Грасальва и Солу-Медрол

В качестве профилактического и лечебного средства:

• для сокращения продолжительности нейтропении и снижения частоты фебрильной нейтропении у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома);
• для сокращения продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга;
• для мобилизации периферических стволовых клеток крови у пациентов;
• с целью длительной терапии для увеличения количества нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ≤0.5×10⁹/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
• для снижения риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤1×10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других средств контроля нейтропении;
• для мобилизации ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.

1. Эндокринные заболевания

• первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность (при необходимости в сочетании с минералокортикостероидами, особенно в педиатрической практике);
• острая надпочечниковая недостаточность (может возникнуть необходимость в добавлении минералокортикостероидов);
• шок, являющийся следствием надпочечниковой недостаточности, или шок, при неэффективности симптоматической терапии, когда возможно наличие надпочечниковой недостаточности (если минералокортикостероидное действие нежелательно);
• в предоперационном периоде, в случае тяжелой травмы или тяжелого заболевания, у больных с установленной или подозреваемой надпочечниковой недостаточностью;
• врожденная гиперплазия надпочечников;
• подострый тиреоидит;
• гиперкальциемия на фоне онкологического заболевания.

2. Ревматические заболевания (в качестве дополнительной терапии кратковременно для выведения из острого состояния или при обострении)

• посттравматический остеоартрит;
• синовит при остеоартрите;
• ревматоидный артрит, включая ювенильный ревматоидный артрит (в отдельных случаях может потребоваться поддерживающая терапия низкими дозами);
• острый и подострый бурсит;
• эпикондилит;
• острый неспецифический тендосиновит;
• острый подагрический артрит;
• псориатический артрит;
• анкилозирующий спондилоартрит.

3. Системные заболевания соединительной ткани (в период обострения или в отдельных случаях в качестве поддерживающей терапии)

• системная красная волчанка (и волчаночный нефрит);
• острый ревмокардит;
• системный дерматомиозит (полимиозит);
• нодозный периартериит;
• синдром Гудпасчера.

4. Кожные болезни

• пузырчатка;
• тяжелая мультиформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона);
• эксфолиативный дерматит;
• тяжелый псориаз;
• герпетиформный буллезный дерматит;
• тяжелый себорейный дерматит;
• грибовидный микоз.

5. Аллергические состояния (в случае тяжелых или инвалидизирующих состояний, при которых неэффективна обычная терапия)

• бронхиальная астма;
• контактный дерматит;
• атопический дерматит;
• сывороточная болезнь;
• сезонные или круглогодичные аллергические риниты;
• реакции повышенной чувствительности к лекарственным средствам;
• посттрансфузионные реакции типа крапивницы;
• острый неинфекционный отек гортани.

6. Глазные болезни (тяжелые острые и хронические аллергические и воспалительные процессы с поражением глаз)

• глазная форма Herpes zoster;
• ирит и иридоциклит;
• хориоретинит;
• диффузный задний увеит и хориоидит;
• неврит зрительного нерва;
• симпатическая офтальмия;
• воспаление переднего сегмента;
• аллергический конъюнктивит;
• аллергические краевые язвы роговицы;
• кератит.

7. Заболевания желудочно-кишечного тракта (для выведения больного из критического состояния)

• язвенный колит;
• регионарный энтерит.

8. Болезни дыхательных путей

• симптоматический саркоидоз;
• бериллиоз;
• молниеносный и диссеминированный туберкулез легких в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией;
• синдром Леффлера, не поддающийся терапии другими средствами;
• аспирационный пневмонит.

9. Гематологические заболевания

• приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия;
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у взрослых (только В/В введение; в/м введение противопоказано);
• вторичная тромбоцитопения у взрослых;
• эритробластопения (эритроцитарная анемия);
• врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия.

10. Онкологические заболевания (в качестве паллиативной терапии)

• лейкозы и лимфомы у взрослых;
• острые лейкозы у детей;
• для улучшения качества жизни больных с онкологическими заболеваниями в терминальной стадии.

11. Отечный синдром

• для стимуляции диуреза и достижения ремиссии протеинурии у больных с нефротическим синдромом без уремии.

12. Нервная система

• отек головного мозга, обусловленный опухолью - первичной или метастатической, и/или связанный с хирургической или лучевой терапией;
• обострения рассеянного склероза;
• острые травматические повреждения спинного мозга. Лечение следует начинать в первые 8 часов после происшедшей травмы.

13. Другие показания к применению

• туберкулезный менингит с субарахноидальным блоком или при угрозе блока (в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией);
• трихинеллез с поражением нервной системы или миокарда;
• трансплантация органов;
• профилактика тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией по поводу онкологических заболеваний.

Применение у детей

Применение препарата у детей в период роста возможно только по абсолютным показаниям и при особо тщательном наблюдении лечащего врача.

Пациенты, получающие цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний

Рекомендуемая доза - 0.5 млн. ME (5 мкг)/кг массы тела 1 раз/сут. Первую дозу следует вводить не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Грасальву можно вводить путем ежедневных п/к инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) в/в инфузий в 5% растворе декстрозы (глюкозы). Предпочтителен п/к путь введения, при в/в введении действие филграстима может укорачиваться.

Грасальву вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум (надир) и не достигнет диапазона нормальных значений. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза, длительность терапии до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения Грасальвы может увеличиться до 38 дней. Длительность лечения препаратом Грасальва находится в зависимости от типа, доз и применяемой схемы цитотоксической химиотерапии.

Обычно преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается через 1-2 дня после начала лечения Грасальвой. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Грасальвой до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум (надир) и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно, до перехода количества нейтрофилов через надир.

Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Начальную дозу - 1 млн. ME (10 мкг)/кг массы тела в сут - назначают в виде 30-минутной или непрерывной 24-часовой в/в инфузии или непрерывной 24-часовой п/к инфузии. Для в/в и п/к инфузии Грасальву разводят 20 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы).

Первую дозу Грасальвы следует вводить не ранее, чем через 24 ч после проведения химиотерапии и не позже, чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.

После того, как пройдет момент максимального снижения числа нейтрофилов, суточную дозу следует корректировать в зависимости от динамики содержания нейтрофилов следующим образом:

Если во время лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до уровня менее 1 x 10⁹/л, дозу препарата увеличивают вновь в соответствии с выше приведенной схемой.

Мобилизация ПСКК у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансфузией ПСКК

Для мобилизации ПСКК, проводимой в качестве самостоятельной терапии, препарат назначают в дозе 1 млн. МЕ (10 мкг)/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой п/к инфузии или путем п/к инъекции 1 раз/сут в течение 5-7 дней подряд. Для инфузии Грасальву разводят 20 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы). Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й дни. В случае дополнительного лейкафереза назначение Грасальвы в той же дозе необходимо продолжить до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии назначают 0.5 млн. ME (5 мкг)/кг/сут путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания числа нейтрофилов с 0.5 x10⁹/л до >5 х10⁹/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)

При врожденной нейтропении Грасальва назначается в начальной дозе 1.2 млн. ME (12 мкг)/кг/сут путем п/к инъекций однократно или разделив на несколько введений.

