Граноцит 34 и Тристаниум

• для сокращения периода нейтропении и связанных с ней осложнений (у больных с немиелопролиферативными новообразованиями, которым проводилась миелосупрессивная терапия с последующей трансплантацией костного мозга, и у находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении);
• для уменьшения продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапии;
• для мобилизации периферических клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови.

Артериальная гипертензия у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена, как: первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными; семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна; гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.

Фиксированная комбинация предназначена для применения у пациентов, которым требуется комбинированная терапия амлодипином, лозартаном и розувастатином в соответствующих дозах.

Препарат вводят п/к или в/в капельно в течение 30 мин.

При пересадке костного мозга, при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков препарат назначают в дозе 150 мкг (19.2 млн.МЕ)/м² поверхности тела/сут, что эквивалентно 5 мкг (0.64 млн.МЕ)/кг массы тела/сут. Введение препарата начинают на следующий день после проведения трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии. Препарат вводят ежедневно п/к (при трансплантации костного мозга можно вводить в виде 30-минутной в/в инфузии) до тех пор, пока после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов их количество не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменен. Максимальная продолжительность ежедневного введения препарата составляет 28 дней.

Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая доза препарата составляет 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела/сут, ежедневно п/к в течение 4-6 дней.

Лейкаферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34⁺-клеток с помощью общепринятых методик. У пациентов, которые не получали ранее массивной химиотерапии, часто достаточно проведения одного лейкафереза для получения минимально необходимого количества клеток (≥ 2×10⁶ CD34⁺-клеток/кг массы тела).

У здоровых доноров применение препарата п/к в течение 5-6 дней в дозе 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела позволяло получить ≥3×10⁶ CD34⁺-клеток/кг массы тела в результате одного лейкафереза в 83% случаев и в результате двух лейкаферезов в 97% случаев.

Специальных исследований у лиц пожилого возраста не проводилось. В связи с этим рекомендаций по поводу изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста нет.

Установлена безопасность и эффективность применения препарата Граноцит 34 при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет.

Правила приготовления раствора для инъекций

Для приготовления раствора для п/к введения содержимое флакона растворяют в 1 мл прилагаемого растворителя, осторожно перемешивая (сильно не встряхивать) около 5 секунд.

Для в/в применения полученный раствор следует дополнительно разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее чем 0.32 млн. МЕ/мл (2.5 мкг/мл), но не более чем в 100 мл вышеперечисленных растворов.

Восстановленный раствор следует хранить при температуре от 2°С до 8°С в течение 24 ч. Приготовленный раствор следует использовать как можно быстрее.

Внутрь, в разовой дозе 1 раз/сут.

• миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза);
• впервые выявленный острый миелобластный лейкоз у больных моложе 55 лет при наличии благоприятных цитогенетических прогностических признаков;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к ленограстиму или другим компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов фиксированной комбинации; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.); шок (в т.ч. кардиогенный); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда; обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз); нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе; нарушение функции печени средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести; миопатия; предрасположенность к развитию миотоксических осложнений; первичный гиперальдостеронизм; одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; одновременное применение с циклоспорином; детский возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания, пациенты женского пола с детородным потенциалом, не использующие эффективные методы контрацепции.

С осторожностью

Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия, гипонатриемия; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); аортальный или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; тяжелая сердечная недостаточность (III-IV ФК по классификации NYHA); сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями, с сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек; цереброваскулярные заболевания; ангионевротический отек в анамнезе, пациенты с наследственным ангионевротическим отеком или с ангионевротическим отеком в анамнезе во время лечения ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II; артериальная гипотензия; одновременное применение с ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, нарушения водно-электролитного баланса; нарушения функции почек легкой и умеренной степени тяжести; ИБС и/или клинически значимый атеросклероз сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и/или инсульта); нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда; СССУ (выраженная брадикардия, тахикардия); сниженный ОЦК (например, при лечении диуретиками в высоких дозах, ограничении потребления поваренной соли, при диарее, рвоте) - может возникать симптоматическая артериальная гипотензия; печеночная недостаточность (менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); заболевания печени в анамнезе (пациенты с заболеванием печени в активной стадии, включая постоянно повышенные уровни печеночных трансаминаз в сыворотке крови или повышение уровня печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза по сравнению с ВГН); сепсис; обширные хирургические вмешательства; травмы;
неконтролируемые судороги; гипотиреоз; сахарный диабет;
мышечная токсичность в анамнезе при применении других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы или фибратов; наследственные мышечные заболевания в анамнезе; возрасте старше 65 лет;
состояния, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови; применение у пациентов монголоидной расы; при одновременном применении с фибратами;
при одновременном применении с ингибиторами ВИЧ-протеаз; при чрезмерном употреблении алкоголя.

