Граноцит 34 и СР-Индамед

• для сокращения периода нейтропении и связанных с ней осложнений (у больных с немиелопролиферативными новообразованиями, которым проводилась миелосупрессивная терапия с последующей трансплантацией костного мозга, и у находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении);
• для уменьшения продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапии;
• для мобилизации периферических клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови.

• артериальная гипертензия.

Препарат вводят п/к или в/в капельно в течение 30 мин.

При пересадке костного мозга, при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков препарат назначают в дозе 150 мкг (19.2 млн.МЕ)/м² поверхности тела/сут, что эквивалентно 5 мкг (0.64 млн.МЕ)/кг массы тела/сут. Введение препарата начинают на следующий день после проведения трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии. Препарат вводят ежедневно п/к (при трансплантации костного мозга можно вводить в виде 30-минутной в/в инфузии) до тех пор, пока после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов их количество не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменен. Максимальная продолжительность ежедневного введения препарата составляет 28 дней.

Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая доза препарата составляет 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела/сут, ежедневно п/к в течение 4-6 дней.

Лейкаферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34⁺-клеток с помощью общепринятых методик. У пациентов, которые не получали ранее массивной химиотерапии, часто достаточно проведения одного лейкафереза для получения минимально необходимого количества клеток (≥ 2×10⁶ CD34⁺-клеток/кг массы тела).

У здоровых доноров применение препарата п/к в течение 5-6 дней в дозе 10 мкг (1.28 млн.МЕ)/кг массы тела позволяло получить ≥3×10⁶ CD34⁺-клеток/кг массы тела в результате одного лейкафереза в 83% случаев и в результате двух лейкаферезов в 97% случаев.

Специальных исследований у лиц пожилого возраста не проводилось. В связи с этим рекомендаций по поводу изменения режима дозирования у пациентов пожилого возраста нет.

Установлена безопасность и эффективность применения препарата Граноцит 34 при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет.

Правила приготовления раствора для инъекций

Для приготовления раствора для п/к введения содержимое флакона растворяют в 1 мл прилагаемого растворителя, осторожно перемешивая (сильно не встряхивать) около 5 секунд.

Для в/в применения полученный раствор следует дополнительно разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее чем 0.32 млн. МЕ/мл (2.5 мкг/мл), но не более чем в 100 мл вышеперечисленных растворов.

Восстановленный раствор следует хранить при температуре от 2°С до 8°С в течение 24 ч. Приготовленный раствор следует использовать как можно быстрее.

Внутрь, по 1 таблетке (1,5 мг) 1 раз/сут, предпочтительнее в утренние часы, независимо от приема пищи. Принимать не разжевывывая, запивая достаточным количеством жидкости. Увеличение дозы препарата не приводит к усилению антигипертензивного действия.

• миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза);
• впервые выявленный острый миелобластный лейкоз у больных моложе 55 лет при наличии благоприятных цитогенетических прогностических признаков;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к ленограстиму или другим компонентам препарата.

• повышенная чувствительность к индапамиду, другим производным сульфонамида или любому компоненту препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность, в т.ч. печеночная энцефалопатия;
• гипокалиемия;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: нарушения функции почек и/или печени, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения водно-электролитного баланса, гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом), гиперпаратиреоз; пациентам с удлиненным интервалом QT на ЭКГ или получающим терапию, в результате которой возможно удлинение интервала QT(астемизол, эритромицин (в/в), пентамидин, сультоприд, терфенадин, винкамин (в/в), антиаритмические лекарственные средства IA класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, бретилия тозилат).

При применении Граноцита 34 у здоровых лиц наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись головная боль у 30%, боль в костях у 23%, боль в пояснице у 17.5%, астения у 11%, боли в животе в 6% случаев. Риск возникновения болей был выше у лиц, имеющих высокие значения количества лейкоцитов в крови, особенно, если количество лейкоцитов превышало 50 000/мкл (отмечалось у 24% доноров), и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 000/мкл) наблюдалась у 42% доноров. Преходящее повышение уровня АСТ и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня ЩФ - у 16% доноров.