При идиопатической или периодической нейтропении препарат назначают в начальной дозе 0.5 млн. ME (5 мкг)/кг/сутки п/к однократно или путем нескольких введений.

Коррекция дозы: Грасальву вводят ежедневно до стабильного превышения количества нейтрофилов 1.5х10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от эффекта терапии. Впоследствии каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1.5х10⁹/л до 10x10⁹/л. У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения Грасальвы при длительном лечении больных с ТХН дозами более 2.4 млн. ME (24 мкг)/кг/сут не установлена.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Для восстановления числа нейтрофилов начальная доза - 0.1 млн. ME (1 мкг)/кг/сут ежедневно путем однократной п/к инъекции, с увеличением дозы максимально до 0.4 млн. ME (4 мкг)/кг/сут - до нормализации количества нейтрофилов (более 2x10⁹/л).

Для поддержания нормального количества нейтрофилов: по окончании нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн. ME (300 мкг) (независимо от массы тела) п/к через день. Необходимо поддерживать количество нейтрофилов более 2.0x10⁹/л, поэтому впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента. Обычно эту дозу достаточно вводить 3 раза в неделю, иногда для поддержания количества нейтрофилов >2.0х10⁹/л требуется длительное назначение препарата.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК

Рекомендуемая доза - 1 млн. ME (10 мкг)/кг/сут путем 24-часовой п/к инфузии или п/к инъекции 1 раз/сут в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить 4x10⁶ CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.

Данных по безопасности и эффективности применения филграстима у доноров младше 16 и старше 60 лет нет.

У детей с ТХН и онкологическими заболеваниями Грасальву применяют в тех же дозах, что и у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Для пациентов пожилого возраста специальных рекомендаций не установлено из-за недостаточного числа исследований.

Правила приготовления и введения инфузионных растворов

Грасальву разводят только 5% раствором декстрозы (глюкозы), не допускается разведение 0.9% раствором натрия хлорида.

Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и пластмассами.

Если Грасальва разводится до концентрации менее 1.5 млн. ME (15 мкг) в 1 мл, для предупреждения адсорбции необходимо добавлять сывороточный альбумин человека в количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы Грасальвы менее 30 млн. ME (300 мкг) до конечного объема раствора 20 мл следует добавить 0.2 мл 20% раствора альбумина. Нельзя разводить Грасальву до концентрации менее 0.2 млн. ME (2 мкг)/мл.

Должным образом разведенная 5% раствором декстрозы (глюкозы) или 5% раствором декстрозы (глюкозы) с альбумином Грасальва совместима со стеклом и рядом пластмасс, в т.ч. поливинилхлоридом, полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Разведенный раствор Грасальвы может храниться при температуре от 2°С до 8°С не более 24 ч.

После использования шприц с остатком раствора уничтожают.

Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время. Во избежание боли лучше всего ежедневно менять место введения.

Солу-медрол можно вводить в виде в/в или в/м инъекции или в виде в/в иифузии, но при неотложных состояниях начинать лечение предпочтительно с в/в инъекции. Детям следует вводить более низкие дозы (но не менее 0.5 мг/кг/сут), однако при выборе дозы в первую очередь учитывают тяжесть состояния и реакцию больного на терапию, а не возраст и массу тела.

В качетстве дополнительной терапии при угрожающих жизни состояниях

30 мг/кг массы тела в/в в течение не менее 30 мин. Введение этой дозы можно повторять каждые 4-6 ч в течение не более 48 ч.

Пульс -терапия при лечении заболеваний, при которых эффективна кортикостероидная терапия, при обострениях заболевания и/или при неэффективности стандартной терапии.

Рекомендуемые схемы терапии:

Ревматические заболевания: 1 г/сут в/в в течение 1 - 4 дней или 1 г/месяц в/в в течение 6 месяцев.

Системная красная волчанка: 1 г/сут в/в в течение 3 дней.

Рассеянный склероз: 1 г/сут в/в в течение 3 или 5 дней.

Отечные состояния, например, гломерулонефрит, волчаночный нефрит: 30 мг/кг через день в течение 4 дней или 1 г/сут в/в в течение 3, 5 или 7 дней

Указанные выше дозы следует вводить в течение не менее 30 мин, и введение можно повторить, если в течение недели после проведения лечения не было достигнуто улучшения, или если этого требует состояние больного.

Онкологические заболевания в терминальной стадии - для улучшения качества жизни

125 мг/сут в/в ежедневно в течение до 8 недель.

Профилактика тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией по поводу онкологических заболеваний

При химиотерапии препаратами, обладающими незначительным или средневыраженным рвотным действием, вводят 250 мг в/в в течение не менее 5 мин за один час до введения химиотерапевт ического препарата, в начале химиотерапии, а также после ее окончания. Для усиления эффекта с первой дозой препарата Солу-медрол можно вводить препараты хлорфенотиазина.

При химиотерапии препаратами, обладающими выраженным рвотным действием, вводят 250 мг в/в в течение не менее 5 мин в сочетании с соответствующими дозами метоклопрамида или бутирофенона за один час до введения химиотерапевтического препарата, затем по 250 мг в/в в начале химиотерапии и после ее окончания.

Острые травматические повреждения спинного мозга

Лечение необходимо начинать в первые 8 час после травмы. Рекомендуется в/в болюсное введение в течение 15 мин 30 мг/кг массы тела, затем сделать перерыв на 45 мин, а потом проводить непрерывную инфузию в дозе 5,4 мг/кг/ч в течение 23 ч (если лечение начато в первые 3 ч после травмы) или 47 ч (если лечение начато в первые 3-8 ч после травмы). Препарат следует вводить при помощи инфузионного насоса в изолированную вену.

При других показаниях начальная доза составляет 10-500 мг в/в в зависимости от характера заболевания. Для краткого курса при тяжелых острых состояниях могут потребоваться более высокие дозы. Начальную дозу, не превышающую 250 мг, следует вводить в/в в течение не менее 5 мин, дозы свыше 250 мг вводят в течение не менее 30 мин. Последующие дозы вводят в/в или в/м, при этом длительность интервалов между введениями зависит от реакции больного на терапию и от его клинического состояния.

Приготовление растворов

Препараты для парентерального введения по возможности следует проверять визуально на предмет изменения цвета или появления частиц.

а) Двухъемкостный флакон Act-0-Vial

1. Нажмите на пластиковый активатор, чтобы растворитель перелился в нижнюю емкость.
2. Осторожно покачивайте флакон до тех пор, пока лиофилизат не растворится.
3. Удалите пластиковый диск, прикрывающий центр пробки.
4. Обработайте поверхность пробки соответствующим антисептиком.
5. Проколите иглой центр пробки так, чтобы был виден кончик иглы. Переверните флакон и отберите шприцем необходимое количество раствора.