При применении Граноцита 34 у здоровых лиц наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись головная боль у 30%, боль в костях у 23%, боль в пояснице у 17.5%, астения у 11%, боли в животе в 6% случаев. Риск возникновения болей был выше у лиц, имеющих высокие значения количества лейкоцитов в крови, особенно, если количество лейкоцитов превышало 50 000/мкл (отмечалось у 24% доноров), и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) наблюдалась у 42% доноров. Преходящее повышение уровня АСТ и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня ЩФ - у 16% доноров.

Наблюдающиеся при трансплантации костного мозга побочные эффекты, такие как инфекционно-воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, боли в животе, рвота, сыпь, алопеция, сепсис и инфекции, связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом Граноцита 34. Влияние Граноцита 34 на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции "трансплантат-против-хозяина" достоверно не определено.

Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю за количеством тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении препарата может быть более низким, чем обычно.

При применении Граноцита 34 при нейтропении, вызванной химиотерапией, обычно наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекций (гиперемия, отечность). Изредка сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или дистресс-синдрома у взрослых.

При появлении на фоне применения Граноцита 34 таких симптомов, как кашель, лихорадка, одышка, в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции следует назначить соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения Граноцита 34.

В очень редких случаях отмечались различные аллергические реакции, крайне редко с развитием анафилактического шока. Крайне редко отмечались случаи васкулита, узловатой эритемы, пиодермии, синдром Лайелла.

Общие, но в основном бессимптомные случаи увеличения селезенки и очень редкие случаи разрыва селезенки были отмечены у здоровых доноров или у пациентов после введения Г-КСФ.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения; нечасто - анемия, болезнь Шенлейн-Геноха, экхимоз, гемолиз; редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции; редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч. отек гортани и голосовых складок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки, и/или языка.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение массы тела, увеличение массы тела, анорексия, подагра; очень редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, головная боль; нечасто - необычные сновидения, нарушения сна, тремор, дисгевзия, синкопе, гипестезия, парестезия

Психические нарушения: нечасто - изменения настроения (включая тревожность), бессонница, депрессия, тревога, тревожное расстройство, паническое расстройство, нарушение памяти, периферическая невропатия; редко - спутанность сознания, повышенная возбудимость, мигрень, обморок; очень редко - гипертонус; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Со стороны органа зрения: часто - зрительные расстройства (включая диплопию); нечасто - нечеткость зрения, чувство жжения в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах, вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, ощущение "прилива" крови к коже; нечасто - аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), снижение АД, васкулит, ортостатическая гипотензия, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), боль в области грудины, стенокардия, AV-блокада II степени, нарушение мозгового кровообращения; частота неизвестна - дозозависимый ортостатический эффект; очень редко - инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка (диспноэ), инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, кашель; нечасто - ощущение дискомфорта в глотке, фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, носовые кровотечения, заложенность дыхательных путей, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, нарушения ритма опорожнения кишечника (включая диарею и запор), диарея, диспепсия; нечасто - рвота, сухость во рту, запор, зубная боль, метеоризм, кишечная
непроходимость; очень редко - панкреатит, гастрит, гиперплазия десен; частота неизвестна - анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха, повышение активности печеночных ферментов (в большинстве случаев в сочетании с холестазом); частота неизвестна - нарушения функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - отечность лодыжек и стоп; нечасто - алопеция, пурпура, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), повышенное потоотделение, кожный зуд, кожная сыпь, экзантема, крапивница; очень редко - эритема, дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность, токсический эпидермальный некролиз, сухость кожи, гиперемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, миалгия, боль в спине, боль в нижних конечностях; нечасто - боль в верхних конечностях, артралгия, отечность суставов, боль в области коленных суставов, боль в мышцах и костях, боль в области плечевых суставов, ригидность суставов, артрит, фибромиалгия, коксалгия, мышечная слабость; редко - миопатия (включая миозит); частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто - учащенное мочеиспускание, дизурия, никтурия, протеинурия, инфекции мочевыводящих путей; очень редко - гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия, снижение либидо.

Общие реакции: очень часто - отеки; часто - повышенная утомляемость, астенический синдром, боль в грудной клетке; нечасто - боль, общее недомогание, слабость, чувство тяжести в голове, нарушение толерантности к глюкозе, лихорадка, периферические отеки, отечность лица, слабость; частота неизвестна - гриппоподобные симптомы.

