Грасальва и Полайви

В качестве профилактического и лечебного средства:

• для сокращения продолжительности нейтропении и снижения частоты фебрильной нейтропении у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома);
• для сокращения продолжительности нейтропении у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга;
• для мобилизации периферических стволовых клеток крови у пациентов;
• с целью длительной терапии для увеличения количества нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений у детей и взрослых с тяжелой хронической врожденной, периодической или идиопатической нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов ≤0.5×10⁹/л) и тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
• для снижения риска бактериальных инфекций при стойкой нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов ≤1×10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции при неэффективности других средств контроля нейтропении;
• для мобилизации ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК.

• в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном (R-CHP) для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой;
• в комбинации с бендамустином и ритуксимабом для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Пациенты, получающие цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний

Рекомендуемая доза - 0.5 млн. ME (5 мкг)/кг массы тела 1 раз/сут. Первую дозу следует вводить не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Грасальву можно вводить путем ежедневных п/к инъекций или ежедневных коротких (30-минутных) в/в инфузий в 5% растворе декстрозы (глюкозы). Предпочтителен п/к путь введения, при в/в введении действие филграстима может укорачиваться.

Грасальву вводят ежедневно до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум (надир) и не достигнет диапазона нормальных значений. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу солидных опухолей, лимфом и лимфолейкоза, длительность терапии до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелолейкоза продолжительность применения Грасальвы может увеличиться до 38 дней. Длительность лечения препаратом Грасальва находится в зависимости от типа, доз и применяемой схемы цитотоксической химиотерапии.

Обычно преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается через 1-2 дня после начала лечения Грасальвой. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию Грасальвой до тех пор, пока количество нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум (надир) и не достигнет нормального уровня. Не рекомендуется отменять лечение преждевременно, до перехода количества нейтрофилов через надир.

Пациенты, получающие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Начальную дозу - 1 млн. ME (10 мкг)/кг массы тела в сут - назначают в виде 30-минутной или непрерывной 24-часовой в/в инфузии или непрерывной 24-часовой п/к инфузии. Для в/в и п/к инфузии Грасальву разводят 20 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы).

Первую дозу Грасальвы следует вводить не ранее, чем через 24 ч после проведения химиотерапии и не позже, чем через 24 ч после трансплантации костного мозга.

После того, как пройдет момент максимального снижения числа нейтрофилов, суточную дозу следует корректировать в зависимости от динамики содержания нейтрофилов следующим образом:

Если во время лечения абсолютное количество нейтрофилов снижается до уровня менее 1 x 10⁹/л, дозу препарата увеличивают вновь в соответствии с выше приведенной схемой.

Мобилизация ПСКК у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансфузией ПСКК

Для мобилизации ПСКК, проводимой в качестве самостоятельной терапии, препарат назначают в дозе 1 млн. МЕ (10 мкг)/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой п/к инфузии или путем п/к инъекции 1 раз/сут в течение 5-7 дней подряд. Для инфузии Грасальву разводят 20 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы). Обычно достаточно одного или двух лейкаферезов на 5-й или 6-й дни. В случае дополнительного лейкафереза назначение Грасальвы в той же дозе необходимо продолжить до завершающего лейкафереза.

Для мобилизации ПСКК после миелосупрессивной химиотерапии назначают 0.5 млн. ME (5 мкг)/кг/сут путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода возрастания числа нейтрофилов с 0.5 x10⁹/л до >5 х10⁹/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Пациенты с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН)

При врожденной нейтропении Грасальва назначается в начальной дозе 1.2 млн. ME (12 мкг)/кг/сут путем п/к инъекций однократно или разделив на несколько введений.

При идиопатической или периодической нейтропении препарат назначают в начальной дозе 0.5 млн. ME (5 мкг)/кг/сутки п/к однократно или путем нескольких введений.

Коррекция дозы: Грасальву вводят ежедневно до стабильного превышения количества нейтрофилов 1.5х10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта определяют минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня. Для поддержания нужного количества нейтрофилов требуется длительное ежедневное введение препарата. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от эффекта терапии. Впоследствии каждые 1-2 недели проводят индивидуальную коррекцию дозы для поддержания среднего количества нейтрофилов в диапазоне от 1.5х10⁹/л до 10x10⁹/л. У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. Безопасность применения Грасальвы при длительном лечении больных с ТХН дозами более 2.4 млн. ME (24 мкг)/кг/сут не установлена.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Для восстановления числа нейтрофилов начальная доза - 0.1 млн. ME (1 мкг)/кг/сут ежедневно путем однократной п/к инъекции, с увеличением дозы максимально до 0.4 млн. ME (4 мкг)/кг/сут - до нормализации количества нейтрофилов (более 2x10⁹/л).

