Граноцит 34 и Топиромат

• для сокращения периода нейтропении и связанных с ней осложнений (у больных с немиелопролиферативными новообразованиями, которым проводилась миелосупрессивная терапия с последующей трансплантацией костного мозга, и у находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении);
• для уменьшения продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапии;
• для мобилизации периферических клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови.

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии:

Топирамат применяется у взрослых и детей старше 3-х лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

В составе комплексной терапии:

Топирамат применяется у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Препарат вводят п/к или в/в капельно в течение 30 мин.

При пересадке костного мозга, при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков препарат назначают в дозе 150 мкг (19.2 млн.МЕ)/м² поверхности тела/сут, что эквивалентно 5 мкг (0.64 млн.МЕ)/кг массы тела/сут. Введение препарата начинают на следующий день после проведения трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии. Препарат вводят ежедневно п/к (при трансплантации костного мозга можно вводить в виде 30-минутной в/в инфузии) до тех пор, пока после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов их количество не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменен. Максимальная продолжительность ежедневного введения препарата составляет 28 дней.

Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая доза препарата составляет 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела/сут, ежедневно п/к в течение 4-6 дней.

Лейкаферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34⁺-клеток с помощью общепринятых методик. У пациентов, которые не получали ранее массивной химиотерапии, часто достаточно проведения одного лейкафереза для получения минимально необходимого количества клеток (≥ 2×10⁶ CD34⁺-клеток/кг массы тела).

У здоровых доноров применение препарата п/к в течение 5-6 дней в дозе 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела позволяло получить ≥3×10⁶ CD34⁺-клеток/кг массы тела в результате одного лейкафереза в 83% случаев и в результате двух лейкаферезов в 97% случаев.

Специальных исследований у лиц пожилого возраста не проводилось. В связи с этим рекомендаций по поводу изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста нет.

Установлена безопасность и эффективность применения препарата Граноцит 34 при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет.

Правила приготовления раствора для инъекций

Для приготовления раствора для п/к введения содержимое флакона растворяют в 1 мл прилагаемого растворителя, осторожно перемешивая (сильно не встряхивать) около 5 секунд.

Для в/в применения полученный раствор следует дополнительно разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее чем 0.32 млн. МЕ/мл (2.5 мкг/мл), но не более чем в 100 мл вышеперечисленных растворов.

Восстановленный раствор следует хранить при температуре от 2°С до 8°С в течение 24 ч. Приготовленный раствор следует использовать как можно быстрее.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Монотерапия.

При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующую противосудорожную терапию по соображениям безопасности, рекомендуется снижать дозу сопутствующего лекарственного препарата на одну треть каждые 2 недели. При отмене лекарственных препаратов, являющихся индукторами «печеночных» ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу топирамата можно снизить.

Взрослые пациенты в начале проведения монотерапии должны принимать по 25 мг топирамата 1 раз в сут перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости пациентом такого режима повышения дозы можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

Рекомендуемая доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100 мг в сут, а максимальная суточная доза - 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1 г/сут.

Детям старше 3-х лет при монотерапии в первую неделю лечения – 0.5-1 мг/кг массы тела в сутки, перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0.5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. При подборе дозы и скорости ее повышения необходимо руководствоваться клинической эффективностью.

Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 3-х лет составляет 3-6 мг/кг в сут. Максимальная суточная доза для детей с недавно диагностированными парциальными припадками не превышает 500 мг в сут.

Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами

У взрослых начальная доза - 50 мг 1 раз в сут на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг в 1-2 недели до достижения эффективной дозы. Обычно средняя суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в два приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сут.

Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 3-х лет. Рекомендуемая суммарная дневная доза топирамата в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в два приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день), на ночь, в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг в 1-2 недели и принимать ее в два приема. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

В дни проведения гемодиализа топирамат следует применять дополнительно в дозе, равной 1/2 суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры).

Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков (на 100 мг/нед).

• миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза);
• впервые выявленный острый миелобластный лейкоз у больных моложе 55 лет при наличии благоприятных цитогенетических прогностических признаков;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к ленограстиму или другим компонентам препарата.

Повышенная чувствительность, беременность, период лактации. Топирамат в данной лекарственной форме (таблетки), из-за трудностей при проглатывании не рекомендуется для применения у детей до 3 лет.

С осторожностью. При почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурии.

При применении Граноцита 34 у здоровых лиц наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись головная боль у 30%, боль в костях у 23%, боль в пояснице у 17.5%, астения у 11%, боли в животе в 6% случаев. Риск возникновения болей был выше у лиц, имеющих высокие значения количества лейкоцитов в крови, особенно, если количество лейкоцитов превышало 50 000/мкл (отмечалось у 24% доноров), и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) наблюдалась у 42% доноров. Преходящее повышение уровня АСТ и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня ЩФ - у 16% доноров.

