Гордокс и Лоринден С

• для профилактики интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием АИК у взрослых пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития кровотечения или необходимости проведения гемотрансфузии.

Заболевания кожи, осложненные присоединением бактериальной и/или грибковой инфекции, вызванной чувствительными к клиохинолу микроорганизмами: дерматит (в т.ч. аллергический, контактный, профессиональный, себорейный, солнечный, атопический); почесуха, экзема, многоформная экссудативная эритема, псориаз, красный плоский лишай, эритродермия, дискоидная красная волчанка, крапивница, вторичные инфекции при укусах насекомых, импетиго, инфицированная опрелость, дерматомикоз, актиномикоз, бластомикоз, споротрихоз.

До назначения препарата Гордокс каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Гордокс вводят в/в, медленно. Максимальная скорость введения составляет 5-10 мл/мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Гордокс следует вводить через магистральные вены, которые не должны использоваться для введения других препаратов.

В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата Гордокс следует ввести пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H₁- и Н₂-рецепторов за 15 мин до введения препарата Гордокс . В любом случае должны быть обеспечены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.

Взрослым начальную дозу, составляющую 1-2 млн. КИЕ; вводят в/в медленно в течение 15-20 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1-2 млн. КИЕ добавляют к первичному объему АИК "сердце-легкие". Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.

После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250-500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 7 млн. КИЕ.

Пациентам с нарушением функции почек изменение режима дозирования не требуется.

Изменение режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

Применение препарата Гордокс противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Наружно 2-3 раза/сут.

При необходимости применения с повязкой следует использовать повязку, пропускающую воздух. При чрезмерной лихенизации и гиперкератозе средство применяют только под окклюзионной повязкой 1 раз в 24-48 ч.

У детей и подростков старше 10 лет применение средства возможно только в исключительных случаях, на ограниченных участках кожи; избегать нанесения на кожу лица.

• гиперчувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• у пациентов с положительным тестом на специфические антитела IgG к апротинину (см. раздел "Особые указания").

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином или "фибриновыми герметиками" в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

С осторожностью: предшествующее применение апротинина (см. раздел "Особые указания").

Повышенная чувствительность к компонентам средства; вирусные заболевания кожи (герпес, ветряная оспа); туберкулез кожи, кожные проявления сифилиса; новообразования кожи и предраковые состояния кожи (рак кожи, невус, атерома, эпителиома, меланома, гемангиома, ксантома, саркома); вульгарные и розовые угри; периоральный дерматит, трофические язвы голеней, связанные с варикозным расширением вен, состояние после вакцинации, инфекции кожи (для применения с окклюзионной повязкой); детский возраст до 10 лет.

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5%, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении апротинина более чем через 6 месяцев риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0.9%. Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 месяцев апротинин применялся более чем 2 раза. Даже в том случае, если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.

Симптомы аллергических/анафилактических реакций:

• со стороны сосудов: артериальная гипотензия;
• со стороны ЖКТ: тошнота;
• со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);
• со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь.

В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий - инфузионную терапию, введение эпинефрина (адреналина), ГКС.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении апротинина представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

* Информация о данных нежелательных реакциях получена при пострегистрационном применении препарата.

Местные реакции: возможно - жжение, кожный зуд, стероидные угри, стрии, сухость кожи, фолликулит; при длительном применении - атрофия кожи, местный гирсутизм, телеангиоэктазия, пурпура, нарушения пигментации.

Системные реакции: при длительном применении и/или нанесении на обширные участки кожи возможны побочные эффекты, характерные для ГКС.

Ингибитор протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладает антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые стехиометрические комплексы - ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, в результате чего понижает фибринолитическую активность крови.

Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.

Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях с использованием АИК. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.

Апротинин ингибирует высвобождение воспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (GPIb, GPIIb, GPIIIа) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (GPIIb) гранулоцитами.

Применение апротинина в хирургии при проведении операций с использованием АИК уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.