б)Флакон

С соблюдением асептики введите растворитель во флакон с лиофилизатом. Используйте только специальный растворитель.

в)Приготовление растворов для внутривенной инфузии

Приготовьте раствор, как указано выше. Препарат может быть также введен в виде разведенных растворов, полученных путем смешивания исходного раствора препарата с 5 % водным раствором декстрозы, с физиологическим раствором, с 5% раствором декстрозы в 0.45% или 0.9% растворе хлорида натрия. Приготовленные растворы физически и химически стабильны в течение 48 час.

• хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром;
• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
• применение с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• системные микозы;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата в анамнезе;
• введение препарата интратекально;
• одновременное применение живых или ослабленных вакцин с иммуносупрессивными дозами препарата Солу-медрол ;
• период грудною вскармливания.

Не рекомендуется применять препарат у больных с острым и подострым инфарктом миокарда, так как применение препарата Солу-медрол у них может привести к распространению очага некроза, замедлению формирования рубцовой ткани и, вследствие тгого, к разрыву сердечной мышцы.

Данный препарат содержит бензиловый спирт. Установлено, что бензиловый спирт может вызывать "синдром удушья" с летальным исходом у недоношенных новорожденных. Препарат не рекомендуется применять у новорожденных.

С осторожностью

Язвенный колит, если существует угроза перфорации, абсцесса или другой гнойной инфекции; дивертикулит; при наличии свежих кишечных анастомозов; активная или латентная пептическая язва, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, ветряная оспа, корь, стронгилоидоз, активный или латентный туберкулез, опоясывающий лишай; почечная недостаточность, вторичная недостаточность коры надпочечников; артериальная гипертензия; остеопороз, миастения gravis; гипотиреоз, сахарный диабет; судорожный синдром; аллергические реакции (бронхоспазм) в анамнезе на введение метилпреднизолона; острый психоз; глаукома.

Следует избегать приема препарата у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью Солу-медрол следует применять с осторожностью и только в случае абсолютной необходимости.

У пациентов с поражением глаз, вызванным вирусом простого герпеса, Солу-медрол также следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к перфорации роговицы.

Препарат следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с повышенной опасностью развития остеопороза и артериальной гипертензии.

У детей (особенно в случае длительной терапии) препарат Солу-медрол необходимо применять с осторожностью.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях и мышцах, как правило, слабые или умеренные (10%), однако иногда сильные (3%), в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками.

Со стороны мочевыделительной системы: расстройства мочеиспускания (главным образом, слабая или умеренная дизурия).

Со стороны обмена веществ: обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение содержания ЛДГ, ЩФ, сывороточного содержания мочевой кислоты, ГГТ соответственно у 50%, 35%, 25% и 10% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - преходящее снижение АД, не требующее лечения.

Дерматологические реакции: в отдельных случаях - кожный васкулит, механизм которого неясен.

Со стороны дыхательной системы: у некоторых больных отмечено образование инфильтратов в легких, приводивших к развитию легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых, который может закончиться смертью.

Аллергические реакции: описаны редкие случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, при этом около половины их были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.

Прочие: в отдельных случаях - обострение ревматоидного артрита.

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований филграстим не увеличивал частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, с одинаковой частотой отмечавшиеся у больных, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, рвоту, алопецию, диарею, вялость, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боли в грудной клетке, боль в горле, запоры и неспецифические боли (без указания диагноза).

Иногда у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, например, вено-окклюзионная болезнь и нарушения водного обмена. Их причинная связь с филграстимом установлена не была.

Отмечались случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). Не известна причинная связь с филграстимом в этих случаях, т.к. значительная их часть относилась к больным лейкозом, а синдром Свита характерен для этого заболевания.

Пациенты с ТХН

Со стороны костно-мышечной системы: наиболее часто - боли в костях и мышцах; менее 2% - боль в суставах, остеопороз.

Со стороны пищеварительной системы: возможно увеличение селезенки, которое у небольшого числа пациентов может прогрессировать; менее 10% - диарея вскоре после начала лечения филграстимом; менее 2% - увеличение печени.

Со стороны системы кроветворения: возможны тромбоцитопения; менее 10% - анемия и носовые кровотечения после длительного лечения.

Со стороны ЦНС: менее 10% - головные боли вскоре после начала лечения филграстимом; менее 2% - головные боли при последующей терапии.

Со стороны обмена веществ: возможно преходящее и бессимптомное увеличение сывороточного содержания мочевой кислоты, активности ЛДГ и ЩФ, преходящее умеренное снижение содержания глюкозы в крови после еды.

Дерматологические реакции: менее 2% - алопеция, кожная сыпь; 2% - кожный васкулит при длительной терапии.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко при длительно терапии - протеинурия и/или гематурия.

Прочие: менее 2% - реакции в месте инъекции.

Частота вышеупомянутых симптомов у некоторых пациентов с ТХН со временем снижалась.

ВИЧ-инфицированные пациенты

Со стороны костно-мышечной системы: наиболее часто - боли в костях и мышцах, как правило, слабые или умеренные. Частота симптомов примерно такая же, как у онкологических больных.

Со стороны пищеварительной системы: менее 3% - небольшое или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим течением; гиперспленизма, как и спленэктомии, не было ни у одного из больных. Т.к. при ВИЧ-инфекции и СПИД обычно селезенка бывает увеличена, связь этого явления с приемом филграстима остается невыясненной.

Здоровые доноры при мобилизации ПСКК

Со стороны костно-мышечной системы: наиболее часто - слабая или умеренно выраженная боль в костях и мышцах; в отдельных случаях - симптомы обострения артрита.

Со стороны системы кроветворения: 41% - лейкоцитоз (более 50x10⁹/л); 35% - после введения филграстима и проведения лейкафереза наблюдалась преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х10⁹/л).

Со стороны обмена веществ: в отдельных случаях - бессимптомное увеличение активности ЩФ, ЛДГ, АСТ и содержания мочевой кислоты.

Со стороны ЦНС: головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: в единичных случаях - разрыв селезенки.

Прочие: очень редко - тяжелые аллергические реакции.