Наблюдающиеся при трансплантации костного мозга побочные эффекты, такие как инфекционно-воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, боли в животе, рвота, сыпь, алопеция, сепсис и инфекции, связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом Граноцита 34. Влияние Граноцита 34 на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции "трансплантат-против-хозяина" достоверно не определено.

Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю за количеством тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении препарата может быть более низким, чем обычно.

При применении Граноцита 34 при нейтропении, вызванной химиотерапией, обычно наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекций (гиперемия, отечность). Изредка сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или дистресс-синдрома у взрослых.

При появлении на фоне применения Граноцита 34 таких симптомов, как кашель, лихорадка, одышка, в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции следует назначить соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения Граноцита 34.

В очень редких случаях отмечались различные аллергические реакции, крайне редко с развитием анафилактического шока. Крайне редко отмечались случаи васкулита, узловатой эритемы, пиодермии, синдром Лайелла.

Общие, но в основном бессимптомные случаи увеличения селезенки и очень редкие случаи разрыва селезенки были отмечены у здоровых доноров или у пациентов после введения Г-КСФ.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто 10% и более; часто - 1% и более, но менее 10%; нечасто - 0,1% и более, но менее 1%; редко - 0,01% и более, но менее 0,1%, включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - выраженное снижение АД, аритмия, ортостатическая гипотензия, сердцебиение, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, геморрагический васкулит.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: редко - головокружение, головная боль, парестезии, повышенная возбудимость, астения, сонливость, вертиго, бессонница, депрессия, повышенная утомляемость, спазмы мышц конечностей, напряженность, раздражительность, тревожность.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, анорексия, боль в животе, диарея. У пациентов с печеночной недостаточностью возможно развитие печеночной энцефалопатии.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко - почечная недостаточность, никтурия, инфекции, полиурия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, синусит, ринит.

Аллергические реакции: часто - макуло-папулезная сыпь; нечасто - пурпура, очень редко -ангионевротический отек и/или крапивница, токсический эпидермальпый некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, кожный зуд.

Прочие: отдельные сообщения - обострение системной красной волчанки (СКВ), реакции фоточувствительности.

Лабораторные данные: в клинических исследованиях гипокалиемия (содержание калия в плазме крови менее 3.4 ммоль/л) наблюдалась у 10% пациентов и 3.2 ммоль/л- > 4% пациентов после 4-6 недель лечения. После 12 недель терапии содержание калия в плазме крови снизилось, в среднем на 0,23 ммоль/л. Очень редко - гиперкальциемия; неуточненной частоты: снижение содержания калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска (смотрите раздел "Особые указания"); гипонатриемия, сопровождающаяся гиповолемией и ортостатической гипотензией. Одновременная потеря ионов хлора может приводить к компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота развития метаболического алкалоза и его выраженность незначительна; гиперурикемия и гипергликемия (неуточненной частоты), повышение концентрации азота мочевины крови, гиперкреатининемия.

Рекомбинантный человеческий гликозилированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) относится к группе цитокинов, биологически активных протеинов, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток.

Г-КСФ является фактором, стимулирующим клетки-предшественники нейтрофильного ростка костного мозга. Граноцит 34 вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, которое является дозозависимым в интервале доз 1-10 мкг/кг/сут. Повторные введения препарата в рекомендованных дозах вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови.

Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение Граноцита 34, обладают нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарной активностью. Г-КСФ способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Применение Граноцита 34, как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации (выходу) в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови и введены в/в больному после высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней.

Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции Граноцитом 34, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также существенно уменьшает продолжительность тромбоцитопении.

Индапамид - относится к производным сульфонамида и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Обладает умеренным салуретическим и диуретическим эффектами, которые обусловлены ингибированием реабсорбции ионов натрия, хлора и, в меньшей степени, ионов калия и магния в проксимальных канальцах почек, а также в кортикальном сегменте дистального канальца нефрона.

Индапамид снижает тонус гладкой мускулатуры артерий и оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов. Эти эффекты опосредованы снижением реактивности сосудистой стенки к норадреналииу и ангиотензину II; увеличением синтеза простагландина Е2, обладающего сосудорасширяющей активностью; угнетением тока кальция в гладкомышечных клетках сосудов.

