Гордокс и Рековелль

• для профилактики интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием АИК у взрослых пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития кровотечения или необходимости проведения гемотрансфузии.

До назначения препарата Гордокс каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Гордокс вводят в/в, медленно. Максимальная скорость введения составляет 5-10 мл/мин. При введении препарата пациент должен находиться в положении лежа на спине. Гордокс следует вводить через магистральные вены, которые не должны использоваться для введения других препаратов.

В связи с высоким риском развития аллергических/анафилактических реакций всем пациентам за 10 мин до введения основной дозы препарата Гордокс следует ввести пробную дозу, составляющую 1 мл (10 тыс. КИЕ). При отсутствии отрицательных реакций вводят терапевтическую дозу препарата. Возможно применение блокаторов гистаминовых H₁- и Н₂-рецепторов за 15 мин до введения препарата Гордокс . В любом случае должны быть обеспечены стандартные неотложные мероприятия, направленные на лечение аллергической/анафилактической реакции.

Взрослым начальную дозу, составляющую 1-2 млн. КИЕ; вводят в/в медленно в течение 15-20 мин после начала анестезии и до проведения стернотомии. Следующие 1-2 млн. КИЕ добавляют к первичному объему АИК "сердце-легкие". Апротинин следует добавлять к первичному объему в период рециркуляции для обеспечения достаточного разведения препарата и предотвращения взаимодействия с гепарином.

После окончания болюсного введения устанавливают постоянную инфузию со скоростью введения 250-500 тыс. КИЕ/ч до окончания операции. Общее количество введенного апротинина в течение всего курса не должно превышать 7 млн. КИЕ.

Пациентам с нарушением функции почек изменение режима дозирования не требуется.

Изменение режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

Применение препарата Гордокс противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

П/к введение. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

• гиперчувствительность к апротинину или любому из вспомогательных веществ;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• у пациентов с положительным тестом на специфические антитела IgG к апротинину (см. раздел "Особые указания").

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином или "фибриновыми герметиками" в течение предыдущих 12 месяцев, введение апротинина противопоказано.

С осторожностью: предшествующее применение апротинина (см. раздел "Особые указания").

Повышенная чувствительность к фоллитропину дельта; опухоли гипофиза или гипоталамуса; возраст до 18 лет; рак яичников, матки или молочной железы; беременность и период грудного вскармливания; кровотечение из половых путей неясной этиологии; наличие кист или увеличение размера яичников, не связанных с синдромом поликистоза яичников (СПКЯ); первичная недостаточность функции яичников; аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью; миома матки, несовместимая с беременностью.

С осторожностью

При наличии у женщины факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение с ИМТ>30 кг/м²), тромбофилия); заболевания маточных труб в анамнезе.

Аллергические/анафилактические реакции

У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. При повторном введении частота развития аллергических/анафилактических реакций может возрастать до 5%, особенно при повторном применении апротинина в течение 6 месяцев. При повторном применении апротинина более чем через 6 месяцев риск развития аллергических/анафилактических реакций составляет 0.9%. Риск развития тяжелых аллергических/анафилактических реакций возрастает, если в течение 6 месяцев апротинин применялся более чем 2 раза. Даже в том случае, если при повторном применении апротинина не наблюдалось симптомов аллергических реакций, последующее применение препарата может привести к развитию тяжелых аллергических реакций или анафилактического шока, в редких случаях с летальным исходом.

Симптомы аллергических/анафилактических реакций:

• со стороны сосудов: артериальная гипотензия;
• со стороны ЖКТ: тошнота;
• со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма (бронхоспазм);
• со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь.

В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий - инфузионную терапию, введение эпинефрина (адреналина), ГКС.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении апротинина представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

* Информация о данных нежелательных реакциях получена при пострегистрационном применении препарата.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; нечасто - эмоциональная лабильность, сонливость, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - диарея, рвота, запор, дискомфорт в животе.

Со стороны половой системы: часто - СГЯ, боль в области таза, боль в области придатков матки, ощущение дискомфорта в области таза; нечасто - влагалищное кровотечение, боль в области молочных желез, болезненная чувствительность молочных желез.

Общие: повышенная утомляемость.