Со стороны водно-электролитного обмена: задержка натрия, хроническая сердечная недостаточность у больных с соответствующей предрасположенностью, задержка жидкости и солей в организме, повышенное выведение калия, гипокалиемический алкалоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение или снижение артериального давления; нарушения ритма сердца (аритмии, брадикардия, тахикардия); хроническая сердечная недостаточность (у пациентов с предрасположенностью); у больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы. Имеются сообщения о нарушениях ритма сердца и/или развитии циркуляторного коллапса и/или об остановке сердца после быстрого в/в введения высоких доз метилпреднизолона (более 0,5 г, введенных в течение менее 10 мин). Во время и после в/в введения высоких доз метилпреднизолона также отмечались случаи брадикардии, однако они необязательно зависели от скорости или длительности инфузии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: остеонекроз, миопатия, мышечная слабость, остеопороз, патологические переломы, мышечная атрофия, нейропатическая атрофия, артралгия, миалгия, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз эпифизов трубчатых костей, разрывы сухожилий, в особенности Ахиллова сухожилия. Острая миопатия наиболее часто развивается при применении высоких доз метилпреднизолона у больных с нарушенной нервно-мышечной передачей (например, при миастении gravis), или у больных, одновременно получающих лечение антихолинергическими препаратами, такими, как периферические миорелаксанты (например, панкурония бромид). Такая острая миопатия носит генерализованный характер, может поражать мышцы глаза и дыхательной системы, приводить к развитию тетрапареза. Возможно повышение уровня креатинкиназы. При этом улучшение или выздоровление после отмены метилпреднизолона может произойти лишь через многие недели или даже через несколько лет.

Со стороны пищеварительной системы: пептическая язва с возможным прободением и кровотечением, желудочное кровотечение, панкреатит, перитонит, эзофагит (в том числе), перфорация стенки кишечника, боль в животе, напряжение брюшной стенки, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота, упорная икота.

После лечения метилпреднизолоном наблюдалось повышение активности АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT) и щелочной фосфатазы в плазме крови. Обычно эти изменения незначительны, не связаны с какими-либо клиническими синдромами и обратимы после прекращения лечения.

Со стороны кожных покровов: ангионевротический отек, периферические отеки, азрофия кожи, стрии кожи, петехии и экхимозы, снижение пигментации кожи, гирсутизм, сыпь, эритема, кожный зуд, крапивница, акне, медленное заживление ран, реакции в месте введения.

Со стороны обмена веществ: отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), обусловленный катаболизмом белков, замедление роста и процесса окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), повышение аппетита (может привести к повышению массы тела), повышенное потоотделение.

Со стороны нервной системы: повышение внутричерепного давления с отеком лиска зрительного нерва (доброкачественная внутричерепная гипертензия), судороги, амнезия, расстройства мышления, головокружение, головная боль, аффективные расстройства (включая, лабильность настроения, депрессивное настроение, состояние эйфории, психологическая зависимость, суицидальное мышление), психотические нарушения (включая, манию, дслюзии, галлюцинации, шизофрению или ее обострение), спутанность сознания, нарушение психики, тревога, изменение личности, быстрая смена настроения, необычное поведение, бессонница, раздражительность.

Со стороны эндокринной системы: нарушения менструального цикла, синдром Иценко-Кушинга, гипопитуитаризм, развитие синдрома «отмены» стероидных препаратов, снижение толерантности к глюкозе, повышение потребности в инсулине или гииогликсмических препаратах для приема внутрь у больных сахарным диабетом, задержка роста у детей, липоматоз, латентный сахарный диабет.

Лабораторные показатели: повышение концентрации мочевины в плазме крови, дислипидемия, повышение концентрации кальция в моче, гипокальциемия.

Со стороны органов чувств: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, глаукома, экзофтальм, вертиго, вторичная грибковая или вирусная глазная инфекция, перфорация роговицы (при глазных проявлениях простого герпеса).

Со стороны иммунной системы: инфекционные заболевания, возникновение инфекций, вызванных условно-патогенными возбудителями, реакции повышенной чувствительности, включая анафилаксию с или без циркуляторного коллапса, остановки сердца, бронхослазма, подавление реакций при проведении кожных проб.

Прочие: повышенная утомляемость, слабость.

Сообщается, что у больных, получавших терапию метилиреднизолоном, отмечалась саркома Капоши. При отмене метилпреднизолона может наступить клиническая ремиссия.

Рекомбинантный человеческий Г-КСФ. Филграстим обладает такой же биологической активностью, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается лишь тем, что представляет собой негликозилированный белок с дополнительным N-концевым остатком метионина. Филграстим, получаемый по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Escherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок Г-КСФ.

Человеческий Г-КСФ - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, обладающий активностью Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. При тяжелой хронической нейтропении в некоторых случаях филграстим может также вызывать незначительное повышение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходными значениями.

В интервале рекомендуемых доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней.

Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии.

Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, длительность антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая продолжительность лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) можно проводить после высокодозного лечения цитостатиками либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

Применение филграстима у реципиентов мобилизованных аллогенных ПСКК приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей в сравнении с трансплантацией аллогенного костного мозга. Восстанавливается нормальное число тромбоцитов и отпадает необходимость контроля тромбоцитопении.

Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг/сут п/к ежедневно в течение 4-5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество ПСКК, равное или превышающее 4x10⁶ CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекций и связанных с ними осложнений. Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов, что способствует планомерному проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, филграстим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Препарат представляет собой инъекционную форму метилиреднизолона, синтетического глюкокортикостероида (ГКС), для внутримышечного (в/м) и внутривенного (в/в) введения.

ГКС проникают через клеточные мембраны и образуют комплексы со специфическими цитоплазматическими рецепторами. Затем эти комплексы проникают в клеточное ядро, связываются с ДНК (хроматином) и стимулируют транскрипцию мРНК и последующий синтез различных ферментов, чем и объясняется эффект ГКС при системном применении. ГКС не только оказывают существенное воздействие на воспалительный процесс и иммунный ответ, но также влияют на углеводный, белковый и жировой обмен. Кроме того, они влияют на сердечно-сосудистую систему, скелетные мышцы и центральную нервную систему.

Большинство показаний к применению ГКС обусловлено их противовоспалительными, иммунодепрессивными и противоаллергическими свойствами. Благодаря этим свойствам достигаются следующие терапевтические эффекты:

• уменьшение количества иммуноактивных клеток вблизи очага воспаления;
• уменьшение вазодилатации;
• стабилизация лизосомальных мембран;
• ингибироваиие фагоцитоза;
• уменьшение продукции простагландинов и родственных им соединений.

Метилпреднизолон обладает сильным противовоспалительным действием, причем его активность превышает таковую иреднизолона, а способность вызывать задержку воды и ионов натрия понижена по сравнению с преднизолоном.

Метаболизм и механизм противовоспалительного действия метилпреднизолона натрия сукцината сходны с таковыми для метилпреднизолона. При парентеральном введении эквивалентных количеств биологическая активность обоих соединений одинакова. При в/в введении соотношение активностей метилпреднизолона натрия сукцината и гидрокортизона натрия сукцината, рассчитанное по уменьшению числа эозинофилов, составляет не менее 4:1. Это хорошо коррелирует с данными по относительной активности метилпреднизолона и гидрокортизона при пероралыюм введении. Доза в 4 мг метилпреднизолона оказывает такое же глюкокортикостероидное (противовоспалительное) действие, как и 20 мг гидрокортизона. Метилпреднизолон обладает лишь незначительной минералокортикостероидной активностью (200 мг метилпреднизолона эквивалентны 1 мг дезоксикортикостерона).