Наблюдающиеся при трансплантации костного мозга побочные эффекты, такие как инфекционно-воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, боли в животе, рвота, сыпь, алопеция, сепсис и инфекции, связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом Граноцита 34. Влияние Граноцита 34 на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции "трансплантат-против-хозяина" достоверно не определено.

Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю за количеством тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении препарата может быть более низким, чем обычно.

При применении Граноцита 34 при нейтропении, вызванной химиотерапией, обычно наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекций (гиперемия, отечность). Изредка сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или дистресс-синдрома у взрослых.

При появлении на фоне применения Граноцита 34 таких симптомов, как кашель, лихорадка, одышка, в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции следует назначить соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения Граноцита 34.

В очень редких случаях отмечались различные аллергические реакции, крайне редко с развитием анафилактического шока. Крайне редко отмечались случаи васкулита, узловатой эритемы, пиодермии, синдром Лайелла.

Общие, но в основном бессимптомные случаи увеличения селезенки и очень редкие случаи разрыва селезенки были отмечены у здоровых доноров или у пациентов после введения Г-КСФ.

Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000 и <1/100), редкие (>1/10000 и < 1/1000) и очень редкие (<1/10000).

Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела; часто - астения, беспокойство, у детей повышенная температура тела; нечасто - отек лица, метаболический ацидоз, полидипсия, похолодание конечностей; очень редко - генерализованный отек, гриппоподобный синдром.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто - атаксия (нарушение координации движений), снижение способности к концентрации внимания, головокружение, парестезии; часто - сонливость, нарушение мышления; редко - нистагм, эмоциональная лабильность, тремор, амнезия, извращение вкусовых ощущений, нарушение речи (афазия, дизартрия).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита; часто - тошнота, диарея, запор, диспепсия, сухость во рту, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - метеоризм, неприятный запах изо рта, повышенное слюноотделение, жажда.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - артралгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, миалгия, в том числе грудной клетки; нечасто - скованность мышц; очень редко - припухлость суставов, дискомфорт в конечностях.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия;

Со стороны органов чувств: Со стороны органа зрения, часто - нарушение зрения, (диплопия), повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота, снижение остроты зрения; очень редко - конъюнктивальный отек, через 1 месяц от начала терапии возможно развитие внутриглазной гипертензии, как следствие - миопия, закрытоугольная глаукома.Со стороны органа слуха: часто - боли в ушах, звон в ушах, у детей вертиго; нечасто - дискомфорт в ушах, нарушение слуха, глухота, в том числе иейросенсорная глухота и односторонняя глухота.

Со стороны дыхательной системы: часто - затрудненное дыхание, носовое кровотечение; нечасто - заложенность носа, гиперсекреция в околоносовых пазухах, у детей ринорея.

Со стороны кожных покровов: часто - алопеция, зуд.

Аллергические реакции: нечасто - аллергический дерматит, крапивница.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: редко - камнеобразование в почках (нефролитиаз), нарушения мочеиспускания.

Лабораторные показатели: нечасто - в крови увеличение количества лейкоцитов, тромбоцитов (лейкопения, тромбоцитопения), у детей в крови - увеличение количества эозинофилов (эозинофилия), снижение концентрации гидрокарбоната, концентрации калия в крови, обнаружение кристаллов в моче (кристаллурия); очень редко - (уменьшение количества нейтрофилов (нейтропения).

Рекомбинантный человеческий гликозилированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) относится к группе цитокинов, биологически активных протеинов, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток.

Г-КСФ является фактором, стимулирующим клетки-предшественники нейтрофильного ростка костного мозга. Граноцит 34 вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, которое является дозозависимым в интервале доз 1-10 мкг/кг/сут. Повторные введения препарата в рекомендованных дозах вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови.

Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение Граноцита 34, обладают нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарной активностью. Г-КСФ способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Применение Граноцита 34, как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации (выходу) в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови и введены в/в больному после высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней.

Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции Граноцитом 34, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также существенно уменьшает продолжительность тромбоцитопении.

Противоэпилептический препарат.

Уменьшает частоту возникновения повторных потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, блокируя натриевые каналы. Повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК[А]-рецепторов), а также модулирует активность самих рецепторов; препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (а-амнио-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект не является основным в противоэпилептической активности топирамата.

Фармакокинетические показатели Граноцита 34 зависят от дозы препараты и продолжительности его введения. Существует прямая зависимость между дозой и плазменной концентрацией ленограстима и между нейтрофильным ответом и концентрацией ленограстима в плазме.

Всасывание

При повторном введении (в/в и п/к) C_max пропорциональна введенной дозе; кумуляции препарата не выявлено. При использовании в рекомендуемых дозах абсолютная биодоступность препарата составляет 30%.

Распределение

Среднее время удержания в организме при п/к введении составляет 7 ч.