Для поддержания нормального количества нейтрофилов: по окончании нейтропении определяют минимальную эффективную дозу препарата для поддержания нормального количества нейтрофилов. Рекомендуется начинать с введения 30 млн. ME (300 мкг) (независимо от массы тела) п/к через день. Необходимо поддерживать количество нейтрофилов более 2.0x10⁹/л, поэтому впоследствии может потребоваться индивидуальная коррекция дозы в зависимости от уровня нейтрофилов у пациента. Обычно эту дозу достаточно вводить 3 раза в неделю, иногда для поддержания количества нейтрофилов >2.0х10⁹/л требуется длительное назначение препарата.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации ПСКК

Рекомендуемая доза - 1 млн. ME (10 мкг)/кг/сут путем 24-часовой п/к инфузии или п/к инъекции 1 раз/сут в течение 4-5 дней подряд. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить 4x10⁶ CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.

Данных по безопасности и эффективности применения филграстима у доноров младше 16 и старше 60 лет нет.

У детей с ТХН и онкологическими заболеваниями Грасальву применяют в тех же дозах, что и у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Для пациентов пожилого возраста специальных рекомендаций не установлено из-за недостаточного числа исследований.

Правила приготовления и введения инфузионных растворов

Грасальву разводят только 5% раствором декстрозы (глюкозы), не допускается разведение 0.9% раствором натрия хлорида.

Препарат после разведения может адсорбироваться стеклом и пластмассами.

Если Грасальва разводится до концентрации менее 1.5 млн. ME (15 мкг) в 1 мл, для предупреждения адсорбции необходимо добавлять сывороточный альбумин человека в количестве, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при разведении общей дозы Грасальвы менее 30 млн. ME (300 мкг) до конечного объема раствора 20 мл следует добавить 0.2 мл 20% раствора альбумина. Нельзя разводить Грасальву до концентрации менее 0.2 млн. ME (2 мкг)/мл.

Должным образом разведенная 5% раствором декстрозы (глюкозы) или 5% раствором декстрозы (глюкозы) с альбумином Грасальва совместима со стеклом и рядом пластмасс, в т.ч. поливинилхлоридом, полиолефином (сополимер полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Разведенный раствор Грасальвы может храниться при температуре от 2°С до 8°С не более 24 ч.

После использования шприц с остатком раствора уничтожают.

Следует вводить препарат ежедневно в одно и то же время. Во избежание боли лучше всего ежедневно менять место введения.

Препарат должен вводить квалифицированный медицинский персонал. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Ранее нелеченная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Полайви составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии каждые три недели в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном на протяжении 6 циклов. В день 1 после введения преднизолона, препарат Полайви , ритуксимаб, циклофосфамид и доксорубицин можно вводить в любой последовательности.

Преднизолон вводится в дни 1-5 каждого цикла.

Циклы 7 и 8 представляют собой ритуксимаб в виде монотерапии.

Рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Полайви составляет 1.8 мг/кг в виде в/в инфузии каждые три недели в комбинации с бендамустином и ритуксимабом на протяжении 6 циклов. В день 1 каждого цикла препарат Полайви , бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любой последовательности. При введении с препаратом Полайви рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м²/сут в день 1 и 2 каждого цикла; рекомендуемая доза ритуксимаба – 375 мг/м² в день 1 каждого цикла. Рекомендуется не превышать дозу 240 мг/цикл в связи с ограниченным клиническим опытом у пациентов, получавших 1.8 мг/кг препарата Полайви в общей дозе >240 мг.

Ранее нелеченная и рецидивирующая/рефрактерная диффузная В-крупноклеточная лимфома

В случае, если премедикация ранее не проводилась, следует провести премедикацию антигистаминным препаратом и антипиретиком перед применением препарата Полайви .

Пропуск в плановом введении

При пропуске запланированной дозы препарата Полайви необходимо ввести препарат как можно раньше; между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал в три недели.

Коррекция дозы

В случае развития инфузионной реакции следует уменьшить скорость введения или прервать инфузию. При возникновении жизнеугрожающих реакций следует незамедлительно и полностью прекратить применение препарата Полайви и не возобновлять его в дальнейшем.

Существуют различные возможные схемы коррекции дозы препарата Полайви у пациентов с ранее нелеченной и с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ (см. таблицы ниже).

Для коррекции дозы с целью контроля периферической невропатии (см. раздел "Особые указания") см. таблицу 1 ниже.

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Полайви при периферической невропатии

* Можно продолжить введение терапии R-CHP

Для коррекции дозы при миелосупрессии (см. раздел "Особые указания") см. таблицу 2 ниже.

Таблица 2. Коррекция дозы препарата Полайви , бендамустина и ритуксимаба при миелосупрессии

^а Если первичной причиной является лимфома, снижение дозы бендамустина может не потребоваться.

Для коррекции дозы с целью контроля инфузионных реакций (см.раздел "Особые указания") см. таблицу 3 ниже.