Комбинированное средство, действие которого обусловлено свойствами компонентов, входящих в его состав. В результате суммарного действия флуметазона и клиохинола (йодхлороксихинолина) подавляет развитие воспалительно-аллергических реакций со стороны кожи, осложненных бактериальной и грибковой инфекцией.

Флуметазон - синтетический двуфторированный ГКС для наружного применения. Оказывает противовоспалительное, антиаллергическое, противозудное, противоотечное и сосудосуживающее действие. При воздействии на кожу предупреждает краевое скопление нейтрофилов, что приводит к уменьшению воспалительного экссудата и продукции лимфокинов, торможению миграции макрофагов, уменьшению процессов инфильтрации и грануляции. Уменьшает продукцию простагландинов и лейкотриенов путем торможения активности фосфолипазы А₂ и снижения высвобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточной мембраны. Вызывает редукцию основного вещества соединительной ткани, ослабляет пролиферативные и экссудативные реакции в коже. Обладает местным сосудосуживающим действием, также уменьшающим экссудативные реакции. Является ингибитором клеточных кининов, обладающих протеолитической активностью.

Клиохинол (йодхлороксихинолин) является производным 8-оксихинолинов. Активен в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов (Microsporum spp., Trichophyton spp., Candida albicans) и грамположительных бактерий (Staphylococcus spp., Enterococcus spp.). Усиливает антиэкссудативное действие флуметазона.

Распределение

После в/в введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным T_1/2 0.3-0.7 ч. Конечный T_1/2 составляет 5-10 ч. Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: в/в нагрузочная доза 2 млн. КИЕ, 2 млн. КИЕ на первичный объем инфузии, 500 000 КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной в/в инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл.

Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении АИК, и у женщин при операции гистерэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн. КИЕ.

80% апротинина связывается с белками плазмы и 20% апротинина находится в свободном виде и обуславливает антифибринолитическую активность.

V_d в равновесном состоянии составляет около 20 л. Общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.

Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани. Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарата определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов - коротких пептидных цепей и аминокислот.

Активный апротинин выявляется с мочой в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы). В течение 48 ч 25-40% апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены; коррекция режима дозирования не требуется.

Всасывание и распределение

При наружном применении активные компоненты легко проникают через роговой слой.

Флуметазон практически не абсорбируется в кровоток и не оказывает системного действия.

Клиохинол при наружном применении может незначительно абсорбироваться через кожу и связываться с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Флуметазон практически не метаболизируется в коже. После всасывания, препарат главным образом, метаболизируется в печени. Выводится в виде метаболитов и в небольших количествах в неизмененном виде с мочой и с желчью.

Клиохинол частично биотрансформируется в печени и выводится с мочой.

Беременность

Исследования по применению препарата Гордокс у беременных женщин не проводились. При беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Гордокс в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приеме внутрь.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Контролируемых исследований возможного тератогенного действия при местном применении флуметазона и йодхлороксихинолина при беременности не проводилось, поэтому средство можно назначать только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, в какой степени флуметазон и клиохинол при наружном применении выделяются с грудным молоком. Следует соблюдать особую осторожность при назначении средства в период грудного вскармливания. Применение возможно только в исключительных случаях, кратковременно и на ограниченных участках кожи (нельзя наносить на кожу молочных желез).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Противопоказано применение у детей в возрасте до 10 лет.

У детей и подростков старше 10 лет применение средства возможно только в исключительных случаях, на ограниченных участках кожи; избегать нанесения на кожу лица.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

При применении апротинина, особенно при повторном применении препарата, возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск. За 10 мин до введения основной дозы препарата Гордокс вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10 тыс. КИЕ). За 15 мин до введения терапевтической дозы препарата Гордокс возможно применение блокаторов гистаминовых H₁- и Н₂-рецепторов. Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиться и при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось.

В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий, направленных на лечение аллергических/анафилактических реакций.