Метаболизм

Ленограстим биотрансформируется до пептидов.

Выведение

T_1/2 при п/к введении составляет 3-4 ч, при в/в повторном - 1-1.5 ч. С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% от введенной дозы.

Всасывание: Топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность - 80%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность. C_max в плазме крови достигается через 2 ч.

Распределение: С белками плазмы связывается 13-17% топирамата. V_d (после однократного перорального приема 1.2 г) составляет 0.55-0.8 л/кг, зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин. Проникает в грудное молоко.

Метаболизм: Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, гидролиза, глюкуронирования с образованием шести фармакологически неактивных метаболитов.

После перорального введения плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек для достижения равновесной концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней.

Выведение: После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза у сут T_1/2 топирамата из плазмы в среднем составил 21 час. Основным путем выведения неизмененного топирамата (70%) и его метаболитов являются почки. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) и тяжелой печеночной недостаточности плазменный и почечный клиренс снижаются. Топирамат эффективно удаляется из плазмы путем гемодиализа.

Противопоказано применение Граноцита 34 при беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В связи с отсутствием клинических данных, не применяется для лечения беременных женщин.

Топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин. Прием препарата противопоказан женщинам в период кормления грудью. Если необходим прием препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Лечение Граноцитом 34 должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитостатической терапии.

Г-КСФ способен усиливать рост миелоидных опухолевых клеток in vitro, подобное же действие in vitro может проявляться и на некоторые опухолевые клетки немиелоидного ряда.

Не установлена эффективность и безопасность Граноцита 34 при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелолейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией Граноцит 34 назначать не следует. Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза. Этот диагноз должен быть четко дифференцирован от бластного криза хронического миелолейкоза.

Влияние Граноцита 34 на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в миелолейкоз не было установлено. Граноцит 34 следует применять с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Т.к. некоторые опухоли могут, как исключение, иметь Г-КСФ-рецептор, следует соблюдать осторожность в случае неожиданного рецидива опухоли во время лечения человеческим Г-КСФ.

При введении препарата в дозе 5 мкг/кг/сут (0.64 млн.МЕ/кг/сут) при трансплантации костного мозга, ни в одном случае количество лейкоцитов не превышало 50 000/мкл. Менее чем в 5% случаев при применении препарата Граноцит 34 в дозе 5 мкг/кг/сут (0.64 млн.МЕ/кг/сут) и цитотоксической химиотерапии число лейкоцитов было равно или превышало 70 000/мкл. При этом никаких побочных реакций, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не наблюдалось.

В связи с потенциальным риском, связанным с появлением выраженного лейкоцитоза, во время лечения Граноцитом 34 следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Если количество лейкоцитов достигает 50 000/мкл, применение Граноцита 34 должно быть немедленно прекращено.

Во время применения Граноцита 34 для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови препарат не должен вводиться в случае повышения количества лейкоцитов свыше 70 000/мкл.

Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю количества тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении Граноцита 34 может быть более низким, чем обычно.

Граноцит 34 не следует применять с целью уменьшения установленных интервалов между курсами химиотерапии и/или с целью увеличения доз химиопрепаратов, т.к. Граноцит 34 уменьшает только миелотоксичность и не влияет на другое побочное действие цитостатиков.

В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии применение Граноцита 34 не рекомендуется позднее чем за 24 ч до и ранее чем через 24 ч после окончания химиотерапии.

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови при применении Граноцита 34 после химиотерапии по сравнению с применением только одного Граноцита 34 выше. Однако выбор между обоими методами мобилизации следует проводить индивидуально для каждого пациента с учетом всех целей лечения.

У пациентов, которым была проведена массивная миелосупрессивная терапия и/или лучевая терапия, мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови может быть недостаточной для получения минимально необходимого количества клеток и, следовательно, восстановление кроветворения может быть неадекватным.

У пациентов со значительным снижением количества стволовых клеток в костном мозге (вследствие предшествующей интенсивной лучевой или химиотерапии) нейтрофильный ответ иногда может быть снижен, безопасность применения препарата Граноцит 34 в таких случаях не установлена.

Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах курсового лечения пациентов, и особое внимание следует обращать на количество мобилизованных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови перед применением химиотерапии в высоких дозах. Если количество полученных клеток невелико, трансплантация клеток-предшественников гемопоэза должна быть заменена другими методами лечения.

Т.к. результаты анализов по определению CD34⁺-клеток, проведенных методом проточной цитометрии, в различных лабораториях различаются, особое внимание следует уделять методам количественного определения полученных клеток-предшественников.

На основании опубликованных данных, для адекватного восстановления кроветворения рекомендовано достижение минимально необходимого количества CD34⁺-клеток >2.0×10⁶ на кг массы тела.