Таблица 3. Коррекция дозы препарата Полайви при инфузионных реакциях

Дозирование в особых случаях

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Коррекции дозы препарата Полайви у пациентов с КК ≥30 мл/мин не требуется. Рекомендуемая доза у пациентов с КК <30 мл/мин не установлена в связи с ограниченными данными.

Следует избегать введения препарата Полайви у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени тяжести (показатель билирубина >1.5×ВГН). При введении препарата Полайви пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (показатель билирубина больше ВГН в ≤1.5 раза или активность АСТ>ВГН) коррекции начальной дозы не требуется. В изучаемой популяции пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (определяемой как активность ACT или АЛТ >1.0-2.5×ВГН или показатель общего билирубина >1.0-1.5×ВГН) отмечалось увеличение экспозиции неконъюгированного ММАЕ на 40%, которое не считалось клинически значимым.

Безопасность и эффективность препарата Полайви у детей и подростков (<18 лет) не установлены. Данные недоступны.

Способ применения

Препарат Полайви предназначен для в/в введения.

Длительность в/в инфузии при введении первой дозы препарата Полайви должна составлять 90 мин. Пациентов следует наблюдать на предмет инфузионных реакций/реакций гиперчувствительности во время первой инфузии и в течение не менее 90 мин после ее завершения.

Если предыдущая инфузия переносилась хорошо, последующие инфузии можно проводить на протяжении 30 мин. Пациентов следует наблюдать во время инфузии и в течение не менее 30 мин после ее завершения.

Приготовление концентрата (восстановленного раствора) препарата Полайви и его разведение (приготовление раствора для инфузий) должно проводиться в асептических условиях.

Препарат Полайви следует вводить путем в/в капельной инфузии через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Инструкции по приготовлению концентрата препарата Полайви и его последующему разведению (приготовлению раствора для инфузий) перед введением препарата см. ниже в подразделе "Подготовка к введению".

Меры предосторожности перед подготовкой к введению или введением препарата

Препарат Полайви содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом. Необходимо следовать соответствующим процедурам по обращению с препаратом и его утилизации (см. ниже подраздел "Подготовка к введению").

Меры предосторожности перед подготовкой к введению или введением препарата

Препарат Полайви содержит цитотоксический компонент, который ковалентно связан с моноклональным антителом.

Необходимо следовать соответствующим процедурам по обращению с препаратом и его утилизации (см. ниже подраздел "Подготовка к введению").

Подготовка к введению

Общие меры предосторожности

Препарат Полайви содержит цитотоксический компонент. Следует соблюдать соответствующие процедуры по обращению и утилизации противоопухолевых и цитотоксических средств.

Концентрат не содержит консервантов и предназначен для введения только одной дозы. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Для приготовления концентрата препарат Полайви следует растворить с использованием стерильной воды для инъекций.

Затем для приготовления раствора для инфузий следует развести концентрат в инфузионном пакете, содержащем 9 мг/мл (0.9%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл (0.45%) раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы. Концентрат и раствор для инфузий нельзя замораживать и подвергать воздействию прямых солнечных лучей.

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора)

1. Стерильным шприцем медленно ввести 7.2 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 140 мг препарата Полайви . Концентрация получившегося восстановленного раствора для однократного применения составляет 20 мг/мл. Струя жидкости при этом должна быть направлена в сторону стенки флакона, а не прямо на лиофилизат.

2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать.

3. Перед использованием концентрат необходимо проверить на предмет посторонних включений или изменения цвета. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный концентрат следует использовать немедленно. В случаях, когда концентрат не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного концентрата не превышает 24 ч при температуре 2-8°С, в случае, если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

1. Восстановленный раствор препарата Полайви следует развести до финальной концентрации 0.72-2.7 мг/мл в инфузионном пакете с минимальным объемом 50 мл, содержащем 9 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 4.5 мг/мл раствора натрия хлорида для инъекций, или 5% раствор глюкозы.

2. Определить объем восстановленного раствора с концентрацией 20 мг/мл, необходимый для введения требуемой дозы препарата Полайви , следует по формуле:

Общая доза препарата Полайви для дальнейшего разведения = доза препарата Полайви (мг/кг) × масса тела (кг)/концентрация восстановленного раствора (20 мг/мл)

3. С использованием стерильного шприца отобрать рассчитанный объем из флакона с концентратом препарата Полайви и ввести его в инфузионный пакет. Следует утилизировать любое неиспользованное количество концентрата, оставшееся во флаконе.

4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать.

5. Проверить инфузионный пакет с раствором на предмет посторонних включений. Утилизировать раствор при их наличии.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор для инфузий не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор; обычно хранение приготовленного раствора для инфузий не превышает 24 ч при температуре 2-8°С, в случае если его приготовление происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Следует избегать транспортировки приготовленного раствора для инфузий, поскольку нагрузка, вызываемая перемешиванием, может привести к агрегации. Если приготовленный раствор необходимо транспортировать, следует удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить время транспортировки до 30 мин при комнатной температуре (9-25°С) или 24 ч при температуре 2-8°С. Если воздух был удален, необходимо использование инфузионного набора с металлической иглой с воздуховодом для обеспечения точности дозирования во время инфузии.