Ингибитор протеолитических ферментов широкого спектра действия, обладает антифибринолитическими свойствами. Образуя обратимые стехиометрические комплексы - ингибиторы ферментов, апротинин подавляет активность плазменного и тканевого калликреина, трипсина, плазмина, в результате чего понижает фибринолитическую активность крови.

Апротинин ингибирует контактную фазу активации свертывания, которая инициирует коагуляцию с одновременной активацией фибринолиза. В условиях использования аппарата искусственного кровообращения (АИК) и активации свертывания, вызванной контактом крови с инородными поверхностями, дополнительное ингибирование плазменного калликреина будет способствовать минимизации нарушений в системах свертывания и фибринолиза.

Апротинин модулирует системную воспалительную реакцию, возникающую при операциях с использованием АИК. Системная воспалительная реакция ведет к взаимосвязанной активации систем гемостаза, фибринолиза, активации клеточного и гуморального ответа. Апротинин, ингибируя многочисленные медиаторы (калликреин, плазмин, трипсин и др.), ослабляет воспалительную реакцию, уменьшает фибринолиз и образование тромбина.

Апротинин ингибирует высвобождение воспалительных цитокинов и поддерживает гомеостаз гликопротеинов. Апротинин уменьшает потерю гликопротеинов (GPIb, GPIIb, GPIIIа) тромбоцитами и препятствует экспрессии противовоспалительных адгезивных гликопротеинов (GPIIb) гранулоцитами.

Применение апротинина в хирургии при проведении операций с использованием АИК уменьшает воспалительный ответ, что выражается в уменьшении объема кровопотери и потребности в гемотрансфузии, снижении частоты повторных ревизий средостения для поиска источника кровотечения.

Распределение

После в/в введения концентрация апротинина в плазме быстро снижается из-за распределения в межклеточном пространстве с начальным T_1/2 0.3-0.7 ч. Конечный T_1/2 составляет 5-10 ч. Средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 175-281 КИЕ/мл у пациентов, получающих лечение апротинином в ходе операции в следующем режиме: в/в нагрузочная доза 2 млн. КИЕ, 2 млн. КИЕ на первичный объем инфузии, 500 000 КИЕ ежечасно в течение всего времени операции в качестве непрерывной в/в инфузии. При применении половинных доз средние равновесные интраоперационные концентрации препарата в плазме составляют 110-164 КИЕ/мл.

Сравнение фармакокинетических параметров апротинина у здоровых добровольцев, у пациентов с кардиологической патологией при применении АИК, и у женщин при операции гистерэктомии, показало линейную фармакокинетику препарата при введении доз от 50 тыс. до 2 млн. КИЕ.

80% апротинина связывается с белками плазмы и 20% апротинина находится в свободном виде и обуславливает антифибринолитическую активность.

V_d в равновесном состоянии составляет около 20 л. Общий клиренс препарата составляет примерно 40 мл/мин.

Апротинин накапливается в почках, и, в меньшей степени, в хрящевой ткани. Накопление в почках происходит за счет связывания со щеточной каймой эпителиальных клеток проксимальных почечных канальцев и накопления в фаголизосомах этих клеток. Накопление в хрящевой ткани происходит за счет аффинности апротинина, являющегося основанием, к кислым протеогликанам хрящевой ткани. Концентрации апротинина в других органах сравнимы с концентрацией препарата в плазме. Самая низкая концентрация препарата определяется в головном мозге, апротинин практически не проникает в ликвор. Очень ограниченное количество апротинина проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

Апротинин метаболизируется лизосомальными ферментами в почках до неактивных метаболитов - коротких пептидных цепей и аминокислот.

Активный апротинин выявляется с мочой в небольшом количестве (менее 5% от введенной дозы). В течение 48 ч 25-40% апротинина определяется в виде неактивных метаболитов в моче.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью фармакокинетика апротинина не изучалась. При исследовании пациентов с нарушением функции почек изменения фармакокинетических параметров апротинина не выявлены; коррекция режима дозирования не требуется.

При ежедневном п/к введении C_ss фоллитропина дельта достигается через 6-7 дней, при этом его концентрация в плазме крови в 3 раза превышает концентрацию препарата после первого введения. Концентрация фоллитропина дельта в плазме крови обратно пропорциональна величине массы тела. Системное действие фоллитропина дельта выражено сильнее, чем у фоллитропина альфа.