Лабораторные данные: часто - гиперкалиемия, незначительное снижение гематокрита и гемоглобина, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение активности ЩФ; нечасто - незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови, дозозависимое повышение активности КФК, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина в плазме крови; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови; частота неизвестна - гипонатриемия.

Рекомбинантный человеческий гликозилированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) относится к группе цитокинов, биологически активных протеинов, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток.

Г-КСФ является фактором, стимулирующим клетки-предшественники нейтрофильного ростка костного мозга. Граноцит 34 вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, которое является дозозависимым в интервале доз 1-10 мкг/кг/сут. Повторные введения препарата в рекомендованных дозах вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови.

Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение Граноцита 34, обладают нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарной активностью. Г-КСФ способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Применение Граноцита 34, как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации (выходу) в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови и введены в/в больному после высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней.

Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции Граноцитом 34, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также существенно уменьшает продолжительность тромбоцитопении.

Антигипертензивное комбинированное лекарственное средство.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки кровеносных сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с вазодилатирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин может уменьшать ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов:

1. амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает ОПСС, так называемую постнагрузку. Т.к. ЧСС при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу снижает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде;
2. механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах. Это расширение увеличивает доставку кислорода к миокарду у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД в положениях лежа и стоя в течение 24 ч. Ортостатическая артериальная гипотензия не характерна во время применения амлодипина вследствие медленного начала действия.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления сосудов почек, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного кровотока плазмы в почках без изменения фильтрации или протеринурии.

Лозартан - высокоэффективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ₁). Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит как inn vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с АТ₁- рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (кининаза II), который способствует деградации брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ₁-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или развитие отеков, не имеют отношения к действию лозартана.

Лозартан подавляет повышение систолического и диастолического АД, наблюдающееся при инфузии ангиотензина II. В момент достижения C_max лозартана в плазме крови после приема лозартана в дозе 100 мг вышеуказанный эффект подавляется приблизительно на 85%, а через 24 ч после однократного и многократного приемов - на 26-39%.

В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови. Увеличение активности ренина плазмы сопровождается увеличением концентрации ангиотензина II в плазме крови. После отмены лозартана активность ренина плазмы и концентрация ангиотензина II снижались до исходных значений. Поскольку лозартан является специфическим антагонистом АТ₁-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Т.к. лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, оба они вносят вклад в антигипертензивный эффект.

Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, общего ХС, ТГ, Т-ЛПОНП, АпоВ, снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина А1 (АпоА1), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоА1. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90 % от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.

Фармакокинетические показатели Граноцита 34 зависят от дозы препараты и продолжительности его введения. Существует прямая зависимость между дозой и плазменной концентрацией ленограстима и между нейтрофильным ответом и концентрацией ленограстима в плазме.

Всасывание

При повторном введении (в/в и п/к) C_max пропорциональна введенной дозе; кумуляции препарата не выявлено. При использовании в рекомендуемых дозах абсолютная биодоступность препарата составляет 30%.

Распределение

Среднее время удержания в организме при п/к введении составляет 7 ч.

Метаболизм

Ленограстим биотрансформируется до пептидов.

Выведение

T_1/2 при п/к введении составляет 3-4 ч, при в/в повторном - 1-1.5 ч. С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% от введенной дозы.

Амлодипин

После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах C_max в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность препарата составляет 64-80%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина. V_d составляет приблизительно 21 л/кг, это указывает на то, что большая часть активного вещества находится в тканях, а меньшая - в крови. Связывание амлодипина с белками плазмы составляет около 97.5%. Амлодипин в значительной степени (приблизительно на 90 %) подвергается медленному, но активному метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов при отсутствии значимого эффекта "первичного прохождения" через печень. T_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35-50 ч, что подтверждает возможность его применения 1 раз в день. При повторном назначении Т/₂амлодипина составляет приблизительно 45 ч. Препарат выводится почками: 10 % введенной дозы препарата выводится в неизменном виде и 60 % в виде метаболитов, 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг; 0,42 л/ч/кг). Выведение амлодипина из плазмы крови происходит двухфазно.