Индапамид способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца. Оказывает антигипертензивное действие в дозах, не обладающих выраженным диуретическим эффектом. В терапевтических дозах не влияет на липидный и углеводный обмен (в том числе у больных с сопутствующим сахарным диабетом).

После приема однократной дозы максимальный эффект отмечается через 24 ч.

Фармакокинетические показатели Граноцита 34 зависят от дозы препараты и продолжительности его введения. Существует прямая зависимость между дозой и плазменной концентрацией ленограстима и между нейтрофильным ответом и концентрацией ленограстима в плазме.

Всасывание

При повторном введении (в/в и п/к) C_max пропорциональна введенной дозе; кумуляции препарата не выявлено. При использовании в рекомендуемых дозах абсолютная биодоступность препарата составляет 30%.

Распределение

Среднее время удержания в организме при п/к введении составляет 7 ч.

Метаболизм

Ленограстим биотрансформируется до пептидов.

Выведение

T_1/2 при п/к введении составляет 3-4 ч, при в/в повторном - 1-1.5 ч. С мочой в неизмененном виде выводится менее 1% от введенной дозы.

Препарат СР-Индамед выпускается в форме таблетки с пролонгированным высвобождением активного вещества. Индапамид быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Прием пищи несколько замедляет всасывание, но существенно не влияет на количество абсорбированного препарата. С_max в плазме крови достигается через 12 ч после приема внутрь однократной дозы. При повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в промежуток между приемами препарата сглаживаются. Однако существует индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата. Связь с белками плазмы крови составляет 71-79 %. Т_1/2 составляет от 14 до 24 ч (в среднем 18 ч). С_ss устанавливается через 7 дней регулярного приема препарата. Не кумулирует.

Имеет высокий V_d, проникает через гистогематические барьеры (в т.ч. плацентарный). Выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется преимущественно в печени. 70 % индапамида выводится почками в виде неактивных метаболитов (в неизмененном виде выводится около 5 %) и 22 % выводится чрез кишечник.

У пациентов с недостаточной функцией почек фармакокинетические параметры препарата существенно не изменяются.

Противопоказано применение Граноцита 34 при беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Беременным прием препарата СР-Индамед не рекомендован. Применение препарата может стать причиной фетоплацентарной ишемии с риском замедления развития плода. Не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью, т.к. индапамид выделяется с грудным молоком.

Если лечение препаратом СР-Индамед необходимо в период лактации, то кормление грудью следует прекратить.

Лечение Граноцитом 34 должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитостатической терапии.

Г-КСФ способен усиливать рост миелоидных опухолевых клеток in vitro, подобное же действие in vitro может проявляться и на некоторые опухолевые клетки немиелоидного ряда.

Не установлена эффективность и безопасность Граноцита 34 при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелолейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией Граноцит 34 назначать не следует. Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза. Этот диагноз должен быть четко дифференцирован от бластного криза хронического миелолейкоза.

Влияние Граноцита 34 на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в миелолейкоз не было установлено. Граноцит 34 следует применять с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Т.к. некоторые опухоли могут, как исключение, иметь Г-КСФ-рецептор, следует соблюдать осторожность в случае неожиданного рецидива опухоли во время лечения человеческим Г-КСФ.

При введении препарата в дозе 5 мкг/кг/сут (0.64 млн.МЕ/кг/сут) при трансплантации костного мозга, ни в одном случае количество лейкоцитов не превышало 50 000/мкл. Менее чем в 5% случаев при применении препарата Граноцит 34 в дозе 5 мкг/кг/сут (0.64 млн.МЕ/кг/сут) и цитотоксической химиотерапии число лейкоцитов было равно или превышало 70 000/мкл. При этом никаких побочных реакций, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не наблюдалось.

В связи с потенциальным риском, связанным с появлением выраженного лейкоцитоза, во время лечения Граноцитом 34 следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Если количество лейкоцитов достигает 50 000/мкл, применение Граноцита 34 должно быть немедленно прекращено.