Препарат Полайви следует вводить через отдельную инфузионную систему со встроенным или дополнительным стерильным, апирогенным фильтром с низким связыванием белков (с диаметром пор 0.2 или 0.22 мкм) и катетером.

Препарат Полайви не следует смешивать или вводить его через одну инфузионную систему с другими лекарственными средствами за исключением указанных выше.

Не было обнаружено признаков несовместимости между препаратом Полайви и инфузионными пакетами из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид или полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен. Кроме того, не было обнаружено признаков несовместимости с инфузионными наборами или средствами для инфузий из следующих материалов, контактирующих с препаратом: поливинилхлорид, полиэтилен, полиуретан, полибутадиен, акрилонитрил-бутадиен-стирол, поликарбонат, полиэфируретан, фторированный этиленпропилен или политетрафторэтилен; и с фильтрующими мембранами, состоящими из полиэфирсульфона или полисульфона.

Утилизация

Препарат Полайви предназначен только для однократного применения.

Уничтожение неиспользованного препарата или расходных материалов должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

• хронический миелолейкоз и миелодиспластический синдром;
• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
• применение с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• повышенная чувствительность к полатузумабу ведотину или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;
• активные тяжелые инфекции (см. раздел "Особые указания");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Нарушение функции почек тяжелой степени; терминальная стадия почечной недостаточности; пациенты, которые находятся на диализе.

Нарушение функции печени средней и тяжелой степеней тяжести; пациенты после пересадки печени.

Одновременное применение с ингибитором изофермента CYP3A4.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях и мышцах, как правило, слабые или умеренные (10%), однако иногда сильные (3%), в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками.

Со стороны мочевыделительной системы: расстройства мочеиспускания (главным образом, слабая или умеренная дизурия).

Со стороны обмена веществ: обратимое, дозозависимое и обычно слабое или умеренное повышение содержания ЛДГ, ЩФ, сывороточного содержания мочевой кислоты, ГГТ соответственно у 50%, 35%, 25% и 10% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - преходящее снижение АД, не требующее лечения.

Дерматологические реакции: в отдельных случаях - кожный васкулит, механизм которого неясен.

Со стороны дыхательной системы: у некоторых больных отмечено образование инфильтратов в легких, приводивших к развитию легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых, который может закончиться смертью.

Аллергические реакции: описаны редкие случаи возникновения симптомов, указывающих на реакции аллергического типа, при этом около половины их были связаны с введением первой дозы. Таких реакций было больше после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов.

Прочие: в отдельных случаях - обострение ревматоидного артрита.

По данным рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований филграстим не увеличивал частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления, с одинаковой частотой отмечавшиеся у больных, получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию, включали тошноту, рвоту, алопецию, диарею, вялость, общую слабость, анорексию, воспаление слизистых оболочек, головную боль, кашель, кожную сыпь, боли в грудной клетке, боль в горле, запоры и неспецифические боли (без указания диагноза).

Иногда у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию с последующей аутологичной трансплантацией костного мозга, отмечались сосудистые нарушения, например, вено-окклюзионная болезнь и нарушения водного обмена. Их причинная связь с филграстимом установлена не была.

Отмечались случаи синдрома Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз). Не известна причинная связь с филграстимом в этих случаях, т.к. значительная их часть относилась к больным лейкозом, а синдром Свита характерен для этого заболевания.

Пациенты с ТХН

Со стороны костно-мышечной системы: наиболее часто - боли в костях и мышцах; менее 2% - боль в суставах, остеопороз.

Со стороны пищеварительной системы: возможно увеличение селезенки, которое у небольшого числа пациентов может прогрессировать; менее 10% - диарея вскоре после начала лечения филграстимом; менее 2% - увеличение печени.

Со стороны системы кроветворения: возможны тромбоцитопения; менее 10% - анемия и носовые кровотечения после длительного лечения.

Со стороны ЦНС: менее 10% - головные боли вскоре после начала лечения филграстимом; менее 2% - головные боли при последующей терапии.

Со стороны обмена веществ: возможно преходящее и бессимптомное увеличение сывороточного содержания мочевой кислоты, активности ЛДГ и ЩФ, преходящее умеренное снижение содержания глюкозы в крови после еды.

Дерматологические реакции: менее 2% - алопеция, кожная сыпь; 2% - кожный васкулит при длительной терапии.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко при длительно терапии - протеинурия и/или гематурия.

Прочие: менее 2% - реакции в месте инъекции.

Частота вышеупомянутых симптомов у некоторых пациентов с ТХН со временем снижалась.

