Граноцит 34 и Протафан HM

• для сокращения периода нейтропении и связанных с ней осложнений (у больных с немиелопролиферативными новообразованиями, которым проводилась миелосупрессивная терапия с последующей трансплантацией костного мозга, и у находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении);
• для уменьшения продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапии;
• для мобилизации периферических клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови.

• сахарный диабет.

Препарат вводят п/к или в/в капельно в течение 30 мин.

При пересадке костного мозга, при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков препарат назначают в дозе 150 мкг (19.2 млн.МЕ)/м² поверхности тела/сут, что эквивалентно 5 мкг (0.64 млн.МЕ)/кг массы тела/сут. Введение препарата начинают на следующий день после проведения трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии. Препарат вводят ежедневно п/к (при трансплантации костного мозга можно вводить в виде 30-минутной в/в инфузии) до тех пор, пока после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов их количество не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменен. Максимальная продолжительность ежедневного введения препарата составляет 28 дней.

Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая доза препарата составляет 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела/сут, ежедневно п/к в течение 4-6 дней.

Лейкаферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34⁺-клеток с помощью общепринятых методик. У пациентов, которые не получали ранее массивной химиотерапии, часто достаточно проведения одного лейкафереза для получения минимально необходимого количества клеток (≥ 2×10⁶ CD34⁺-клеток/кг массы тела).

У здоровых доноров применение препарата п/к в течение 5-6 дней в дозе 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела позволяло получить ≥3×10⁶ CD34⁺-клеток/кг массы тела в результате одного лейкафереза в 83% случаев и в результате двух лейкаферезов в 97% случаев.

Специальных исследований у лиц пожилого возраста не проводилось. В связи с этим рекомендаций по поводу изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста нет.

Установлена безопасность и эффективность применения препарата Граноцит 34 при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет.

Правила приготовления раствора для инъекций

Для приготовления раствора для п/к введения содержимое флакона растворяют в 1 мл прилагаемого растворителя, осторожно перемешивая (сильно не встряхивать) около 5 секунд.

Для в/в применения полученный раствор следует дополнительно разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее чем 0.32 млн. МЕ/мл (2.5 мкг/мл), но не более чем в 100 мл вышеперечисленных растворов.

Восстановленный раствор следует хранить при температуре от 2°С до 8°С в течение 24 ч. Приготовленный раствор следует использовать как можно быстрее.

Препарат предназначен для п/к введения.

Доза препарата подбирается индивидуально, с учетом потребностей пациента. Обычно потребность в инсулине составляет от 0.3 до 1 МЕ/кг/сут. Суточная потребность в инсулине может быть выше у пациентов с инсулинорезистентностью (например, в период полового созревания, а также у пациентов с ожирением), и ниже - у пациентов с остаточной эндогенной продукцией инсулина. Кроме того, врач определяет, сколько инъекций в день должен получать пациент -одну или несколько. Протафан НМ может вводиться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с инсулином быстрого или короткого действия. При необходимости проведения интенсивной инсулинотерапии данная суспензия может использоваться в качестве базального инсулина (инъекция проводится вечером и/или утром), в комбинации с инсулином быстрого или короткого действия, инъекции которого должны быть приурочены к приемам пищи. Если у пациентов с сахарным диабетом достигается оптимальный контроль гликемии, то осложнения диабета у них, как правило, проявляются позднее. В связи с этим, следует стремиться к оптимизации метаболического контроля, в частности, проводя тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Протафан НМ обычно вводят п/к, в область бедра. Если это удобно, то инъекции можно делать также в переднюю брюшную стенку, в ягодичную область или н область дельтовидной мышцы плеча. При введении препарата в область бедра отмечается более медленное всасывание, чем при введении в область передней брюшной стенки. Если инъекция производится в оттянутую кожную складку, то тогда сводится к минимуму риск случайного в/м введения препарата.

Необходимо менять места инъекций в пределах анатомической области, чтобы предотвратить развитие липодистрофий.