Лозартан

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. Средние значения C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3-4 ч соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было. Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Практически не проникает через ГЭБ. Приблизительно 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь и в/в введения лозартана, меченного радиоактивным углеродом лозартана (¹⁴С лозартана), радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкое превращение лозартана в его активный метаболит наблюдалось приблизительно у 1% пациентов, участвующих в исследовании. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг. После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в организме. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. После приема внутрь лозартана, меченного ¹⁴С, у мужчин около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения лозартана, меченного ¹⁴С, у мужчин приблизительно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50 % в кале.

Розувастатин

C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность составляет 20%. V_d составляет 134 л. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%. Проникает через плацентарный барьер. Метаболизируется в печени в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-десметил-розувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметил-розувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками. Плазменный T_1/2 составляет приблизительно 19 ч и не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение геометрического плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в процесс печеночного захвата активного вещества вовлечен специфический мембранный переносчик - ОАТР1В1, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.

Противопоказано применение Граноцита 34 при беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

Лечение Граноцитом 34 должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитостатической терапии.

Г-КСФ способен усиливать рост миелоидных опухолевых клеток in vitro, подобное же действие in vitro может проявляться и на некоторые опухолевые клетки немиелоидного ряда.

Не установлена эффективность и безопасность Граноцита 34 при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелолейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией Граноцит 34 назначать не следует. Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза. Этот диагноз должен быть четко дифференцирован от бластного криза хронического миелолейкоза.

Влияние Граноцита 34 на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в миелолейкоз не было установлено. Граноцит 34 следует применять с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Т.к. некоторые опухоли могут, как исключение, иметь Г-КСФ-рецептор, следует соблюдать осторожность в случае неожиданного рецидива опухоли во время лечения человеческим Г-КСФ.

При введении препарата в дозе 5 мкг/кг/сут (0.64 млн.МЕ/кг/сут) при трансплантации костного мозга, ни в одном случае количество лейкоцитов не превышало 50 000/мкл. Менее чем в 5% случаев при применении препарата Граноцит 34 в дозе 5 мкг/кг/сут (0.64 млн.МЕ/кг/сут) и цитотоксической химиотерапии число лейкоцитов было равно или превышало 70 000/мкл. При этом никаких побочных реакций, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не наблюдалось.

В связи с потенциальным риском, связанным с появлением выраженного лейкоцитоза, во время лечения Граноцитом 34 следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Если количество лейкоцитов достигает 50 000/мкл, применение Граноцита 34 должно быть немедленно прекращено.

Во время применения Граноцита 34 для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови препарат не должен вводиться в случае повышения количества лейкоцитов свыше 70 000/мкл.

Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю количества тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении Граноцита 34 может быть более низким, чем обычно.

Граноцит 34 не следует применять с целью уменьшения установленных интервалов между курсами химиотерапии и/или с целью увеличения доз химиопрепаратов, т.к. Граноцит 34 уменьшает только миелотоксичность и не влияет на другое побочное действие цитостатиков.

В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии применение Граноцита 34 не рекомендуется позднее чем за 24 ч до и ранее чем через 24 ч после окончания химиотерапии.

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови при применении Граноцита 34 после химиотерапии по сравнению с применением только одного Граноцита 34 выше. Однако выбор между обоими методами мобилизации следует проводить индивидуально для каждого пациента с учетом всех целей лечения.

У пациентов, которым была проведена массивная миелосупрессивная терапия и/или лучевая терапия, мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови может быть недостаточной для получения минимально необходимого количества клеток и, следовательно, восстановление кроветворения может быть неадекватным.

У пациентов со значительным снижением количества стволовых клеток в костном мозге (вследствие предшествующей интенсивной лучевой или химиотерапии) нейтрофильный ответ иногда может быть снижен, безопасность применения препарата Граноцит 34 в таких случаях не установлена.

Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах курсового лечения пациентов, и особое внимание следует обращать на количество мобилизованных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови перед применением химиотерапии в высоких дозах. Если количество полученных клеток невелико, трансплантация клеток-предшественников гемопоэза должна быть заменена другими методами лечения.

Т.к. результаты анализов по определению CD34⁺-клеток, проведенных методом проточной цитометрии, в различных лабораториях различаются, особое внимание следует уделять методам количественного определения полученных клеток-предшественников.

На основании опубликованных данных, для адекватного восстановления кроветворения рекомендовано достижение минимально необходимого количества CD34⁺-клеток >2.0×10⁶ на кг массы тела.

Поскольку мобилизация клеток в периферической крови не несет прямой выгоды для здоровых доноров, эта процедура должна проводиться в соответствии с правилами трансплантации костного мозга, установленными законодательством. Эффективность и безопасность препарата Граноцит 34 в группе доноров старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у этой возрастной группы доноров применять препарат для забора клеток-предшественников гемопоэза не рекомендуется. Также не стоит проводить процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза у лиц моложе 18 лет.

Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза следует проводить только у доноров, у которых результаты клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга.

Лейкаферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Если требуется проведение более одного лейкафереза, то особое внимание следует обратить на тех доноров, у которых число тромбоцитов перед проведением лейкафереза было 100 000/мкл.

В целом лейкаферез не следует проводить при показателе числа тромбоцитов <75 000/мкл. По возможности следует избегать установки центрального венозного катетера.

По данным долговременного наблюдения (продолжительность до 6 лет) за донорами не было выявлено каких-либо серьезных осложнений. Несмотря на это возможен риск стимуляции злокачественных клонов миелоидных клеток. В связи с этим рекомендуется вести систематическое наблюдение за этими лицами с ведением соответствующей документации в центрах по проведению лейкафереза.

Трансплантация аллогенных клеток-предшественников гемопоэза, мобилизованных Граноцитом 34, может сопровождаться повышенным риском развития хронической реакции "трансплантат-против-хозяина". Данные долгосрочного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.

До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита 34 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.

У людей применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сут не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в костях и мышцах. Прекращение лечения Граноцитом 34 обычно ведет к 50% снижению числа нейтрофилов в периферической крови в течение 1-2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1-7 дней. Увеличение количества лейкоцитов на пятый день лечения до 50 000/мкл наблюдается у каждого третьего больного, получавшего Граноцит 34 в максимальной дозе 40 мкг/кг/сут (5.12 млн. МЕ/кг/сут).

После введения Г-КСФ здоровым донорам или пациентам были отмечены случаи увеличения селезенки, в основном бессимптомного, и крайне редко случаи ее разрыва, в связи с чем рекомендуется тщательно контролировать размеры селезенки (физикальный осмотр, УЗИ). При появлении болей в верхней левой половине брюшной полости и под лопаткой следует исключить возможность разрыва селезенки.

Следует с осторожностью применять блокаторы кальциевых каналов, в т.ч. амлодипин, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ввиду возможного риска развития других сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Повышение дозы следует проводить с осторожностью, т.к. у пациентов пожилого возраста может увеличиваться T_1/2 и снижаться клиренс амлодипина

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) должны находиться под строгим наблюдением врача.

Артериальная гипотензия с клиническими проявлениями, особенно после приема первой дозы или после повышения дозы, может возникать у пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией в результате приема диуретиков в высоких дозах, диеты с ограничением поваренной соли, диареи или рвоты. Необходимо либо проводить коррекцию этих состояний до назначения препарата, либо применять или назначать меньшие дозы препарата.

Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови и показателей КК. Особенно строгого наблюдения требуют пациенты с сердечной недостаточностью и КК от 30 до 50 мл/мин.

У пациентов с сердечной недостаточностью с нарушением функции почек или без нее, как при применении других лекарственных препаратов, действующих на РААС, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и острой почечной недостаточности.

У пациентов, получающих антагонисты ангиотензина II, во время проведения общей анестезии и при хирургических вмешательствах может развиться артериальная гипотензия в результате блокады РААС. Очень редко могут отмечаться случаи тяжелой артериальной гипотензии, требующей в/в введения жидкости и/или вазопрессорных препаратов.

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (более чем в 5 раз выше ВГН).

При применении розувастатина, также, как и при применении других ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы, у пациентов с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза следует проявлять осторожность.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена менее чем в 5 раз по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом.

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов европеоидной расы.

Препараты класса статинов способны вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне приема статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможного выраженного снижения АД и развития головокружения, при приеме данной комбинации следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, особенно в начале лечения и при увеличении дозировки. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Возможное взаимодействие препарата Граноцит 34 с другими факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались.

Взаимодействия между двумя действующими веществами, входящими в состав данного препарата в фиксированных дозах, в клинических исследованиях выявлено не было.

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами ВИЧ-протеазы, противогрибковыми препаратами из группы азолов, макролидами, например, эритромицином или кларитромицином, а также с верапамилом или дилтиаземом) может сопровождаться значительным возрастанием показателей системной экспозиции амлодипина, в результате чего повышается риск резкого снижения АД. Клинические проявления данных вариантов одновременного применения могут быть более выражены у пациентов пожилого возраста, необходимо врачебное наблюдение с целью возможной коррекции доз препаратов.

При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина может варьировать. Необходимо контролировать АД, следует рассмотреть возможность коррекции дозы амлодипина во время и после одновременного приема, в особенности одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного).