ВИЧ-инфицированные пациенты

Со стороны костно-мышечной системы: наиболее часто - боли в костях и мышцах, как правило, слабые или умеренные. Частота симптомов примерно такая же, как у онкологических больных.

Со стороны пищеварительной системы: менее 3% - небольшое или среднее увеличение селезенки с благоприятным клиническим течением; гиперспленизма, как и спленэктомии, не было ни у одного из больных. Т.к. при ВИЧ-инфекции и СПИД обычно селезенка бывает увеличена, связь этого явления с приемом филграстима остается невыясненной.

Здоровые доноры при мобилизации ПСКК

Со стороны костно-мышечной системы: наиболее часто - слабая или умеренно выраженная боль в костях и мышцах; в отдельных случаях - симптомы обострения артрита.

Со стороны системы кроветворения: 41% - лейкоцитоз (более 50x10⁹/л); 35% - после введения филграстима и проведения лейкафереза наблюдалась преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х10⁹/л).

Со стороны обмена веществ: в отдельных случаях - бессимптомное увеличение активности ЩФ, ЛДГ, АСТ и содержания мочевой кислоты.

Со стороны ЦНС: головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: в единичных случаях - разрыв селезенки.

Прочие: очень редко - тяжелые аллергические реакции.

Резюме профиля безопасности

У всех пациентов с ДБККЛ, получавших препарат Полайви :

• наиболее частыми (≥30%) нежелательными реакциями у пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с химиотерапией и ритуксимабом, были периферическая невропатия (49.0%), нейтропения (40.3%), тошнота (39.4%) и диарея (32.1%);
• у 28.2% пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались серьезные нежелательные реакции;
• наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, которые наблюдались у ≥5% пациентов, были фебрильная нейтропения (10.6%) и пневмония (6.1%);
• нежелательными реакциями, которые привели к отмене терапии у >1% пациентов, были тромбоцитопения (2.2%), периферическая невропатия (1.9%) и нейтропения (1.5%).

Данные по нежелательным реакциям у 586 пациентам, получавших препарат Полайви , представлены ниже.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов и категориями частоты медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). В рамках каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - пневмония^а, инфекция верхних дыхательных путей; часто -сепсис^а, герпес-вирусная инфекция^а, цитомегаловирусная инфекция, инфекция мочевыводящих путей^в.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто - лимфопения, панцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипокалиемия, снижение аппетита; часто - гипокальциемия, гипоальбуминемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия; часто - головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия^б.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - пневмонит, одышка^в.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, запор, рвота, воспаление слизистой оболочки полости рта^в, боль в животе; часто - боль в верхней части живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция^в; часто - зуд, инфекции кожи^в, сыпь^в, сухость кожи^в.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто - периферический отек^в, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение массы тела; часто - повышение активности трансаминаз, повышение активности липаз^б, гипофосфатемия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионная реакция.

^а нежелательная реакция с летальным исходом.

^б нежелательные реакции, которые отмечались только у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной ДБККЛ.

^внежелательные реакции, которые отмечались только у ранее нелеченных пациентов с ДБККЛ.

Перечисленные нежелательные реакции отмечались как у пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной ДБККЛ, так и у ранее нелеченных пациентов с ДБККЛ, за исключением тех, для которых есть сноски.

Редкие и очень редкие нежелательные реакции: отсутствуют.

Описание отдельных нежелательных реакций в клинических исследованиях

Явления нейтропении, тромбоцитопении и анемии ≥3 степени тяжести отмечались у 40.4%, 25.8% и 12.6% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом соответственно.

Миелосупрессия

В связи с развитием нейтропении терапию прекратили 0.5% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP. Ни один из пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, не прекратил лечение в связи с развитием нейтропении. Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 0.2% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, по сравнению с 0% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP и получавших терапию по схеме R-CHOP, не прекратил терапию в связи с анемией.

В связи с развитием нейтропении терапию прекратили 4.0% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2.6% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Явления тромбоцитопении привели к прекращению терапии у 7.9% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 5.1% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Ни один из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и получавших только бендамустин и ритуксимаб, не прекратил терапию в связи с анемией.

Периферическая невропатия

У пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, явления периферической невропатии 1, 2 и 3 степени тяжести отмечались с частотой 39.1%, 12.2% и 1.6%, соответственно. У пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, явления периферической невропатии 1, 2 и 3 степени тяжести отмечались с частотой 37.2%, 15.5% и 1.1% соответственно. Ни у одного из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP и получавших терапию по схеме R-CHOP, явлений периферической невропатии 4-5 степеней тяжести не отмечалось. В связи с периферической невропатией 0.7% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, прекратили терапию по сравнению с 2.3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. В связи с периферической невропатией у 4.6% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, была снижена доза по сравнению с 8.2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP.

У пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, медиана времени до развития первого явления периферической невропатии составила 2.27 месяцев по сравнению с 1.87 месяцев у пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP; у 57.8% пациентов с периферической невропатией сообщалось о разрешении явления на момент даты среза данных по сравнению с 66.9% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Медиана времени до разрешения явления периферической невропатии составила 4.04 месяца по сравнению с 4.6 месяцев у пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP.

У пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, явления периферической невропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 15.9% и 12.6% соответственно. У пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, явления периферической невропатии 1 и 2 степени тяжести отмечались с частотой 2.6% и 5.1% соответственно. У пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечалось одно явление периферической невропатии 3 степени тяжести. У пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, явлений периферической невропатии 3 степени тяжести не отмечалось. Ни у одного из пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом и получавших только бендамустин и ритуксимаб, явлений периферической невропатии 4-5 степеней тяжести не отмечалось. В связи с периферической невропатией 2.6% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, прекратили терапию препаратом Полайви , у 2.0% была снижена доза препарата Полайви . Ни у одного из пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, не потребовалось прекращения терапии или снижения дозы в связи с периферической невропатией. У пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, медиана времени до развития первого явления периферической невропатии составила 1.6 месяцев; у 39.1% пациентов с периферической невропатией сообщалось о разрешении явления.

Инфекции

У 49.7% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, и у 42.7% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, наблюдались инфекции, включая пневмонию и другие виды инфекций. Инфекции 3-4 степени тяжести отмечались у 14.0% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, и у 11.2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. У 14.0% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 1.1% пациентов. У 10.3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 1.4% пациентов. В связи с развитием инфекции терапию прекратили 7 пациентов (1.6%), получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, по сравнению с 10 пациентами (2.3%), получавших терапию по схеме R-CHOP.

У 48.3% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, и у 51.3% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, наблюдались инфекции, включая пневмонию и другие виды инфекций. У 27.2% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 6.6% пациентов. У 30.8% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб, отмечались серьезные инфекции; инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 10.3% пациентов. В связи с развитием инфекции терапию прекратили 4 пациента (2.6%), получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 2 пациентами (5.1%), получавших только бендамустин и ритуксимаб.

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHPили терапию по схеме R-CHOP,случаев ПМЛ не отмечалось.

У пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, при применении препарата Полайви в комбинации с бендамустином и обинутузумабом, был зарегистрирован один случай прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом. Этот пациент ранее получил три линии терапии, включавшей антитела к CD-20.

Гепатотоксичность

У 10.6% пациентов с ранее нелеченной диффузной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, и у 7.3% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP, отмечались случаи гепатотоксичности. В группе пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, большинство явлений были 1-2 степени тяжести (8.7%); явления 3 степени тяжести наблюдались у 1.8% пациентов. Явлений 4 или 5 степени тяжести не было. Случай серьезной гепатотоксичности был отмечен у 1 пациента (0.2%) и был обратимым.

В другом исследовании было отмечено 2 случая серьезной гепатотоксичности (гепатоцеллюлярное повреждение и стеатоз печени), которые были обратимыми.

Токсичность со стороны ЖКТ

Явления токсичности со стороны ЖКТ наблюдались у 76.1% пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, по сравнению с 71.9% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Большинство явлений были 1-2 степени тяжести, явления ≥3 степени тяжести отмечались у 9.7% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с R-CHP, по сравнению с 8.2% пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP. Самыми частыми проявлениями токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта были тошнота и диарея.

Явления токсичности со стороны ЖКТ наблюдались у 72.8% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 66.7% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Большинство явлений были 1-2 степени тяжести, явления 3-4 степени тяжести отмечались у 16.5% пациентов, получавших препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом, по сравнению с 12.9% пациентов, получавших только бендамустин и ритуксимаб. Самыми частыми проявлениями токсичности со стороны ЖКТ были диарея и тошнота.

Рекомбинантный человеческий Г-КСФ. Филграстим обладает такой же биологической активностью, как и эндогенный человеческий Г-КСФ, и от последнего отличается лишь тем, что представляет собой негликозилированный белок с дополнительным N-концевым остатком метионина. Филграстим, получаемый по технологии рекомбинантной ДНК, выделяют из клеток бактерии Escherichia coli, в состав генетического аппарата которых введен ген, кодирующий белок Г-КСФ.

Человеческий Г-КСФ - гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, обладающий активностью Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. При тяжелой хронической нейтропении в некоторых случаях филграстим может также вызывать незначительное повышение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходными значениями.

В интервале рекомендуемых доз филграстима наблюдается дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней.

Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении после цитотоксической химиотерапии.

Филграстим значительно сокращает продолжительность фебрильной нейтропении, длительность антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, а также после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений и не уменьшая продолжительность лихорадочного периода у пациентов после миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) можно проводить после высокодозного лечения цитостатиками либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК ускоряет восстановление кроветворения, уменьшая опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы.