Суспензии инсулинов, ни при каких обстоятельствах, нельзя вводить в/в.

Коррекция дозы

При поражении почек или печени потребность в инсулине снижается.

Инструкции по использованию Протафан НМ, которые необходимо дать пациенту

Флаконы с препаратом Протафан НМ могут использоваться только вместе с инсулиновыми шприцами, на которые нанесена шкала, позволяющая отмерять дозу в единицах действия. Флаконы с препаратом Протафан НМ предназначены только для индивидуального использования. Перед началом использования нового флакона препарата Протафан НМ рекомендуется перед перемешиванием дать препарату нагреться до комнатной температуры.

Перед применением препарата Протафан НМ необходимо:

1.Проверить упаковку, чтобы убедиться, что выбран правильный тип инсулина.

2.Произвести дезинфекцию каучуковой пробки с помощью ватного тампона.

Препарат Протафан НМ нельзя использовать в следующих случаях:

1.Не использовать препарат в инсулиновых насосах.

2.Пациентам необходимо объяснить, что если на новом, только что полученном из аптеки флаконе, отсутствует защитная крышечка или она сидит неплотно - такой инсулин необходимо вернуть в аптеку.

3.Если инсулин хранился неправильно, или если он был заморожен.

4.Если при перемешивании содержимого флакона согласно инструкции по применению инсулин не становиться однородно белым и мутным.

Техника инъекции

Если пациент использует только один тип инсулина

1. Непосредственно перед набором покатайте флакон между ладонями до тех пор, пока инсулин не станет равномерно белым и мутным. Ресуспендирование облегчается, если препарат имеет комнатную температуру.
2. Наберите в шприц воздух в количестве, соответствующем нужной дозе инсулина.
3. Введите воздух во флакон с инсулином: для этого иглой прокалывают каучуковую пробку и нажимают на поршень.
4. Переверните флакон со шприцем вверх дном.
5. Наберите нужную дозу инсулина в шприц.
6. Выньте иглу из флакона.
7. Удалите воздух из шприца.
8. Проверьте правильность набора дозы.
9. Сразу же делайте инъекцию.

Если пациенту необходимо смешать Протафан НМ с инсулином короткого действия

1. Покатайте флакон с препаратом Протафан НМ ("мутным") между ладонями до тех пор, пока инсулин не станет равномерно белым и мутным. Ресуспендирование облегчается, если препарат имеет комнатную температуру.
2. Наберите в шприц воздух в количестве, соответствующем дозе препарата Протафан НМ ("мутного" инсулина). Введите воздух во флакон с "мутным" инсулином и выньте иглу из флакона.
3. Наберите в шприц воздух в количестве, соответствующем дозе инсулина короткого действия ("прозрачного"). Введите воздух во флакон с этим препаратом. Переверните флакон со шприцем вверх дном.
4. Наберите нужную дозу инсулина короткого действия ("прозрачного"). Выньте иглу и удалите из шприца воздух. Проверьте правильность набранной дозы.
5. Введите иглу во флакон с препаратом Протафан НМ ("мутным" инсулином) и переверните флакон со шприцем вверх дном.
6. Наберите нужную дозу препарата Протафан НМ. Удалите иглу из флакона. Удалите из шприца воздух и проверьте правильность набранной дозы.
7. Сразу же делайте инъекцию набранной смеси инсулина короткого и длительного действия.

Всегда набирайте инсулиныкороткого и длительного действия в одной н той же последовательности, описанной выше

Проинструктируйте пациента вводить инсулин в одной и той же последовательности, описанной выше.

1. Двумя пальцами соберите складку кожи, введите иглу в основание складки под углом около 45 градусов и введите под кожу инсулин.
2. После инъекции игла должна оставаться под кожей как минимум 6 секунд, для того, чтобы убедиться, что инсулин введен полностью.

• миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза);
• впервые выявленный острый миелобластный лейкоз у больных моложе 55 лет при наличии благоприятных цитогенетических прогностических признаков;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к ленограстиму или другим компонентам препарата.

• гипогликемия;
• повышенная чувствительность к человеческому инсулину или к какому-либо компоненту, входящему в состав данного препарата.

При применении Граноцита 34 у здоровых лиц наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись головная боль у 30%, боль в костях у 23%, боль в пояснице у 17.5%, астения у 11%, боли в животе в 6% случаев. Риск возникновения болей был выше у лиц, имеющих высокие значения количества лейкоцитов в крови, особенно, если количество лейкоцитов превышало 50 000/мкл (отмечалось у 24% доноров), и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) наблюдалась у 42% доноров. Преходящее повышение уровня АСТ и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня ЩФ - у 16% доноров.

Наблюдающиеся при трансплантации костного мозга побочные эффекты, такие как инфекционно-воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, боли в животе, рвота, сыпь, алопеция, сепсис и инфекции, связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом Граноцита 34. Влияние Граноцита 34 на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции "трансплантат-против-хозяина" достоверно не определено.

Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю за количеством тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении препарата может быть более низким, чем обычно.

При применении Граноцита 34 при нейтропении, вызванной химиотерапией, обычно наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекций (гиперемия, отечность). Изредка сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или дистресс-синдрома у взрослых.

При появлении на фоне применения Граноцита 34 таких симптомов, как кашель, лихорадка, одышка, в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции следует назначить соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения Граноцита 34.

В очень редких случаях отмечались различные аллергические реакции, крайне редко с развитием анафилактического шока. Крайне редко отмечались случаи васкулита, узловатой эритемы, пиодермии, синдром Лайелла.

Общие, но в основном бессимптомные случаи увеличения селезенки и очень редкие случаи разрыва селезенки были отмечены у здоровых доноров или у пациентов после введения Г-КСФ.

Побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов на фоне терапии препаратом Протафан НМ, преимущественно были дозозависимыми и были обусловлены фармакологическим действием инсулина. Как и при применении других препаратов инсулина, наиболее частым побочным эффектом является гипогликемия. Она развивается в случаях, когда доза инсулина значительно превышает потребность в нем. В ходе клинических испытаний, а также в ходе применения препарата после его выпуска на потребительский рынок было установлено, что частота гипогликемии различна у разных популяций пациентов и при использовании различных режимов дозирования, поэтому указать точные значения частоты не представляется возможным.

При тяжелой гипогликемии могут отмечаться потеря сознания и/или судороги, может произойти временное или постоянное нарушение функции головного мозга и даже смерть. Клинические испытания показали, что частота гипогликемии в целом не различалась у пациентов, получавших человеческий инсулин, и у пациентов, получавших инсулин аспарт.

Ниже приводятся значения частоты побочных реакций, выявленных в ходе клинических испытаний, которые, по общему мнению, были расценены как связанные с применением препарата Протафан НМ. Частота определялась следующим образом: нечасто (>1/1000, <1/100); очень редко (<1 /10 000), изолированные спонтанные случаи.

Со стороны иммунной системы: нечасто - крапивница, сыпь; очень редко - анафилактические реакции. Симптомы генерализованной гиперчувствительности могут включать генерализованную кожную сыпь, зуд, потливость, нарушения со стороны органов ЖКТ, ангионевротический отек, одышку, сердцебиение, снижение АД, обморок/потерю сознания. Реакции генерализованной гиперчувствительности могут создавать угрозу для жизни.

Со стороны нервной системы: очень редко - периферическая невропатия. Если улучшение контроля уровня глюкозы в крови было достигнуто очень быстро, может развиться состояние, называемое "острая болезненная невропатия", которое обычно обратимо.

Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения рефракции. Аномалии рефракции обычно отмечаются на начальном этапе инсулинотерапии. Как правило, эти симптомы носят обратимый характер. Нечасто - диабетическая ретинопатия. Если в течение длительного времени обеспечивается адекватный контроль гликемии, то риск прогрессирования диабетической ретинопатии снижается. Однако интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля гликемии может приводить к временному усилению выраженности диабетической ретинопатии.

Со стороны кожных покровов: нечасто - липодистрофия. Липодистрофия может развиваться в месте проведения инъекций в том случае, когда не осуществляют постоянную смену места инъекции в пределах одной области тела.

Со стороны организма в целом, а также реакции в месте введения препарата: нечасто - реакции в месте проведения инъекции. На фоне терапии инсулином могут возникать реакции в месте проведения инъекции (покраснение кожи, припухлость, зуд, болезненность, образование гематомы в месте проведения инъекции). Однако в большинстве случаев эти реакции носят преходящий характер и в процессе продолжения терапии исчезают.

Нечасто - отечность. Отечность обычно отмечается на начальном этапе инсулинотерапии. Как правило, этот симптом носит преходящий характер.

Рекомбинантный человеческий гликозилированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) относится к группе цитокинов, биологически активных протеинов, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток.

Г-КСФ является фактором, стимулирующим клетки-предшественники нейтрофильного ростка костного мозга. Граноцит 34 вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, которое является дозозависимым в интервале доз 1-10 мкг/кг/сут. Повторные введения препарата в рекомендованных дозах вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови.

Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение Граноцита 34, обладают нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарной активностью. Г-КСФ способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Применение Граноцита 34, как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации (выходу) в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови и введены в/в больному после высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней.

Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции Граноцитом 34, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также существенно уменьшает продолжительность тромбоцитопении.

Протафан НМ - инсулин человека средней продолжительности действия, произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Взаимодействует со специфическим рецептором внешней цитоплазматической мембраны клеток и образует инсулин-рецепторный комплекс, стимулирующий внутриклеточные процессы, в т. ч. синтез ряда ключевых ферментов (гексокиназа, пируваткиназа, гликогенсинтетаза и др.). Снижение содержания глюкозы в крови обусловлено повышением ее внутриклеточного транспорта, усилением усвоения тканями, стимуляцией липогенеза, гликогеногенеза, снижением скорости продукции глюкозы печенью и др.

Продолжительность действия препаратов инсулина в основном обусловлена скоростью всасывания, которая зависит от нескольких факторов (например, от дозы, способа, места введения и типа диабета). Поэтому профиль действия инсулина подвержен значительным колебаниям, как у различных людей, так и у одного и того же человека. Действие его начинается в течение 1.5 ч после введения, а максимальный эффект проявляется в течение 4-12 ч, при этом общая продолжительность действия составляет около 24 ч.

Фармакокинетические показатели Граноцита 34 зависят от дозы препараты и продолжительности его введения. Существует прямая зависимость между дозой и плазменной концентрацией ленограстима и между нейтрофильным ответом и концентрацией ленограстима в плазме.

Всасывание

При повторном введении (в/в и п/к) C_max пропорциональна введенной дозе; кумуляции препарата не выявлено. При использовании в рекомендуемых дозах абсолютная биодоступность препарата составляет 30%.

Распределение

Среднее время удержания в организме при п/к введении составляет 7 ч.

Метаболизм

Ленограстим биотрансформируется до пептидов.

Выведение

T_1/2 при п/к введении составляет 3-4 ч, при в/в повторном - 1-1.5 ч. С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% от введенной дозы.

Всасывание

Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависит от способа введения (п/к, в/м), места введения (живот, бедро, ягодицы), дозы (объема вводимого инсулина), концентрации инсулина в препарате. C_max инсулина в плазме достигается в течение 2-18 ч после п/к введения.

Распределение

Выраженного связывания с белками плазмы не отмечается, иногда выявляются только циркулирующие антитела к инсулину.