При ежедневном п/к C_max фоллитропина дельта достигается примерно через 10 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 64%.

После п/к кажущийся V_d составляет около 25 л, а при в/в введении V_d 9 л (при достижении C_ss). В терапевтическом диапазоне выраженность системного действия фоллитропина дельта прямо пропорциональна введенной дозе.

Выводится в основном почками, как и другие фоллитропины. В неизмененном виде почками выводится около 9% действующего вещества. При однократном п/к фоллитропина дельта T_1/2 составляет около 40 ч, при последующих п/к – около 28 ч. При п/к кажущийся клиренс препарата составляет 0.6 л/ч, а при в/в введении – 0.3 л/ч. В связи с выраженным системным действием при последующих введениях фоллитропина дельта наблюдается низкий кажущийся клиренс около 0.6 л/ч, приводящий к высокой эффективности.

Беременность

Исследования по применению препарата Гордокс у беременных женщин не проводились. При беременности применение возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При оценке соотношения польза/риск следует учитывать негативное влияние на плод тяжелых побочных реакций, возможных при применении препарата, таких как анафилактические реакции, остановка сердца и т.д., а также терапевтических мер, предпринимаемых для устранения этих реакций.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Гордокс в период лактации не изучено. Препарат является потенциально безопасным при попадании в организм ребенка с грудным молоком, поскольку не обладает биодоступностью при приеме внутрь.

Противопоказано при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов.

При применении апротинина, особенно при повторном применении препарата, возможно развитие аллергических/анафилактических реакций. Поэтому перед применением препарата необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск. За 10 мин до введения основной дозы препарата Гордокс вводится пробная доза, составляющая 1 мл (10 тыс. КИЕ). За 15 мин до введения терапевтической дозы препарата Гордокс возможно применение блокаторов гистаминовых H₁- и Н₂-рецепторов. Однако аллергические/анафилактические реакции могут развиться и при введении терапевтической дозы препарата, даже если во время введения пробной дозы побочных реакций не отмечалось.

В случае развития реакций гиперчувствительности при применении апротинина, следует немедленно прекратить введение препарата и обеспечить проведение стандартных неотложных мероприятий, направленных на лечение аллергических/анафилактических реакций.

Пациенты, у которых выявляются антитела (IgG) к апротинину, имеют высокий риск развития анафилактических реакций при применении апротинина. В связи с этим применение препарата Гордокс у таких пациентов противопоказано. До назначения препарата Гордокс каждому пациенту рекомендуется выполнить тест на наличие антител (IgG) к апротинину. Если определение антител (IgG) к апротинину невозможно, то у пациентов, у которых нельзя исключить применение апротинина в течение предшествующих 12 месяцев, применение препарата Гордокс противопоказано.

Несмотря на то, что анафилактические реакции чаще всего развиваются при повторном введении апротинина в течение 12 месяцев, имеются сообщения о развитии анафилактического шока и в более поздние сроки (когда повторное введение было выполнено позднее чем через 12 месяцев после первого введения).

При проведении операции на грудном отделе аорты с использованием АИК и применением глубокой холодовой кардиоплегии Гордокс следует применять крайне осторожно на фоне адекватной терапии гепарином.

Определение времени активированного свертывания не является стандартизированным тестом для определения коагуляционной способности крови, и применение апротинина может влиять на различные методики проведения теста. Тест измерения степени коагуляции (ACT) подвержен влиянию различных эффектов при разведении и воздействии температуры. ACT тест с каолином не увеличивается в такой степени при наличии апротинина, как ACT тест с целитом. Из-за различия в протоколах рекомендуется принимать минимальные значения ACT теста - 750 сек и ACT теста с каолином - 480 сек в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодилюции и гипотермии.

Стандартная доза гепарина, вводимая до кануляции сердца и количество гепарина, добавляемое к первичному объему в АИК, должна составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется массой тела пациента и продолжительностью периода экстракорпорального кровообращения.