Применение филграстима у реципиентов мобилизованных аллогенных ПСКК приводит к более быстрой нормализации гематологических показателей в сравнении с трансплантацией аллогенного костного мозга. Восстанавливается нормальное число тромбоцитов и отпадает необходимость контроля тромбоцитопении.

Назначение здоровым донорам филграстима по 10 мкг/кг/сут п/к ежедневно в течение 4-5 дней обычно позволяет при проведении двух лейкаферезов получить количество ПСКК, равное или превышающее 4x10⁶ CD34+-клеток/кг массы тела реципиента.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (врожденной, периодической или идиопатической) филграстим стабильно увеличивает количество нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекций и связанных с ними осложнений. Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов, что способствует планомерному проведению противовирусной и/или миелосупрессивной терапии. Не отмечено признаков увеличения репликации ВИЧ при лечении филграстимом.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, филграстим стимулирует in vitro пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Механизм действия

Полатузумаб ведотин представляет собой CD79b-таргетный конъюгат антитело-препарат, который преимущественно доставляет мощный антимитотический агент (монометилауристатин Е - ММАЕ) к В-клеткам, что, в свою очередь, приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из ММАЕ, ковалентно связанного с гуманизированным моноклональным антителом (IgG1) посредством расщепляемого линкера. Моноклональное антитело обладает высокой аффинностью и селективностью к CD79b, который расположен на поверхности рецепторов В-клеток. Экспрессия CD79b происходит только в нормальных клетках в пределах линий В-клеток (за исключением плазматических клеток) и злокачественных В-клетках; CD79b экспрессируется в >95% случаев диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы (ДБККЛ). Связываясь с CD79b, полатузумаб ведотин быстро интернализируется; линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает поступление ММАЕ внутрь клетки. ММАЕ связывается с микротрубочками и приводит к гибели делящихся клеток путем ингибирования процесса деления клеток и индуцирования апоптоза.

Фармакодинамические эффекты

Кардиоэлектрофизиология

Полатузумаб ведотин не удлиняет средний интервал QT_c в какой-либо клинически значимой степени согласно данным по ЭКГ в двух открытых исследованиях у пациентов, ранее получавших терапию по поводу В-клеточных злокачественных новообразований в рекомендованной дозе.

Иммуногенность

Как и при применении всех белковых лекарственных препаратов, у пациентов, получающих полатузумаб ведотин, может развиться иммунный ответ.

В исследовании у пациентов с ранее нелеченной ДБККЛ и в исследовании у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ДБККЛ у 1.4% (6/427) и у 5.2% (12/233) пациентов отмечались положительные результаты на антитела к полатузумабу ведотину, соответственно; при этом ни у одного из них антитела не были нейтрализующими.

Ввиду ограниченного числа пациентов с выявленными антителами к полатузумабу ведотину, нельзя сделать выводы о возможном влиянии иммуногенности на эффективность и безопасность препарата.

Результаты анализа иммуногенности могут сильно зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, применение сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к полатузумабу ведотину и частоты обнаружения антител к другим препаратам может оказаться неинформативным.

Как при в/в, так и при п/к введении препарата, филграстим выводится в соответствии с кинетикой 1-го порядка. Среднее значение T_1/2 филграстима из сыворотки крови составляет около 3.5 ч, клиренс равен 0.6 мл/мин/кг. При длительном применении филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не наблюдалось признаков кумуляции и увеличения T_1/2.

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения филграстима в терапевтических дозах его концентрация в сыворотке крови превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. V_d составляет около 150 мл/кг.

Экспозиция конъюгированного с антителом ММАЕ (асММАЕ) в плазме повышалась пропорционально дозе при введении полатузумаба ведотина в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг средняя C_max асММАЕ составила 803 (±233) нг/мл, а AUC от нуля до бесконечности (AUC_inf) составила 1860 (±966) сут×нг/мл. На основании популяционного фармакокинетического анализа в цикле 3 показатель AUC для асММАЕ повышался на ~30% по сравнению с циклом 1 и достигал >90% показателя AUC в цикле 6. Терминальный Т_1/2 в цикле 6 составил ~12 дней (95% доверительный интервал 8.1-19.5 дней) для асММАЕ.

На основании популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация асММАЕ в конце цикла 6 составляет ~80% от теоретического значения в равновесном состоянии.

Экспозиции неконъюгированного ММАЕ, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, повышались пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне доз от 0.1 до 2.4 мг/кг. Концентрации ММАЕ в плазме соответствовали скорости образования ограниченной кинетики. После первого введения полатузумаба ведотина в дозе 1.8 мг/кг, C_max составила 6.82 (±4.73) нг/мл; T_max - приблизительно 2.5 сут, терминальный Т_1/2 - приблизительно 4 сут. Экспозиции неконъюгированного ММАЕ в плазме составляют <3% от асММАЕ. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа после повторного введения препарата каждые 3 недели отмечалось снижение экспозиции (AUC) неконъюгированного ММАЕ в плазме.