Во время применения Граноцита 34 для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови препарат не должен вводиться в случае повышения количества лейкоцитов свыше 70 000/мкл.

Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю количества тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении Граноцита 34 может быть более низким, чем обычно.

Граноцит 34 не следует применять с целью уменьшения установленных интервалов между курсами химиотерапии и/или с целью увеличения доз химиопрепаратов, т.к. Граноцит 34 уменьшает только миелотоксичность и не влияет на другое побочное действие цитостатиков.

В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии применение Граноцита 34 не рекомендуется позднее чем за 24 ч до и ранее чем через 24 ч после окончания химиотерапии.

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови при применении Граноцита 34 после химиотерапии по сравнению с применением только одного Граноцита 34 выше. Однако выбор между обоими методами мобилизации следует проводить индивидуально для каждого пациента с учетом всех целей лечения.

У пациентов, которым была проведена массивная миелосупрессивная терапия и/или лучевая терапия, мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови может быть недостаточной для получения минимально необходимого количества клеток и, следовательно, восстановление кроветворения может быть неадекватным.

У пациентов со значительным снижением количества стволовых клеток в костном мозге (вследствие предшествующей интенсивной лучевой или химиотерапии) нейтрофильный ответ иногда может быть снижен, безопасность применения препарата Граноцит 34 в таких случаях не установлена.

Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах курсового лечения пациентов, и особое внимание следует обращать на количество мобилизованных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови перед применением химиотерапии в высоких дозах. Если количество полученных клеток невелико, трансплантация клеток-предшественников гемопоэза должна быть заменена другими методами лечения.

Т.к. результаты анализов по определению CD34⁺-клеток, проведенных методом проточной цитометрии, в различных лабораториях различаются, особое внимание следует уделять методам количественного определения полученных клеток-предшественников.

На основании опубликованных данных, для адекватного восстановления кроветворения рекомендовано достижение минимально необходимого количества CD34⁺-клеток >2.0×10⁶ на кг массы тела.

Поскольку мобилизация клеток в периферической крови не несет прямой выгоды для здоровых доноров, эта процедура должна проводиться в соответствии с правилами трансплантации костного мозга, установленными законодательством. Эффективность и безопасность препарата Граноцит 34 в группе доноров старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у этой возрастной группы доноров применять препарат для забора клеток-предшественников гемопоэза не рекомендуется. Также не стоит проводить процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза у лиц моложе 18 лет.

Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза следует проводить только у доноров, у которых результаты клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга.

Лейкаферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Если требуется проведение более одного лейкафереза, то особое внимание следует обратить на тех доноров, у которых число тромбоцитов перед проведением лейкафереза было 100 000/мкл.

В целом лейкаферез не следует проводить при показателе числа тромбоцитов <75 000/мкл. По возможности следует избегать установки центрального венозного катетера.

По данным долговременного наблюдения (продолжительность до 6 лет) за донорами не было выявлено каких-либо серьезных осложнений. Несмотря на это возможен риск стимуляции злокачественных клонов миелоидных клеток. В связи с этим рекомендуется вести систематическое наблюдение за этими лицами с ведением соответствующей документации в центрах по проведению лейкафереза.

Трансплантация аллогенных клеток-предшественников гемопоэза, мобилизованных Граноцитом 34, может сопровождаться повышенным риском развития хронической реакции "трансплантат-против-хозяина". Данные долгосрочного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.

До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита 34 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.

У людей применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сут не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в костях и мышцах. Прекращение лечения Граноцитом 34 обычно ведет к 50% снижению числа нейтрофилов в периферической крови в течение 1-2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1-7 дней. Увеличение количества лейкоцитов на пятый день лечения до 50 000/мкл наблюдается у каждого третьего больного, получавшего Граноцит 34 в максимальной дозе 40 мкг/кг/сут (5.12 млн. МЕ/кг/сут).

После введения Г-КСФ здоровым донорам или пациентам были отмечены случаи увеличения селезенки, в основном бессимптомного, и крайне редко случаи ее разрыва, в связи с чем рекомендуется тщательно контролировать размеры селезенки (физикальный осмотр, УЗИ). При появлении болей в верхней левой половине брюшной полости и под лопаткой следует исключить возможность разрыва селезенки.