ГКС обладают липолитической активностью, преимущественно распространяющейся на жировую клетчатку конечностей. Кроме того, ГКС проявляют липогенный эффект, который больше всего затрагивает область фудной клетки, шеи и головы. Все это приводит к перераспределению жирового депо в организме пациента.

ГКС оказывают катаболическое действие в отношении белков. Высвобождающиеся аминокислоты превращаются в процессе глюконеогенеза в печени в глюкозу и гликоген. Потребление глюкозы в периферических тканях снижается, что может привести к гипергликемии и глюкозурии, особенно у больных с риском развития сахарного диабета. Максимальная фармакологическая активность ГКС проявляется не на пике концентрации в плазме крови, а уже после него, следовательно, действие ГКС обусловлено в первую очередь их влиянием на активность ферментов.

Как при в/в, так и при п/к введении препарата, филграстим выводится в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение T_1/2 филграстима из сыворотки крови составляет около 3.5 ч, клиренс равен 0.6 мл/мин/кг. При длительном применении филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции и увеличения T_1/2.

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения филграстима в терапевтических дозах его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. V_d составляет около 150 мл/кг.

При любом способе введения метилпреднизолона натрия сукцинат в значительной степени и быстро гидролизуется под действием холинэстераз с образованием активной формы - свободного метилпреднизолона. После в/в инфузии 30 мг/кг в течение 20 мин, или 1 г в течение 30-60 мин примерно через 15 мин достигается пик концентрации метилпреднизолона в плазме крови (около 20 мкг/мл). Спустя примерно 25 мин после в/в болюсного введения 40 мг метилпреднизолона достигается пик его концентрации в плазме крови, равный 42-47 мкг/100 мл. При в/м введении 40 мг через 120 мин достигается уровень метилпреднизолона в плазме крови, равный 34 мкг/100 мл. При в/м введении достигается более низкое пиковое значение, чем при в/в введении. Средняя максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1 ч после в/м введения 40 мг метилпреднизолона натрия сукцината и составляет 454 нг/мл. Через 12 ч концентрация метилпреднизолона в плазме крови снижается до 31,9 нг/мл, а через 18 ч - метилпреднизолон в крови не обнаруживается. Сравнение площадей под кривой «концентрация-время» указывает на одинаковую эффективность действия при в/в и в/м введении эквивалентных доз метилпреднизолона натрия сукцината.

После в/м введения препарат присутствует в плазме крови в течение более длительного периода, чем после в/в введения, если введено эквивалентное количество метилпреднизолона. Принимая во внимание механизм действия метилпреднизолона, можно считать, что эти различия имеют минимальное клиническое значение.

Клинический эффект обычно наблюдается через 4-6 ч после введения. При лечении бронхиальной астмы первые положительные результаты выявляются уже через 1-2 ч. Период полувыведения (T_1/2) метилпреднизолона натрия сукцината из плазмы крови составляет 2,3-4 ч и, вероятно, не зависит от пути введения. Объем распределения равен приблизительно 1,4 мл/кг и общий клиренс 5-6 мл/мин/кг. Метилпреднизолон - ГКС с промежуточной продолжительностью действия. Его Т|д из организма человека составляет 12-36 ч. За счет внутриклеточной активности выявляется выраженное различие между Т|д метилпреднизолона из плазмы крови и T \qиз организма в целом. Фармакотерапевтическое действие сохраняется даже тогда, когда препарат в крови уже не определяется. Длительность противовоспалительной активности метилпреднизолона примерно равна длительности подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы.

Связь метилпреднизолона с белками плазмы крови (альбумином и кортикостероид-связывающим глобулином) - примерно 40-90%.

Метаболизм метилпреднизолона осуществляется в печени, преимущественно с помощью изофермента CYP3A4, и этот процесс качественно сходен с метаболизмом кортизола. Основными метаболитами являются 20β-гидроксиметилпреднизолон и 20β-гидрокси-6α-метилпреднизон. Метаболиты выводятся в основном через почки, как в несвязанной форме, так и в форме глюкуронидов и сульфатов, которые образуются преимущественно в печени и частично - в почках. После в/в введения метилпреднизолона, меченного углеродом ¹⁴С, 75 % общей радиоактивности выводится через почки в течение 96 ч, 9 % выводится через кишечник в течение 5 дней и 20 % обнаруживается в желчи.

Метилпреднизолон активно распределяется в ткани организма, проходит через гематоэнцефалический барьер и выделяется в грудное молоко.

Метилпреднизолон является субстратом изофермента CYP3A4. Изофсрмент CYP3A4 является основным изоферментом в наиболее распространенном подсемействе изоферментов CYP в печени взрослого человека. Этот изофермент катализирует бета-гидроксилирование стероидов - основной этап I фазы метаболизма как эндогенных, так и синтетических ГКС. Многие другие соединения также являются субстратами изофермента CYP3A4, некоторые из них (также как и другие препараты) влияют на метаболизм метилпреднизолона с помощью индукции или ингибирования изофермента CYP3A4.

Как и многие другие субстраты изофермента CYP3A4 метилпреднизолон может также являться субстратом АТФ-связанных транспортных белков Р-гликопротеина, влияющих на распределение в тканях и взаимодействие с другими лекарственными средствами.

При нарушении функции почек коррекция дозы препарата не требуется. Метилпреднизолон выводится при гемодиализе.

Безопасность филграстима у беременных женщин не установлена. Имеются литературные данные о проникновении филграстима через плацентарный барьер. Назначение Грасальвы при беременности не рекомендуется, однако в случае необходимости применения препарата следует тщательно оценить ожидаемую пользу терапии для матери и возможный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях на крысах и кроликах данных о тератогенности филграстима не получено. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития не отмечалось.

Не рекомендуется применять Грасальву в период лактации (грудного вскармливания).

В ряде исследований на животных показано, что введение высоких доз метилпреднизолона самкам может приводить к возникновению уродств у плода. Однако, в ряде клинических исследований показано, что применение метилпреднизолона во время беременности по-видимому не вызывает врожденных аномалий. Поскольку исследования на беременных женщинах не исключают возможного вреда метилпреднизолона, применение препарата во время беременности или у женщин фертильного возраста показано только в том случае, если ожидаемый лечебный эффект у матери превышает риск отрицательного влияния препарата на плод, Метилпреднизолон следует назначать при беременности только по абсолютным показаниям.

Метилпреднизолон легко проникает через плаценту. В одном ретроспективном исследовании выявлено увеличение случаев рождения младенцев с малым весом у матерей, получавших метилпреднизолон. Хотя у младенцев, рожденных от матерей, которые получали значительные дозы метилпреднизолона во время беременности, надпочечниковая недостаточность встречается редко, такие дети должны тщательно обследоваться с целью выявления возможных симптомов гипофункции надпочечников. Влияние метилпреднизолона на течение и исход родов неизвестно.

Отмечались случаи развития катаракты у новорожденных, матери которых принимали метилпреднизолон во время беременности.