Метод титрования протамина не подвержен влиянию апротинина. Добавочные дозы гепарина определяются на основании концентрации гепарина, рассчитанные этим методом. Концентрация гепарина во время шунтирования не должна опускаться ниже 2.7 ЕД/мл (0.2 мг/кг) или ниже уровня, определенного до применения апротинина.

У пациентов, получавших препарат Гордокс , нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после прерывания экстракорпорального кровообращения, на основании фиксированного количества вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина.

Общее количество введенного апротинина в течение лечебного цикла не должно превышать 7 млн. КИЕ.

Апротинин не является заменителем гепарина.

Препараты для парентерального введения следует подвергать визуальному контролю непосредственно перед применением. Не следует использовать остатки раствора для последующего применения.

Вспомогательные вещества

Гордокс содержит бензиловый спирт. Суточная доза бензилового спирта не должна превышать 90 мг/кг массы тела. Бензиловый спирт может вызывать анафилактоидные реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата Гордокс на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами отсутствуют.

Лекарственное средство обладает выраженной гонадотропной активностью, в связи с чем при применении препарата могут развиваться нежелательные реакции от легкой до тяжелой степени тяжести.

Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Перед началом применения и в процессе терапии фоллитропином дельта следует контролировать состояние яичников (УЗИ, в т.ч. с определением концентрации эстрадиола в плазме крови).

У пациенток, проходящих процедуру контролируемой стимуляции роста фолликулов, может наблюдаться увеличение яичников и существует риск развития СГЯ. При соблюдении режима дозирования в сочетании с мониторингом проводимой терапии возможно минимизировать риск возникновения вышеуказанных реакций.

В определенной степени, увеличение яичников представляет ожидаемую реакцию на проведение контролируемой гиперстимуляции яичников и чаще развивается у пациенток с СПКЯ, обычно регрессирует самостоятельно, без дополнительной терапии. В отличие от неосложненного увеличения яичников, клинические симптомы СГЯ могут проявляться с нарастающей выраженностью. Они включают в себя: значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости. Для снижения риска развития СГЯ необходимо проводить тщательный и частый мониторинг созревания фолликулов. В тяжелых случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома. Очень редко СГЯ тяжелой степени может осложняться перекрутом яичника или тромбоэмболическими осложнениями, такими как тромбоэмболия легочной артерии, ишемический инсульт или инфаркт миокарда.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не вводится ХГЧ с целью окончательного созревания фолликулов. СГЯ может быть более тяжелым и затяжным при развитии беременности. Поэтому в случае СГЯ не следует вводить ХГЧ, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), становясь серьезным медицинским осложнением. Наиболее часто СГЯ развивается после завершения гормональной терапии, позднее развитие СГЯ возможно вследствие гормональных изменений при беременности. Поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками, по крайней мере, в течение не менее 2-х недель после окончательного созревания фолликулов.

У женщин с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений такими, как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (ИМТ >30 кг/м²) или тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза их применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

При проведении ВРТ описаны случаи развития перекрута яичника. Причиной перекрута яичника могут быть СГЯ. беременность, проведенные ранее хирургические вмешательства на брюшной полости, перекрут яичника в анамнезе, наличие кисты яичника в настоящее время или в анамнезе, а также СПКЯ. Повреждения яичника вследствие нарушения притока крови могут быть уменьшены при своевременной диагностике и проведении экстренной деторсии яичника.

При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов. В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки. В редких случаях отмечались случаи беременности двойней даже при переносе одного эмбриона. Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения.

Частота прерывания беременности (выкидыша, самопроизвольного аборта) у пациенток, которым проводится контролируемая стимуляция яичников в рамках программ ВРТ, выше, чем у здоровых женщин.

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности. Распространенность внематочной беременности после ВРТ выше по сравнению с общей популяцией.

Имеется информация о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин после проведения нескольких курсов лечения бесплодия. В настоящее время не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Гордокс не следует смешивать с другими препаратами.

При одновременном применении препарата Гордокс со стрептокиназой, урокиназой, альтеплазой уменьшается активность этих препаратов.

Гордокс совместим с 20% раствором глюкозы, раствором гидроксиэтилированного крахмала, лактатным раствором Рингера.

В настоящее время о случаях передозировки препарата не сообщалось.

Антидота к препарату не существует.