Нарушения функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью при назначении тиазидоподобных диуретиков возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно при нарушении показателей водно-электролитного баланса. При ее развитии прием диуретиков следует прекратить.

Фоточувствительность

При применении тиазидоподобных диуретиков отмечены случаи развития реакций фоточувствительности. В случае их развития прием препарата следует прекратить. На фоне терапии препаратом СР-Индамед необходимо защищать открытые участки тела от воздействия солнечных лучей и искусственного ультрафиолетового излучения.

Водно-электролитный баланс

• содержание ионов натрия в плазме крови: все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию. Содержание ионов натрия в плазме крови следует измерять перед началом лечения препаратом СР-Индамед, а затем регулярно в период лечения. Важно регулярно контролировать содержание ионов натрия в плазме крови, т.к. изначально гипонатриемия может протекать бессимптомно. Наиболее тщательный контроль содержания ионов натрия показан пациентам пожилого возраста и пациентам с циррозом печени.
• содержание ионов калия в плазме крови: наибольшим риском при лечении тиазидоподобными диуретиками является гипокалиемия.

Особое внимание в целях профилактики гипокалиемии (менее 3,4 ммоль/л) необходимо уделить внимание в следующих случаях: ослабленные пациенты и/или получающие другую терапию (антиаритмические препараты и средства, которые могут удлинять интервал QT на ЭКГ), в пожилом возрасте, пациентам с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом; с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью. Гипокалиемия у таких пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT на ЭКГ. Гипокалиемия является предрасполагающим фактором возникновения тяжелой аритмии, и особенно аритмии типа «пируэт», которая может привести к летальному исходу.

Во всех описанных случаях необходимо регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое определение содержания калия в плазме крови должно быть проведено в течение первой недели терапии препаратом СР-Индамед. При выявлении гипокалиемии следует провести соответствующую терапию.

• содержание ионов кальция в плазме крови: тиазидоподобные и тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительной и/или временной гиперкальциемии. Выраженная гиперкальциемия на фоне приема препарата СР-Индамед может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. Следует отменить прием диуретиков перед исследованием функции паращитовидных желез.
• концентрация глюкозы в плазме крови: у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии, необходим контроль концентрации глюкозы в плазме крови.
• мочевая кислота: у пациентов с гиперурикемией может увеличивать частоту возникновения приступов или обострения течения подагры.

Функция почек и диуретические препараты

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны, в полной мере, только у пациентов с нормальной или незначительно сниженной (креатинин плазмы крови у взрослых менее 25 мг/л или 220 мкмоль/л) функцией почек.

Выраженная гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности (снижение скорости клубочковой фильтрации), что может сопровождаться повышением концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. При нормальной функции почек преходящая функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без последствий. При существующей почечной недостаточности состояние пациента может ухудшиться.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуется регулярный контроль концентрации креатинина и содержания калия в плазме крови с учетом возраста пациента, массы тела и пола. СР-Индамед можно назначать пациентам пожилого возраста при сохраненной или незначительно нарушенной функции почек (КК выше 30 мл/мин).

Спортсмены

Индапамид может дать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение индапамида не приводит к нарушению психомоторных реакций. Однако у некоторых пациентов в ответ на снижение АД могут развиться различные индивидуальные реакции, особенно в начале терапии или при добавлении к проводимой терапии других гипотензивных средств. В этой связи в начале лечения препаратом СР-Индамед не рекомендуется управлять автотранспортом или другими сложными механизмами, требующими повышенного внимания.

Возможное взаимодействие препарата Граноцит 34 с другими факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались.

Не рекомендуемые комбинации

При одновременном применении с препаратами лития возможно повышение концентрации ионов лития в плазме крови вследствие снижения выведения его из организма почками, сопровождающееся появлением признаков передозировки (нефротоксическое действие), так же как и при соблюдении бессолевой диеты (снижение выведения ионов лития почками).