Метилпреднизолон выделяется в грудное молоко в количествах, которые могут вызвать задержку роста и взаимодействие с эндогенными ГКС, поэтому при необходимости назначения препарата Солу-медрол в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Данных по безопасности и эффективности применения филграстима у доноров младше 16 лет нет.

Удетейс ТХН и онкологическими заболеваниями Грасальву применяют в тех же дозах, что и у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Для пациентов пожилого возраста специальных рекомендаций не установлено из-за недостаточного числа исследований.

Данных по безопасности и эффективности применения филграстима у доноров старше 60 лет нет.

Препарат следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с повышенной опасностью развития остеопороза и артериальной гипертензии.

Лечение Грасальвой следует проводить только в сотрудничестве с онкологическим центром, располагающим специалистами с опытом лечения филграстимом пациентов с гематологическими заболеваниями и при наличии необходимых диагностических возможностей.

Процедуры мобилизации и афереза клеток следует проводить в сотрудничестве с онкологическим или гематологическим центром, располагающим специалистами с достаточным опытом работы в этой области и возможностями адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Филграстим может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и на некоторых немиелоидных клетках.

Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях Грасальву назначать нельзя. Особое внимание следует обратить на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с вторичным острым миелолейкозом исследованы недостаточно, поэтому назначать им Грасальву следует с осторожностью.

Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима при de novo остром миелолейкозе у пациентов моложе 55 лет в случаях прогностически благоприятных цитогенетических факторов t(8;21), t(15;17) и inv(16).

Пациентам с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение Грасальвой в течение более 6 мес, показан контроль плотности костного вещества.

У пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции дозы не требуется.

При лечении филграстимом возможно развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых, первыми признаками которого могут быть кашель, лихорадка и одышка. Также возможны образование в легких инфильтратов, выявляемых рентгенологически, и расстройство функции дыхания. В этом случае следует отменить Грасальву и назначить необходимое лечение.

Особые предосторожности у пациентов со злокачественными заболеваниями

Лейкоцитоз

У пациентов, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения Грасальвой следует регулярно контролировать количество лейкоцитов. В первые 2-3 дня лечения рекомендуется ежедневно определять число нейтрофилов, затем на протяжении двух первых недель терапии - не реже 2 раз в неделю, и во время поддерживающего лечения - по крайней мере, 1 раз в неделю или через неделю. Если число лейкоцитов после прохождения ожидаемого минимума превысит 50x10⁹/л, лечение Грасальвой следует немедленно отменить. Однако если филграстим применяется для мобилизации ПСКК, препарат отменяют или снижают дозу при превышении количества лейкоцитов 70х10⁹/л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией

Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку в этих случаях улучшения исхода злокачественного новообразования не установлено, в то время как химиотерапевтические препараты в повышенных дозах обладают более выраженной токсичностью с развитием сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций.

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) больной может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и гематокрит.

Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Другие предосторожности

Действие филграстима у пациентов со значительно пониженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Препарат увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень увеличения количества нейтрофилов может быть снижена.

Содержащийся в препарате сорбитол в количестве 50 мг/мл не должен оказывать отрицательного влияния на пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы. Однако применять Грасальву у таких пациентов следует с осторожностью.

Особые предосторожности у больных, проходящих мобилизацию ПСКК

Мобилизация

Проспективных рандомизированных исследований по сравнению 2 рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось. Индивидуальные особенности больных в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения числа CD34+-клеток затрудняют непосредственное сравнение результатов этих исследований. Поэтому оптимальный метод рекомендовать трудно. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от целей лечения данного больного.

До назначения цитотоксических средств

У пациентов, которые в прошлом получали активную миелосупрессивную терапию, может не произойти достаточной активации ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (> 2 x10⁶ CD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам- предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались в течение длительного времени до попыток мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина совместно с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число стволовых клеток, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных периферических стволовых клеток крови

Оценивая число ПСКК, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа СБ34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методики, поэтому нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Скорость нормализации количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии зависит от числа введенных в реинфузию CD34+-клеток. Рекомендованное минимальное количество ПСКК составляет > 2 x10⁶ CD34+-клеток/кг. Количество клеток-предшественников, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, тогда как количество менее указанного - более медленной нормализацией состава крови.

Особые предосторожности у здоровых доноров, проходящих мобилизацию ПСКК

Мобилизация ПСКК у доноров не безразлична для их здоровья и применяется только перед трансплантацией аллогенных клеток-предшественников.

Мобилизация ПСКК может проводиться у доноров только в случае соответствия обычным клиническим и лабораторным критериям донорства клеток-предшественников гемопоэза, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных болезней.

Безопасность и эффективность применения филграстима у здоровых доноров в возрасте моложе 16 лет и старше 60 лет не оценивались.

При необходимости проведения более чем одного лейкафереза особое внимание должно быть обращено на доноров, у которых число тромбоцитов до лейкафереза составляет менее 100х10⁹/л.

Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75x10⁹/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.

Грасальву следует отменить или уменьшить дозу, если количество лейкоцитов более 70x10⁹/л.

Период наблюдения за донором должен быть длительным для оценки безопасности лекарственного средства. Доноры, принимавшие филграстим для мобилизации ПСКК, должны находиться под наблюдением до нормализации гематологических показателей.

Кроме того, не исключен риск стимулирования злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение за донорами ПСКК для обеспечения дальнейшего сбора данных по безопасности применения препарата.

После применения филграстима у здоровых доноров возможен разрыв селезенки. В связи с этим у них рекомендуется контролировать размеры селезенки (пальпация, УЗИ). Следует иметь в виду возможность разрыва селезенки при жалобах на боль в верхней левой части живота или в левом плече.

Особые предосторожности у реципиентов аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом

Литературные данные свидетельствуют о том, что иммунологическое взаимодействие аллогенных ПСКК и реципиента характеризуется большей степенью риска развития острой реакции трансплантата против хозяина в сравнении с пересадкой костного мозга.

Особые предосторожности у пациентов с ТХН

Исследование состава крови

Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у больного проявляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100х10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшения дозы. Могут наблюдаться и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Особую осторожность следует проявлять в случае диагностики тяжелых хронических нейтропений, необходимо дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести полный клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

Если у больных с ТХН появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии миелодиспластического синдрома (МДС) или лейкоза Грасальву следует отменить. В настоящее время не ясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом больных с тяжелой хронической нейтропенией к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Таким больным рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Прочие случаи

Следует исключить такие причины преходящей нейтропений, как вирусные инфекции.

Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом, уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно, для обнаружения аномального увеличения объема селезенки достаточно произвести пальпацию живота.