Поскольку мобилизация клеток в периферической крови не несет прямой выгоды для здоровых доноров, эта процедура должна проводиться в соответствии с правилами трансплантации костного мозга, установленными законодательством. Эффективность и безопасность препарата Граноцит 34 в группе доноров старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у этой возрастной группы доноров применять препарат для забора клеток-предшественников гемопоэза не рекомендуется. Также не стоит проводить процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза у лиц моложе 18 лет.

Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза следует проводить только у доноров, у которых результаты клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга.

Лейкаферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Если требуется проведение более одного лейкафереза, то особое внимание следует обратить на тех доноров, у которых число тромбоцитов перед проведением лейкафереза было 100 000/мкл.

В целом лейкаферез не следует проводить при показателе числа тромбоцитов <75 000/мкл. По возможности следует избегать установки центрального венозного катетера.

По данным долговременного наблюдения (продолжительность до 6 лет) за донорами не было выявлено каких-либо серьезных осложнений. Несмотря на это возможен риск стимуляции злокачественных клонов миелоидных клеток. В связи с этим рекомендуется вести систематическое наблюдение за этими лицами с ведением соответствующей документации в центрах по проведению лейкафереза.

Трансплантация аллогенных клеток-предшественников гемопоэза, мобилизованных Граноцитом 34, может сопровождаться повышенным риском развития хронической реакции "трансплантат-против-хозяина". Данные долгосрочного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.

До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита 34 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.

У людей применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сут не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в костях и мышцах. Прекращение лечения Граноцитом 34 обычно ведет к 50% снижению числа нейтрофилов в периферической крови в течение 1-2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1-7 дней. Увеличение количества лейкоцитов на пятый день лечения до 50 000/мкл наблюдается у каждого третьего больного, получавшего Граноцит 34 в максимальной дозе 40 мкг/кг/сут (5.12 млн. МЕ/кг/сут).

После введения Г-КСФ здоровым донорам или пациентам были отмечены случаи увеличения селезенки, в основном бессимптомного, и крайне редко случаи ее разрыва, в связи с чем рекомендуется тщательно контролировать размеры селезенки (физикальный осмотр, УЗИ). При появлении болей в верхней левой половине брюшной полости и под лопаткой следует исключить возможность разрыва селезенки.

Топирамат следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50-100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии. У детей в клинических исследованиях Топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена Топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента

Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е., степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Нефролитиаз. У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в ночках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемое жидкости.

Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. Лечение включает прекращение приема топирамата и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. Снижение концентрации обычно слабое или умеренное (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг в день на кг массы тела при использовании в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л. У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата. Усиленное питание.

Если пациент теряет массу тела при лечении Топираматом, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Топирамат действует па центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение, нарушение зрения и другие симптомы. Поэтому в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Возможное взаимодействие препарата Граноцит 34 с другими факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались.

Влияние топирамата на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидол) не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. У каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сут. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг в сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Воздействие других противоэпилептических препаратов на концентрацию топирамата

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации Топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы Топирамата.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании при одновременном приеме Топирамата с использованием однократной дозы дигоксина AUC дигоксина в плазме уменьшалась на 12%. При применении или отмене Топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить рутинному мониторированного концентрации дигоксина в сыворотке.

Не рекомендуется принимать Топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Пероральные контрацептивы: Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах Топирамата 200-800 мг в день. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с Топираматом. Больным, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена далее при отсутствии прорывных кровотечений.

Препараты лития: При одновременном применении топирамата и препаратов лития следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Рисперидон: При одновременном применении топиратама в дозах 250 или 400 мг в сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сут, снижается соответственно на 16% и 33%. Суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно.

Гидрохлоротиазид: При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Применение гидрохлоротиазида у пациентов, принимающих топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

Метформин: При одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение максимальной концентрации и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял па время достижения максимальной концентрации метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топирамата у пациентов, получающих метформин, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Пиоглитазон: В клинических испытаниях выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения максимальной концентрации препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. При совместном применении пациентам Топирамата и пиоглитазона, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Глибенкламид: было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг в сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сут) у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При применении топирамата у больных, получающих глибенкламид (или применении глибенкламида у больных, получающих топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты: одновременное использование Топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках.

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия показали: Амитриптилин: при одновременном применении амитриптилина с топираматом происходит увеличение максимальной концентрации и AUC метаболита нортриптилина на 20%;

Галоперидол: при одновременном применении галоперидола с топираматом происходит увеличение AUC галоперидола на 31 %;

Дилтиазем: при одновременном применении дилтиазема с топираматом происходит уменьшение AUC дилтиазема на 25%, увеличение AUC топирамата на 20%.

Эффекты, возникающие при передозировке препарата Граноцит 34, не изучены.

Симптомы передозировки: усиление дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: при острой передозировке необходимо сразу же промыть желудок. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.