Метаболизм

Человеческий инсулин расщепляется под действием инсулиновой протеазы или инсулин-расщепляющих ферментов, а также, возможно, под действием протеин-дисульфид-изомеразы. Предполагается, что в молекуле человеческого инсулина имеется нескольких участков расщепления (гидролиза); однако ни один из метаболитов, образовавшихся вследствие расщепления, не является активным.

Выведение

T_1/2 определяется по скорости всасывания из подкожных тканей. Таким образом, T_1/2 скорее является мерой всасывания, а не собственно мерой выведения инсулина из плазмы (T_1/2 инсулина из кровотока равен всего нескольким минутам). Исследования показали, что T_1/2 составляет около 5-10 ч.

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических исследований, включавших исследования токсичности при повторном введении дозы, исследования генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсического воздействия на репродуктивную сферу, специфического риска для человека выявлено не было.

Противопоказано применение Граноцита 34 при беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Ограничений по применению инсулина во время беременности не существует, поскольку инсулин не проникает через плацентарный барьер. Более того, если не проводить лечения сахарного диабета во время беременности, то создается опасность для плода. Поэтому терапию диабета необходимо продолжать и во время беременности.

Как гипогликемия, так и гипергликемия, которые могут развиваться в случаях недостаточно точно подобранной терапии, повышают риск возникновения пороков развития плода и внутриутробной гибели плода. Беременные женщины с диабетом в течение всей беременности должны находиться под наблюдением, у них необходимо осуществлять усиленный контроль уровня глюкозы в крови; такие же рекомендации относятся и к женщинам, которые планируют беременность. Потребность в инсулине обычно снижается в первом триместре беременности и постепенно увеличивается во II и III триместрах.

После родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который отмечался до беременности.

Также не существует ограничений для использования препарата Протафан НМ в период лактации. Проведение инсулинотерапии кормящим матерям не представляет опасности для ребенка. Однако матери может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Протафан НМ и/или диеты.

Лечение Граноцитом 34 должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитостатической терапии.

Г-КСФ способен усиливать рост миелоидных опухолевых клеток in vitro, подобное же действие in vitro может проявляться и на некоторые опухолевые клетки немиелоидного ряда.

Не установлена эффективность и безопасность Граноцита 34 при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелолейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией Граноцит 34 назначать не следует. Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза. Этот диагноз должен быть четко дифференцирован от бластного криза хронического миелолейкоза.

Влияние Граноцита 34 на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в миелолейкоз не было установлено. Граноцит 34 следует применять с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Т.к. некоторые опухоли могут, как исключение, иметь Г-КСФ-рецептор, следует соблюдать осторожность в случае неожиданного рецидива опухоли во время лечения человеческим Г-КСФ.

При введении препарата в дозе 5 мкг/кг/сут (0.64 млн.МЕ/кг/сут) при трансплантации костного мозга, ни в одном случае количество лейкоцитов не превышало 50 000/мкл. Менее чем в 5% случаев при применении препарата Граноцит 34 в дозе 5 мкг/кг/сут (0.64 млн.МЕ/кг/сут) и цитотоксической химиотерапии число лейкоцитов было равно или превышало 70 000/мкл. При этом никаких побочных реакций, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не наблюдалось.

В связи с потенциальным риском, связанным с появлением выраженного лейкоцитоза, во время лечения Граноцитом 34 следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Если количество лейкоцитов достигает 50 000/мкл, применение Граноцита 34 должно быть немедленно прекращено.

Во время применения Граноцита 34 для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови препарат не должен вводиться в случае повышения количества лейкоцитов свыше 70 000/мкл.

Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю количества тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении Граноцита 34 может быть более низким, чем обычно.

Граноцит 34 не следует применять с целью уменьшения установленных интервалов между курсами химиотерапии и/или с целью увеличения доз химиопрепаратов, т.к. Граноцит 34 уменьшает только миелотоксичность и не влияет на другое побочное действие цитостатиков.

В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии применение Граноцита 34 не рекомендуется позднее чем за 24 ч до и ранее чем через 24 ч после окончания химиотерапии.