Пациенты, у которых выявляются антитела (IgG) к апротинину, имеют высокий риск развития анафилактических реакций при применении апротинина. В связи с этим применение препарата Гордокс у таких пациентов противопоказано. До назначения препарата Гордокс каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину. Если определение антител (IgG) к апротинину невозможно, то у пациентов, у которых нельзя исключить применение апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, применение препарата Гордокс противопоказано.

Несмотря на то, что анафилактические реакции чаще всего развиваются при повторном введении апротинина в течение 12 месяцев, имеются сообщения о развитии анафилактического шока и в более поздние сроки (когда повторное введение было выполнено позднее чем через 12 месяцев после первого введения).

При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АИК и применением глубокой холодовой кардиоплегии Гордокс следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.

Определение времени активированного свертывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови, и применение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тест измерения степени коагуляции (ACT) подвержен влиянию различных эффектов при разведении и воздействии температуры. ACT тест с каолином не увеличивается в такой степени при наличии апротинина, как ACT тест с целитом. Из-за различия в протоколах рекомендуется принимать минимальные значения ACT теста - 750 сек и ACT теста с каолином - 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Стандартная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в АИК, должна составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.

Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2.7 ЕД/мл (0.2 мг/кг) или ниже уровня, определенного до применения апротинина.

У пациентов, получавших препарат Гордокс , нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения, на основании фиксированного количества вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина.

Общее количество введенного апротинина в течение лечебного цикла не должно превышать 7 млн. КИЕ.

Апротинин не является заменителем гепарина.

Препараты для парентерального введения следует подвергать визуальному контролю непосредственно перед применением. Не следует использовать остатки раствора для последующего применения.

Вспомогательные вещества

Гордокс содержит бензиловый спирт. Суточная доза бензилового спирта не должна превышать 90 мг/кг массы тела. Бензиловый спирт может вызывать анафилактоидные реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Гордокс на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами отсутствуют.

Не следует наносить средство на кожу лица, следует избегать его попадания в глаза.

Не рекомендуется использовать средство продолжительно или применять его длительно на обширных участках кожи. При продолжительном применении средства на большой площади поверхности кожи повышается риск развития системных побочных эффектов ГКС.

При появлении вторичной инфекции на месте применения средства следует использовать лекарственные препараты с более выраженным антибактериальным или противогрибковым действием.

С осторожностью следует применять данное средство при атрофических изменениях кожи, особенно у лиц пожилого возраста.

При длительном применении возможно развитие резистентности микрофлоры к клиохинолу.

При грибковых заболеваниях с вторичными аллергическими реакциями средство применяют в исключительных случаях, под врачебным контролем.

Гордокс не следует смешивать с другими препаратами.

При одновременном применении препарата Гордокс со стрептокиназой, урокиназой, альтеплазой уменьшается активность этих препаратов.

Гордокс совместим с 20% раствором глюкозы, раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.

Во время терапии средством не следует проводить вакцинацию и иммунизацию в связи с его иммунодепрессивным эффектом.

Данное средство не следует назначать в комбинации с другими лекарственными препаратами для наружного применения.

При абсорбции в системный кровоток флуметазон снижает эффективность инсулина, пероральных гипогликемических средств, антигипертензивных препаратов, антикоагулянтов, снижает концентрацию салицилатов и празиквантела в сыворотке крови.

При совместном применении повышается риск развития побочных эффектов андрогенов, эстрогенов, пероральных контрацептивов, анаболических стероидов (гирсутизм, угревая сыпь); антипсихотических средств, букарбана, азатиоприна (катаракта); холиноблокаторов, антигистаминных препаратов, трициклических антидепрессантов, нитратов (глаукома); диуретиков (гипокалиемия), сердечных гликозидов (дигиталисная интоксикация).

В настоящее время о случаях передозировки препарата не сообщалось.

Антидота к препарату не существует.