У небольшого числа больных выявлялись гематурия и/или протеинурия, для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые предосторожности при ВИЧ-инфекции

Исследование клеток крови

Следует тщательно контролировать количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро проявляется лечебный эффект и количество нейтрофилов значительно увеличивается. Рекомендуется проводить контроль числа нейтрофилов в первые 2-3 дня лечения филграстимом ежедневно, затем в первые две недели лечения - не реже 2 раз в неделю, и во время поддерживающего лечения - по крайней мере 1 раз в неделю или в 2 недели.

Если дозу 30 млн. ME (300 мкг) в сут вводят пациенту не ежедневно, через некоторое время начинают наблюдаться сильные колебания числа нейтрофилов. Для определения уменьшения количества нейтрофилов или истинного минимального их уровня (надир) рекомендуется брать для анализа образцы крови пациента непосредственного перед введением очередной дозы препарата.

Риск в связи с высокодозной миелосупрессивной терапией

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения совместно с филграстимом большего количества химиопрепаратов или их высоких доз, больной может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, в связи с чем рекомендуется регулярно определять число клеток крови, как указано выше.

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

У пациентов с нейтропенией, вызванной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, при диссеминированной инфекции бактериями группы Mycobacterium avium) или опухолевым поражением костного мозга (лимфома), помимо назначения филграстима должно быть применено специфическое лечение. Воздействие филграстима на нейтропению, вызванную инфекционными возбудителями или злокачественными опухолями костного мозга, исследовано недостаточно.

Особые предосторожности у больных серповидно-клеточной анемией

В литературе опубликованы данные о том, что большое число лейкоцитов в случае серповидно-клеточной анемии является прогностически неблагоприятным фактором. Поэтому больным серповидно-клеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью, и в ходе терапии тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, обращая особое внимание на возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов.

Влияние на способность к вождению транспорта и управлению механизмами

Влияние на способность к вождению транспортных средств или работу с механизмами не установлено.

Поскольку осложнения терапии препаратом Солу-медрол зависят от величины дозы и длительности лечения, то в каждом конкретном случае на основании анализа соотношения риск/польза принимают решение о необходимости такого лечения, а также определяют длительность лечения и частоту приема.

С целью лучшего контроля состояния пациента следует применять наименьшую дозу препарата Солу-медрол . При достижении эффекта при возможности следует постепенно уменьшить дозу до поддерживающей или прекратить лечение.

В виду опасности развития аритмии, применение препарата Солу-медрол в высоких дозах следует проводить в условиях стационара, оснащенного необходимым оборудованием (электрокардиографом, дефибриллятором).

При наступлении длительной спонтанной ремиссии лечение следует прекратить.

При длительном лечении пациенту следует проходить регулярное обследование (рентгенография органов грудной клетки, концентрация глюкозы в плазме крови через 2 часа после еды, общий анализ мочи, артериальное давление, контроль массы тела, желательно проведение рентгенологического или эндоскопического обследования при наличии в анамнезе язвенных заболеваний желудочно-кишечного тракта).

Следует тщательно контролировать рост и развитие детей, находящихся на длительной терапии препаратом Солу-медрол . Задержка роста может наблюдаться у детей, получающих длительную ежедневную разделенную на несколько доз терапию. Такую терапию следует применять только в самых срочных случаях. Применение препарата через день может уменьшить риск развития данного побочного эффекта или позволит избежать его вовсе.

Дети, получающие длительную терапию препаратом Солу-медрол , находятся в группе повышенного риска развития внутричерепной гипертензии.

Препарат Солу-медрол также должен назначаться с большой осторожностью больным с подтвержденными или подозреваемыми паразитарными инфекциями, такими как, строигилоидоз. Вызванная метилпреднизолоном иммуносупрессия, у таких больных приводит к стронгилоидной гиперинфекции и диссеминации процесса с распространенной миграцией личинок, часто с развитием тяжелых форм энтероколита и грамотрицательной септицемии с возможным летальным исходом.

Больные, получающие препараты, подавляющие иммунную систему более восприимчивы к инфекциям, чем здоровые лица. Например, ветряная оспа и корь могут иметь более тяжелое течение, вплоть до летального исхода у неиммунизированных детей или у взрослых, получающих препарат Солу-медрол . Эффективность препарата Солу-медрол при септическом шоке сомнительна. Результаты систематического обзора применения препарата короткими курсами в высоких дозах не поддерживают возможность их применения в таком режиме. Однако предполагается, что применение препарата Солу-медрол длительными курсами (5-11 дней) в низких дозах может снизить летальность.

Больным, которые могут подвергнуться воздействию стресса на фоне терапии препаратом Солу-медрол , показано увеличение дозы препарата до, во время и после стрессовой ситуации.

В связи с тем, что выявлено увеличение летальности через 2 недели или 6 месяцев после травмы головы у пациентов, получавших лечение метилпреднизолона натрия сукцинатом, по сравнению с плацебо, Солу-медрол не следует применять при отеке головного мозга, обусловленном травмой головы. Причинная связь летальных исходов с применением метилпреднизолона натрия сукцината не установлена.

На фоне терапии препаратом Солу-медрол может увеличиваться восприимчивость к инфекциям, некоторые инфекции могут протекать в стертой форме, кроме того, могут развиваться новые инфекции. Кроме того, снижается способность организма к локализации инфекционного процесса. Развитие инфекций, вызываемых различными патогенными организмами, такими как вирусы, бактерии, грибы, простейшие или гельминты, которые локализуются в различных системах организма человека, может быть связано с применением препарата Солу-медрол как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими иммунодепрессантами, воздействующими на клеточный иммунитет, гуморальный иммунитет или на функцию нейтрофилов. Эти инфекции могут протекать нетяжело, однако, в ряде случаев возможно тяжелое течение и даже летальный исход. Причем чем более высокие дозы препарата применяются, тем выше вероятность развития инфекционных осложнений.

Больным, получающим лечение препаратом Солу-медрол в дозах, оказывающих иммунодепрессивное действие, противопоказано введение живых или живых ослабленных вакцин, но можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако реакция на введение таких вакцин может быть снижена или даже отсутствовать. Больным, получающим лечение препаратом Солу-медрол в дозах, не оказывающих иммунодепрессивного действия, по соответствующим показаниям может проводиться иммунизация.

Применение препарата Солу-медрол при активном туберкулезе следует ограничить случаями молниеносного и диссеминированного туберкулеза, когда препарат Солу-медрол применяют для лечения заболевания в сочетании с соответствующей противотуберкулезной химиотерапией.

Если препарат Солу-медрол назначают больным с латентным туберкулезом или с положительными туберкулиновыми пробами, то лечение следует проводить под строгим врачебным контролем, поскольку возможна реактивация заболевания. Во время длительной терапии препаратом такие больные должны получать соответствующее профилактическое лечение.

Сообщается, что у больных, получавших терапию препаратом Солу-медрол , отмечалась саркома Капоши. При отмене препарата может наступить клиническая ремиссия.