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови при применении Граноцита 34 после химиотерапии по сравнению с применением только одного Граноцита 34 выше. Однако выбор между обоими методами мобилизации следует проводить индивидуально для каждого пациента с учетом всех целей лечения.

У пациентов, которым была проведена массивная миелосупрессивная терапия и/или лучевая терапия, мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови может быть недостаточной для получения минимально необходимого количества клеток и, следовательно, восстановление кроветворения может быть неадекватным.

У пациентов со значительным снижением количества стволовых клеток в костном мозге (вследствие предшествующей интенсивной лучевой или химиотерапии) нейтрофильный ответ иногда может быть снижен, безопасность применения препарата Граноцит 34 в таких случаях не установлена.

Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах курсового лечения пациентов, и особое внимание следует обращать на количество мобилизованных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови перед применением химиотерапии в высоких дозах. Если количество полученных клеток невелико, трансплантация клеток-предшественников гемопоэза должна быть заменена другими методами лечения.

Т.к. результаты анализов по определению CD34⁺-клеток, проведенных методом проточной цитометрии, в различных лабораториях различаются, особое внимание следует уделять методам количественного определения полученных клеток-предшественников.

На основании опубликованных данных, для адекватного восстановления кроветворения рекомендовано достижение минимально необходимого количества CD34⁺-клеток >2.0×10⁶ на кг массы тела.

Поскольку мобилизация клеток в периферической крови не несет прямой выгоды для здоровых доноров, эта процедура должна проводиться в соответствии с правилами трансплантации костного мозга, установленными законодательством. Эффективность и безопасность препарата Граноцит 34 в группе доноров старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у этой возрастной группы доноров применять препарат для забора клеток-предшественников гемопоэза не рекомендуется. Также не стоит проводить процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза у лиц моложе 18 лет.

Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза следует проводить только у доноров, у которых результаты клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга.

Лейкаферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Если требуется проведение более одного лейкафереза, то особое внимание следует обратить на тех доноров, у которых число тромбоцитов перед проведением лейкафереза было 100 000/мкл.

В целом лейкаферез не следует проводить при показателе числа тромбоцитов <75 000/мкл. По возможности следует избегать установки центрального венозного катетера.

По данным долговременного наблюдения (продолжительность до 6 лет) за донорами не было выявлено каких-либо серьезных осложнений. Несмотря на это возможен риск стимуляции злокачественных клонов миелоидных клеток. В связи с этим рекомендуется вести систематическое наблюдение за этими лицами с ведением соответствующей документации в центрах по проведению лейкафереза.

Трансплантация аллогенных клеток-предшественников гемопоэза, мобилизованных Граноцитом 34, может сопровождаться повышенным риском развития хронической реакции "трансплантат-против-хозяина". Данные долгосрочного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.

До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита 34 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.

У людей применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сут не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в костях и мышцах. Прекращение лечения Граноцитом 34 обычно ведет к 50% снижению числа нейтрофилов в периферической крови в течение 1-2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1-7 дней. Увеличение количества лейкоцитов на пятый день лечения до 50 000/мкл наблюдается у каждого третьего больного, получавшего Граноцит 34 в максимальной дозе 40 мкг/кг/сут (5.12 млн. МЕ/кг/сут).

После введения Г-КСФ здоровым донорам или пациентам были отмечены случаи увеличения селезенки, в основном бессимптомного, и крайне редко случаи ее разрыва, в связи с чем рекомендуется тщательно контролировать размеры селезенки (физикальный осмотр, УЗИ). При появлении болей в верхней левой половине брюшной полости и под лопаткой следует исключить возможность разрыва селезенки.

