постепенное высвобождение его в кровяное русло.

Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря чему колебания концентрации эстрадиола в плазме крови при применении препарата Дивигель незначительны.

Трансдермальное введение 0.5, 1.0 и 1.5 мг эстрадиола (0.5, 1.0 и 1.5 г препарата Дивигель) сопровождается достижением средней C_max в плазме крови 143, 247 и 582 пкмоль/л соответственно. Средние концентрации (C_average) на протяжении интервала между дозами составляют 75, 124 и 210 пкмоль/л соответственно. Средние C_min составляют 92, 101 и 152 пкмоль/л соответственно. На фоне применения препарата Дивигель соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне от 0.4 до 0.7, тогда как при применении пероральных эстрогенов оно обычно снижается до <0.2.

Биодоступность эстрадиола при применении препарата Дивигель составляет 82%.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и выведение эстрадиола при трансдермальном введении подобен метаболизму натуральных эстрогенов. Не кумулирует.

Беременность

Исследования по применению препарата Гордокс у беременных женщин не проводились. При беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Гордокс в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приеме внутрь.

Препарат Дивигель не показан к применению во время беременности. Если во время лечения препаратом Дивигель наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить.

Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени и касающихся случайного воздействия эстрогенов на плод, не указывают на наличие тератогенного или фетотоксического эффекта.

Препарат Дивигель не показан к применению во время грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

При применении апротинина, особенно при повторном применении препарата, возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск. За 10 мин до введения основной дозы препарата Гордокс вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10 тыс. КИЕ). За 15 мин до введения терапевтической дозы препарата Гордокс возможно применение блокаторов гистаминовых H₁- и Н₂-рецепторов. Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиться и при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось.

В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий, направленных на лечение аллергических/анафилактических реакций.

Пациенты, у которых выявляются антитела (IgG) к апротинину, имеют высокий риск развития анафилактических реакций при применении апротинина. В связи с этим применение препарата Гордокс у таких пациентов противопоказано. До назначения препарата Гордокс каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину. Если определение антител (IgG) к апротинину невозможно, то у пациентов, у которых нельзя исключить применение апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, применение препарата Гордокс противопоказано.

Несмотря на то, что анафилактические реакции чаще всего развиваются при повторном введении апротинина в течение 12 месяцев, имеются сообщения о развитии анафилактического шока и в более поздние сроки (когда повторное введение было выполнено позднее чем через 12 месяцев после первого введения).

При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АИК и применением глубокой холодовой кардиоплегии Гордокс следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.

Определение времени активированного свертывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови, и применение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тест измерения степени коагуляции (ACT) подвержен влиянию различных эффектов при разведении и воздействии температуры. ACT тест с каолином не увеличивается в такой степени при наличии апротинина, как ACT тест с целитом. Из-за различия в протоколах рекомендуется принимать минимальные значения ACT теста - 750 сек и ACT теста с каолином - 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Стандартная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в АИК, должна составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.

Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2.7 ЕД/мл (0.2 мг/кг) или ниже уровня, определенного до применения апротинина.

У пациентов, получавших препарат Гордокс , нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения, на основании фиксированного количества вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина.

Общее количество введенного апротинина в течение лечебного цикла не должно превышать 7 млн. КИЕ.

Апротинин не является заменителем гепарина.

Препараты для парентерального введения следует подвергать визуальному контролю непосредственно перед применением. Не следует использовать остатки раствора для последующего применения.

Вспомогательные вещества

Гордокс содержит бензиловый спирт. Суточная доза бензилового спирта не должна превышать 90 мг/кг массы тела. Бензиловый спирт может вызывать анафилактоидные реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Гордокс на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами отсутствуют.

При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Следует по меньшей мере 1 раз в год проводить тщательную оценку соотношения пользы и риска и назначать ЗГТ лишь в том случае, если польза превышает риск.

Данные относительно рисков, связанных с проведением ЗГТ для лечения ранней менопаузы, ограничены. Однако, учитывая низкий абсолютный риск ЗГТ у женщин молодого возраста, соотношение пользы и рисков у таких женщин, возможно, более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.

Перед началом или повторным назначением ЗГТ необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при приеме препарата (включая обследование органов малого таза и молочных желез). В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования, частота и методы, входящие в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Исследования, включая маммографию, должны проводиться в соответствии с принятыми нормами и адаптируются к индивидуальным клиническим потребностям каждого отдельного случая.

Во время проведения ЗГТ должна проводиться тщательная оценка всех преимуществ и риска терапии.