Комбинации, требующие особого внимания

1. Препараты, способные вызвать нарушение ритма сердца по типу «пируэт»: антиаритмические средства IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид),антиаритмические средства III класса (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол, некоторые нейролептики: фепотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульприд, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), прочие (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (внутривенное введение (в/в)), галофантрин, мизоластии, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, винкамин (в/в), астемизол. Одновременное применение с любым из этих препаратов, особенно на фоне гипокалиемии, повышает риск возникновения желудочковых аритмий но типу «пируэт». Перед началом комбинированной терапии СР-Индамед и указанными выше препаратами следует контролировать содержание калия в плазме крови и, при необходимости, откорректировать его. Рекомендуется: контроль клинического состояния пациента, а так же содержания электролитов плазмы крови и ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо использовать препараты, не провоцирующие развитие аритмии, типа «пируэт».

2. При одновременном назначении НПВП (при системном применении), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), высокие дозы салициловой кислоты (3 г/сут и более)возможно: уменьшение антигипертензивного эффекта индапамида, развитие острой почечной недостаточности у обезвоженных пациентов (вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации). В начале терапии индапамидом необходимо восстановить водно-электролитный баланс и контролировать функцию почек.

3. Ингибиторы АПФу пациентов с гипонатриемией (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии) увеличивают риск развития артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности. Пациентам с артериальной гипертензией и возможно с гипонатриемией, вследствие приема диуретиков, необходимо:

• прекратить прием препарата за 3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ и перейти на терапию калийнесбсрегающими диуретиками;
• или начать терапию ингибиторами АПФ с низких доз, с последующим постепенным увеличением дозы в случае необходимости. В первую неделю терапии ингибиторами АПФ рекомендуется контроль концентрации креатинина плазмы крови.

4. Другие препараты, способные вызвать гипокалиемию:

• амфотерицин В (в/в);
• глюко- и мииералокортикостероиды (при системном назначении) (см. также информацию в разделе «Комбинации препаратов, требующие внимания»);
• тетракозактид (см. также информацию в разделе «Комбинации препаратов, требующие внимания»);
• слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника.

При одновременном приеме с индапамидом вышеуказанных препаратов увеличивается риск развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

При необходимости следует контролировать и корректировать содержание ионов калия в плазме крови.

5. Одновременная терапия с баклофеномусиливает антигипертензивный эффект индапамида.

6. Сердечные гликозиды:гипокалиемия увеличивает токсическое действие сердечных гликозидов (дигиталисная интоксикация). При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержания ионов калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Комбинации препаратов, требующие внимания

1. Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (амилорид, спиронолактон, триамтерен) целесообразна у некоторых пациентов, однако не исключается возможность развития гипокалиемии. На фоне сахарного диабета или почечной недостаточности возможно развитие гиперкалиемии. Необходимо контролировать содержание ионов калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

2. Метформин повышает риск развития молочнокислого ацидоза, т.к. возможно развитие почечной недостаточности на фоне приема диуретиков, особенно «петлевых». Метформин не следует принимать при концентрации креатинина плазмы крови более 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

3. Одновременное применение больших доз йодсодержащих контрастных средствна фоне гиповолемии и приема диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности. Рекомендуется перед применением препаратов восстановить водно-электролитный баланс крови.

4. Трициклические антидепрессанты (имипраминподобные) и нейролептикиусиливают антигипертензивный эффект и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

5. Препараты, содержащие соли кальция, увеличивают риск развития гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками.

6. Циклоспорин, такролимус- риск повышения концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина.

7. Глюкортикостероидные препараты, тетракозактид (при системном назначении)
снижают антигипертензивный эффект (задержка ионов натрия и жидкости).

Эффекты, возникающие при передозировке препарата Граноцит 34, не изучены.

Симптомы: выраженное снижение АД, водно-электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия), тошнота, рвота, судороги, головокружение, сонливость, заторможенность, спутанность сознания, угнетение дыхания, полиурия или олигурия вплоть до анурии (вследствие гиповолемии). У пациентов с циррозом печени возможно развитие печеночной комы.

Лечение: симптоматическое (промывание желудка и/или назначение активированного угля, восстановление водно-электролитного баланса). Специфического антидота нет.