Поскольку у больных, получающих парентеральную терапию препаратом Солу-медрол , в редких случаях возможно развитие кожных реакций и анафилактических/анафилактоидных реакций, перед введением препарата следует предпринимать соответствующие профилактические мероприятия, особенно, если у данного больного в анамнезе отмечались аллергические реакции на какие-либо лекарственные препараты.

При применении препарата Солу-медрол в терапевтических дозах в течение длительного периода может развиться супрессия ГГН системы (вторичная адренокортикальная недостаточность). Степень и длительность адренокортикальной недостаточности индивидуальны у каждого пациента и зависят от дозы, частоты применения, времени приема и длительности терапии. Выраженность данного эффекта можно уменьшить с помощью применения препарата через день либо постепенным снижением дозы. Этот тип относительной недостаточности может продолжаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения, поэтому при любых стрессовых ситуациях в этот период следует вновь назначить препарат Солу-медрол . Поскольку может нарушаться секреция минсралокортикостероидов, необходимо сопутствующее назначение электролитов и/или мииералокортикостсроидов.

Кроме того, развитие острой надпочечниковой недостаточности, приводящей к летальному исходу, возможно при резкой отмене препарата Солу-медрол .

Синдром «отмены», по-видимому не относящийся к надпочечниковой недостаточности, также может возникать вследствие резкой отмены препарата Солу-медрол . Данный синдром включает такие симптомы, как анорексия, тошнота, рвота, летаргия, головная боль, лихорадка, боль в суставах, шелушение кожи, миалгия, снижение массы тела и/или снижение артериального давления. Предполагается, что данные эффекты возникают в связи с резким колебанием концентрации метилпреднизолона в плазме крови, а не по причине снижения концентрации метилпреднизолона в плазме крови.

У пациентов с гипотиреозом или циррозом отмечается усиление эффекта препарата Солу-медрол .

Применение препарата Солу-медрол может приводить к увеличению концентрации глюкозы в плазме крови, ухудшению течения имеющегося сахарного диабета. Пациенты, получающие длительную терапию препаратом Солу-медрол , могут быть предрасположенными к развитию сахарного диабета.

На фоне терапии препаратом Солу-медрол возможно развитие различных психических расстройств: от эйфории, бессонницы, неустойчивости настроения, изменений личности и тяжелой депрессии до острых психотических проявлений. Кроме того, могут усиливаться уже имеющиеся эмоциональная нестабильность или склонности к психотическим реакциям.

Потенциально тяжелые психические расстройства могут возникать при применении препарата Солу-медрол . Симптомы обычно проявляются в течение нескольких дней или недель после начала терапии. Большинство реакций исчезает либо после снижения дозы, либо после отмены препарата. Несмотря на это может потребоваться специфическое лечение.

Пациентов и/или их родственников следует предупредить, что в случае появления изменений в психологическом статусе пациента (особенно при развитии депрессивного состояния и суицидальных попыток) необходимо обратиться за медицинской помощью. Также следует предупредить пациентов или их родственников о возможности развития психических нарушений во время или сразу после снижения дозы препарата или полной его отмены.

Длительное применение препарата Солу-медрол может привести к возникновению задней субкапсулярной катаракты и ядерной катаракты (особенно у детей), экзофтальма или глаукомы с возможным поражением зрительного нерва и провоцировать присоединение вторичной глазной грибковой или вирусной инфекции.

При применении препарата Солу-медрол отмечается повышение артериального давления, задержка жидкости и солей в организме, потеря калия, гипокалиемический алкалоз. Данные эффекты в меньшей степени проявляются при применении синтетических производных, за исключением случаев применения их в больших дозах. Возможно, может потребоваться ограничение потребления соли и продуктов, содержащих калий.

Терапия препаратом Солу-медрол может маскировать симптомы пептической язвы и в этом случае перфорация или кровотечение могут развиться без значительного болевого синдрома.

Такие побочные реакции препарата Солу-медрол со стороны сердечно-сосудистой системы, как дислипидемия, повышение артериального давления, могут провоцировать у предрасположенных пациентов новые реакции в случае применения высоких доз препарата Солу-медрол и длительного лечения. В связи с этим препарат Солу-медрол следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Необходим регулярный контроль сердечной функции. Применение низких доз препарата Солу-медрол через день может снизить выраженность данных побочных эффектов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью развития головокружения, нарушения зрения и слабости, при применении препарата Солу-медрол следует соблюдать осторожность лицам, управляющим транспортными средствами и занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстрой двигательной реакции.

Безопасность и эффективность введения филграстима в тот же день, что и миелосупрессивных противоопухолевых препаратов не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксическим химиотерапевтическим препаратам, не рекомендуется вводить филграстим в течение 24 ч до их применения или ранее чем через 24 ч после окончания введения этих препаратов.

Имеются отдельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном назначении филграстима и 5-фторурацила.

Данные о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами отсутствуют.

Литий, стимулирующий выход нейтрофилов, может усиливать действие филграстима. Это взаимодействие не исследовано, но сведений о его нежелательных последствиях нет.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат Грасальва фармацевтически несовместим с 0.9% раствором натрия хлорида.

Совместимость и стабильность растворов метилпреднизолона при в/в введении с другими лекарственными средствами, входящими в состав смесей для в/в введения, зависят от рН, концентрации, времени, температуры, а также от растворимости самого метилпреднизолона. Метилпреднизолон рекомендуется по возможности вводить отдельно от других лекарственных средств, в виде в/в болюсных инъекций, в/в капельной инфузии, или через дополнительную капельницу как второй раствор.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 - могут подавлять метаболизм метилпреднизолона, снижать его клиренс и повышать концентрацию в плазме крови. В этом случае, чтобы избежать явлений передозировки, следует титровать дозу метилпреднизолона.

Индукторы изофермента CYP3A4 - могут увеличивать клиренс метилпреднизолона. Это проявляется снижением концентрации метилпреднизолона в плазме крови, что может потребовать повышения дозы препарата для получения желаемого эффекта.

Субстраты изофермента CYP3A4 - в присутствии другого субстрата изофермента CYP3A4 клиренс метилпреднизолона может быть замедлен или индуцирован, что может потребовать соответствующей коррекции дозы метилпреднизолона. Существует вероятность того, что побочные реакции, проявляющиеся при применении препаратов в виде монотерапии, могут возникать чаще при одновременном применении препаратов.

Приведенные ниже примеры взаимодействия лекарственных средств могут иметь важное клиническое значение.

Несовместимость

Следующие препараты несовместимы с метилпреднизолоном в растворе: аллопуринол натрия, доксаирама гидрохлорид, тигециклин, дилтиазема гидрохлорид, глюконат кальция, векурония бромид, рокурония бромид, цизатракуриум бесилат, гликопирролат, пропофол.

Клинический синдром острой передозировки метилпреднизолоном не описан. Сообщения о случаях острой токсичности при передозировке метилпреднизолоном крайне редки. При хронической передозировке метилпреднизолоном могут наблюдаться симптомы синдрома Иценко-Кушинга.

Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое. Метилпреднизолон выводится при диализе.