Состояния, которые требуют наблюдения

Если любое из нижеперечисленных состояний присутствует, встречалось ранее и/или обострялось во время беременности или предшествующей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти состояния могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Дивигель, в частности: миома матки или эндометриоз; факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний; факторы риска эстрогензависимых опухолей (наличие родственников первой линии родства с раком молочной железы); артериальная гипертензия; заболевания печени (например, аденома печени); сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии; холелитиаз; мигрень и/или сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз, ангионевротический отек (врожденный или приобретенный).

Причины немедленного прекращения терапии

Терапия должна быть прекращена в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях: желтуха или ухудшение функции печени; выраженное повышение АД; вновь возникшие приступы мигренеподобной головной боли; беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

Риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при приеме эстрогенов в течение длительного времени. По имеющимся данным риск развития рака эндометрия у женщин, применяющих только эстрогены, возрастает в 2-12 раз в сравнении с женщинами, не применяющими эстрогены, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов. После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться на протяжении как минимум 10 лет. Для снижения степени риска необходимо комбинировать терапию эстрогенами у женщин с неудаленной маткой с гестагенами как минимум 12 дней в течение цикла лечения или принимать комбинированные эстроген-гестагенные препараты непрерывно. По данным исследования "Миллион женщин" пятилетнее применение комбинированной ЗГТ (в циклическом или непрерывном режиме) не увеличивает рисков развития рака эндометрия.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться "прорывные" кровотечения и "мажущие" кровянистые выделения. Если "прорывное" кровотечение или "мажущие" кровянистые выделения появляются после некоторого периода лечения или продолжаются после прекращения ЗГТ, необходимо провести обследование для выявления причин их возникновения, включая биопсию эндометрия (для исключения злокачественного новообразования эндометрия).

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, может приводить к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. Таким образом, у женщин, перенесших гистерэктомию в связи с эндометриозом, следует предусмотреть добавление гестагенов к заместительной терапии эстрогенами с целью профилактики рака эндометрия, если известно, что у них имеются резидуальные очаги эндометриоза.

Рак молочной железы

Имеющиеся данные в целом демонстрируют повышение риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты или монопрепараты эстрогенов для ЗГТ; этот риск зависит от длительности применения ЗГТ.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании "Инициативы здоровья женщин" (WHI) и в мета-анализе проспективных эпидемиологических исследований получены совпадающие данные о повышении риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ. При продолжительности комбинированной терапии более 5 лет сообщается о двукратном увеличении риска диагностирования РМЖ. Повышение риска обнаруживалось приблизительно через 3 (1-4) года лечения.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген. В исследовании WHI не обнаружено повышения риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и применяющих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

В наблюдательных исследованиях в большинстве случаев сообщается о небольшом увеличении риска диагностирования рака молочной железы, который ниже, чем у женщин, применяющих комбинации эстрогенов и гестагена.

По результатам крупных мета-анализов продемонстрировано, что после прекращения лечения дополнительные риски постепенно снижаются, а время возвращения к исходному уровню зависит от длительности ЗГТ. При продолжительности предшествующей терапии более 5 лет риски могут сохраняться в течение 10 лет и более.

ЗГТ, в частности, комбинированными эстроген-гестагенными препаратами, приводит к повышению плотности маммографических изображений, что может затруднять рентгенологическую диагностику рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается с меньшей частотой, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные из большого мета-анализа, свидетельствуют о повышении риска у женщин, принимающих монопрепараты эстрогена или комбинированную эстроген-гестаген ЗГТ по сравнению с женщинами, никогда не получавшими ЗГТ; риск становится явным в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения приема. Некоторые другие исследования, включая исследование WHI, предполагают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или немного меньшим риском (см. раздел "Побочное действие").

Тромбоэмболии

У женщин, получавших ЗГТ, наблюдается более высокий риск развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ), в частности, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ, в 1.3-3 раза. Вероятность более высока в первый год ЗГТ, чем в последующие годы.

Основные факторы риска: индивидуальный или семейный анамнез, применение эстрогенов, серьезные операции, длительная иммобилизация, выраженное ожирение (ИМТ более 30 кг/м²), системная красная волчанка, пожилой возраст, беременность и послеродовый период, злокачественные новообразования.

Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, обширных травмах или обширных хирургических вмешательствах. Прием препаратов для ЗГТ должен быть прекращен за 4-6 недель до планируемых хирургических операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях. Лечение может быть возобновлено после полного восстановления двигательной способности.