Применение амлодипина на фоне употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока не рекомендуется, так как у некоторых пациентов (с генетическим полиморфизмом изофермента CYP3A4) это может приводить к повышению биодоступности препарата и, соответственно, к усилению антигипертензивного эффекта.

У животных, получавших верапамил в сочетании с в/в введением дантролена, наблюдалось развитие летальной фибрилляции желудочков и сердечно-сосудистого коллапса, связанных с гиперкалиемией. В связи с риском развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, одновременно с дантроленом у пациентов, подверженных развитию злокачественной гипертермии, а также для лечения данного состояния.

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина не проводились ни у здоровых добровольцев, ни в любых других популяциях, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почки. У этих пациентов было выявлено повышение остаточных концентраций циклоспорина в плазме крови (до 40 %). У пациентов, получающих амлодипин в сочетании с циклоспорином после перенесенной трансплантации почки, рекомендуется осуществлять мониторинг концентраций циклоспорина и при необходимости уменьшить его дозу.

Совместное применение такролимуса с амлодипином характеризуется риском повышения концентрации такролимуса в плазме крови. Пациентам, принимающим амлодипин, следует проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови, а также при необходимости коррекцию дозы во избежание токсического воздействия такролимуса.

При одновременном применении амлодипина и силденафила показано, что каждый из препаратов оказывал независимое гипотензивное действие.

Возможно усиление антиангинального и гипотензивного действия блокаторов кальциевых каналов при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, нитратами, а также усиление их гипотензивного действия при взаимодействии с а₁-адреноблокаторами и нейролептиками.

Препараты кальция могут уменьшить эффект блокаторов медленных кальциевых каналов.

Лозартан

Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность) при сравнении с применением одного препарата, влияющего на РААС.

Применение лозартана совместно с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²) и не рекомендуется у других пациентов.

Применение лозартана в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Совместное применение лозартана с диуретиками оказывает аддитивный эффект.

Одновременное применение с другими препаратами, способными вызывать развитие артериальной гипотензии как нежелательной реакции (например, трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты, баклофен и амифостин), может повышать риск развития артериальной гипотензии.

Лозартан преимущественно метаболизируется при участии изофермента CYP2C9 с образованием активного метаболита карбоксильной кислоты. В клиническом исследовании было показано, что флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9) уменьшает образование активного метаболита примерно на 50%. Установлено, что одновременное применение лозартана с рифампицином (индуктор метаболических ферментов) приводит к уменьшению концентрации активного метаболита на 40% в плазме крови. Клиническое значение данного эффекта остается неясным. При одновременном применении препарата с флувастатином (слабый ингибитор изофермента CYP2C9) изменения концентрации метаболита не отмечалось.

Опыт применения других лекарственных средств, действующих на РААС, показывает, что сопутствующая терапия калийсберегающими диуретиками (спиронолактоном и его производным эплереноном, триамтереном, амилоридом), препаратами калия, заменителями пищевой соли, содержащих калий, и другими средствами, которые могут повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин), может приводить к развитию гиперкалиемии.

Антигипертензивный эффект комбинации может быть ослаблен при совместном применении с НПВП, в т.ч. с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

Как и в случае с ингибиторами АПФ, совместный прием лозартана и НПВП может привести к повышению риска нарушения функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность и гиперкалиемию, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек. Эту комбинацию следует принимать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациенты, получающие совместное лечение лозартаном и НПВП, должны получать адекватное количество жидкости и находиться под наблюдением врача с одновременным контролем показателей функции почек.

Сообщалось об обратимом повышении концентрации лития в плазме крови и его токсическом действии во время сопутствующего применения препаратов лития с иАПФ. В очень редких случаях были зарегистрированы подобные сообщения при совместном применении препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Если доказана необходимость применения этой комбинации, то во время лечения пациентам рекомендуется проводить регулярный мониторинг содержания лития в плазме крови.

Розувастатин

Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев. Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_0-24 и C_max розувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза C_max и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, фармакодинамическое взаимодействие возможно. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии. При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах пациентам рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами.

Фузидовая кислота: конкретных исследований по изучению лекарственного взаимодействия фузидовой кислоты и розувастатина не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение розувастатина.

Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и C_max розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Дозу препарата следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Антагонисты витамина К: начало терапии или увеличение дозы розувастатина у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО. Отмена или снижение дозы розувастатина может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Эффекты, возникающие при передозировке препарата Граноцит 34, не изучены.