При неправильно подобранной дозе или при отмене терапии может развиться гипергликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Первые симптомы гипергликемии обычно проявляются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К таким симптомам относятся тошнога, рвота, выраженная сонливость, покрасневшая, сухая кожа, сухость во рту, учащенное мочеиспускание, жажда, погеря аппетита, а также запах ацетона изо рта. Если не проводить лечение гипергликемия при сахарном диабете 1 типа может приводить к развитию опасного для жизни диабетического кетоацидоза. В случаях значительного улучшения гликемического контроля, например, за счет интенсифицированной инсулинотерапии, могут также изменяться привычные симптомы-предвестники гипогликемии, о чем пациенты должны быть предупреждены. У пациентов с длительно текущим диабетом обычные симптомы-предвестники гипогликемии могут исчезать,

При сопутствующих заболеваниях, особенно при инфекциях и лихорадочных состояниях, потребность пациентов в инсулине обычно возрастает.

Если пациента переводят с одного вида инсулина на другой, то ранние симптомы-предвестники гипогликемии могут изменяться или становиться менее выраженными, чем те, которыеотмечались при введении предшествующего инсулина.

Перевод пациентов на другой тип инсулина или на инсулин другой компании-изготовителя должен осуществляться только под медицинским контролем. При изменении биологической активности, смене компании-изготовителя, типа, вида (животный, человеческий, аналог человеческого инсулина) и/или метода изготовления может потребоваться изменение режима дозирования.

Отдельные пациенты, которые пережили эпизоды гипогликемии после перевода с инсулина животного происхождения, сообщили, что ранние симптомы-предвестники гипогликемии у них были менее выражены или отличались от тех, которые были при применении инсулина животного происхождения.

Если необходима корректировка дозы, это можно сделать уже при введении первой дозы или в первые недели или месяцы терапии.

Пропуск приема пищи или незапланированная тяжелая физическая нагрузка могут вызывать гипогликемию.

Если пациенту предстоит путешествие с пересечением часовых поясов, то ему следует проконсультироваться с врачом, поскольку ему придется изменить время введения инсулина и приема пищи.

Протафан НМ нельзя применять в инсулиновых насосах для продолжительного подкожного введения инсулина.

В состав препарата Протафан НМ входит метакрезол, который может вызывать аллергические реакции.

Возможное взаимодействие препарата Граноцит 34 с другими факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались.

Имеется ряд лекарственных средств, которые влияют на потребность в инсулине. Врач должен знать, какие лекарственные средства принимает пациент, чтобы учесть возможные лекарственные взаимодействия.

Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, ингибиторы карбоангидразы, неселективные бета-адреноблокаторы, бромокриптин, сульфонамиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, препараты, содержащие этанол.

Гипогликемическое действие инсулина ослабляют пероральные контрацептивы, ГКС, тиреоидные гормоны, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, гормон роста (соматропин), даназол, клонидин, блокаторы медленных кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин.

Под влиянием резерпина и салицилатов возможно как ослабление, так и усиление действия препарата.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии и затруднять устранение гипогликемии.

Октреотид/ланреотид могут как уменьшать, так и увеличивать потребность в инсулине.

Алкоголь может усиливать и удлинять гипогликемическое действие инсулина.

Несовместимость

В целом инсулин может использоваться только с теми соединениями, с которыми он, как известно, совместим. Суспензии инсулина нельзя добавлять к растворам для инфузии.

Эффекты, возникающие при передозировке препарата Граноцит 34, не изучены.

Специфической дозы, при введении которой можно было бы говорить о передозировке инсулина, не установлено, однако в случаях, когда пациентам вводятся слишком высокие дозы, превосходящие их потребности, возможно развитие состояния гипогликемии различной степени тяжести:

Легкую гипогликемию пациент может устранить сам, приняв внутрь сахар или богатые углеводами продукты питания. Поэтому, больным сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахар, сладости, печенье или сладкий фруктовый сок.

В тяжелых случаях, при потере пациентом сознания, внутривенно вводят 40% раствор декстрозы (глюкозы); в/м, п/к - глюкагон (0.5-1 мг). После восстановления сознания пациенту рекомендуют принять пишу, богатую углеводами, для предотвращения повторного развития гипогликемии.