Женщинам, не имеющим ВТЭ в анамнезе, но имеющим родственников первой линии родства, перенесших тромбозы в молодом возрасте, скрининг можно предложить после подробного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляются лишь некоторые тромбофилические расстройства). Если выявляется тромбофилическое расстройство, проявлявшееся тромбозами у членов семьи, а также при наличии "тяжелых" дефектов (таких как дефицит антитромбина, протеина S или протеина С, или комбинации дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, уже получающих постоянное лечение антикоагулянтами, требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска ЗГТ.

Если после начала лечения развивается ВТЭ, препарат следует отменить. Пациенткам следует указать на необходимость немедленно связаться с врачом при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (болезненность и/или отечность нижней конечности, внезапные боли в грудной клетке, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получены данные о профилактическом эффекте в отношении инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, которые получали комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ или только эстрогены.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ. При применении комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ отмечается небольшое увеличение относительного риска ИБС. Поскольку исходный абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов в сочетании с гестагенами, у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, крайне мало, однако увеличивается с возрастом.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген. В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено данных о повышении риска ИБС у пациенток, перенесших гистерэктомию и получающих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

Ишемический инсульт

ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами и только эстрогенами связана с повышением риска ишемического инсульта почти в 1.5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом и в зависимости от времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом.

Нарушение функции почек

Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под постоянным наблюдением врача.

Сахарный диабет

Эстрогены повышают чувствительность к инсулину и увеличивают его выведение. Пациенткам с сахарным диабетом в первые месяцы ЗГТ показан постоянный контроль концентрации глюкозы в крови.

Желчнокаменная болезнь

Прием эстрогенов повышает риск возникновения желчнокаменной болезни.

Гипертриглицеридемия

Необходимо внимательное наблюдение при проведении ЗГТ у женщин с гипертриглицеридемией в анамнезе, поскольку при этом состоянии на фоне терапии эстрогенами описаны редкие случаи резкого повышения концентрации триглицеридов в плазме, приводящие к развитию панкреатита.

Влияние на функцию щитовидной железы

Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, приводя к увеличению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы.

Хлоазма

В некоторых случаях может развиваться хлоазма, в особенности у женщин, имеющих в анамнезе хлоазму во время беременности. Женщинам, имеющим склонность к развитию хлоазмы, на фоне применения ЗГТ следует свести к минимуму воздействие солнечного или ультрафиолетового облучения.

Влияние на когнитивную функцию

ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Отмечается некоторое повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Препарат Дивигель не является контрацептивным средством, во время приема препарата необходимо применять адекватные негормональные методы контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не влияет.

Гордокс не следует смешивать с другими препаратами.

При одновременном применении препарата Гордокс со стрептокиназой, урокиназой, альтеплазой уменьшается активность этих препаратов.

Гордокс совместим с 20% раствором глюкозы, раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.

Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном приеме с барбитуратами, транквилизаторами (анксиолитики), наркотическими анальгетиками, средствами для наркоза, некоторыми противоэпилептическими средствами (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), индукторами микросомальных ферментов печени; растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный.

Концентрация эстрадиола в крови также снижается при одновременном использовании фенилбутазона и некоторых антибиотиков и противовирусных препаратов (ампициллин, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Ритонавир и нелфинавир, известные также как сильные ингибиторы, при совместном применении с половыми гормонами, напротив, проявляют индуцирующие свойства.

При одновременном назначении с половыми гормонами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинацию с ингибиторами вируса гепатита С, могут повышать или снижать плазменные концентрации эстрогена. В некоторых случаях такие эффекты могут оказаться клинически значимыми. Поэтому при совместном назначении с антивирусными препаратами ВИЧ и ВГС необходимо оценивать возможные варианты взаимодействия.

Действие эстрадиола усиливается на фоне приема фолиевой кислоты и препаратов гормонов щитовидной железы.

При трансдермальном введении удается избежать эффекта "первого прохождения" через печень, таким образом, эффект от препаратов для ЗГТ при трансдермальном нанесении эстрогенов, возможно, в меньшей степени, чем при пероральном применении, зависит от действия индукторов микросомальных ферментов печени.

В клинической практике усиленный метаболизм эстрогенов может вести к ослаблению эффекта и изменениям характера маточных кровотечений.

Эстрадиол:

• повышает эффективность гиполипидемических средств;
• ослабляет эффект препаратов мужских половых гормонов; гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов.

В настоящее время о случаях передозировки препарата не сообщалось.

Антидота к препарату не существует.

Симптомы: боли в молочных железах, чувство тревоги, раздражительность, тошнота, рвота, в некоторых случаях - метроррагия.

При трансдермальном применении передозировка маловероятна.

Лечение: симптоматическое. Гель должен быть смыт с кожи. Симптомы исчезают при снижении дозы или при отмене препарата.