На основании моделирования популяционной фармакокинетики анализ чувствительности показал, что прогнозируемая экспозиция к неконъюгированному ММАЕ для пациентов с массой тела больше 100 кг увеличивается на 27%.

Всасывание

Препарат Полайви вводится путем в/в инфузии. Исследования по изучению других путей введения препарата не проводились.

Распределение

Согласно оценке популяции центральный V_d асММАЕ составил 3.15 л, что приблизительно равняется объему плазмы.

В условиях in vitro ММАЕ умеренно связывается (71-77%) с белками плазмы человека; ММАЕ не распределяется значительным образом в эритроцитах человека in vitro. Соотношение количества ММАЕ в крови и плазме составляет от 0.79 до 0.98.

Данные in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом P-gp (Р-гликопротеина), но не является ингибитором P-gp в клинически значимых концентрациях.

Метаболизм

Ожидается, что полатузумаб ведотин будет подвергаться катаболизму у пациентов, приводя к образованию малых пептидов, аминокислот, неконъюгированного ММАЕ и его катаболитов. Уровни метаболитов ММАЕ в плазме крови у человека не измерялись. Исследования in vitro указывают на то, что ММАЕ является субстратом изофермента CYP3A4/5, но не индуцирует основные ферменты цитохрома Р450 (CYP). ММАЕ - это слабый, зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A4/5, при этом он не является конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях.

ММАЕ не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.

Выведение

Согласно анализу популяционной фармакокинетики конъюгат (асММАЕ) главным образом выводится посредством неспецифичного линейного пути клиренса с показателем 0.9 л/сут.

В исследованиях in vivo у крыс, получавших полатузумаб ведотин (с радиоактивной меткой на ММАЕ), было показано, что большая часть радиоактивности выводится с калом, меньшая часть - с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты детского возраста. Исследований по изучению фармакокинетики полатузумаба ведотина у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводилось.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ на основании популяционного фармакокинетического анализа у пациентов в возрасте 20-89 лет. Значимых различий в фармакокинетике асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ у пациентов <65 лет (n=394) и ≥65 лет (n=495) не отмечалось.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 60-89 мл/мин, n=361) или средней (КК 30-59 мл/мин, n=163) степени тяжести экспозиции асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин, n=356). Данных для оценки влияния нарушения функции почек тяжелой степени тяжести (КК 15-29 мл/мин, n=4) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентам, которые находятся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести [активность ACT или АЛТ >1.0-2.5×ВГН или общего билирубина >1.0-1.5×ВГН, n=133] экспозиции асММАЕ соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени, в то время как AUC неконъюгированного ММАЕ была на 40% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=737).

Данных для оценки влияния нарушения функции печени средней степени тяжести (общий билирубин >1.5-3×ВГН, n=11) на фармакокинетику препарата недостаточно. Данные по пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести или после пересадки печени ограничены.

Безопасность филграстима у беременных женщин не установлена. Имеются литературные данные о проникновении филграстима через плацентарный барьер. Назначение Грасальвы при беременности не рекомендуется, однако в случае необходимости применения препарата следует тщательно оценить ожидаемую пользу терапии для матери и возможный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях на крысах и кроликах данных о тератогенности филграстима не получено. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей, однако аномалий развития не отмечалось.

Не рекомендуется применять Грасальву в период лактации (грудного вскармливания).

Беременность

Применение препарата Полайви во время беременности противопоказано. Данные у беременных женщин, применяющих препарат Полайви , отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность. Полатузумаб ведотин может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. У женщин детородного потенциала необходимо проверить статус беременности до начала лечения.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли полатузумаб ведотин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть исключен. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Полайви и в течение, как минимум, 3 месяцев после введения последней дозы.

Фертильность

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность.

Таким образом, мужчинам, получающим данный препарат, рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения. Мужчинам, получающим препарат Полайви , не рекомендуется заводить ребенка во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Женщины детородного потенциала/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины. Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы.

Мужчины. Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Данных по безопасности и эффективности применения филграстима у доноров младше 16 лет нет.

Удетейс ТХН и онкологическими заболеваниями Грасальву применяют в тех же дозах, что и у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков возрасте до 18 лет.

Для пациентов пожилого возраста специальных рекомендаций не установлено из-за недостаточного числа исследований.

Данных по безопасности и эффективности применения филграстима у доноров старше 60 лет нет.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется.

Лечение Грасальвой следует проводить только в сотрудничестве с онкологическим центром, располагающим специалистами с опытом лечения филграстимом пациентов с гематологическими заболеваниями и при наличии необходимых диагностических возможностей.

Процедуры мобилизации и афереза клеток следует проводить в сотрудничестве с онкологическим или гематологическим центром, располагающим специалистами с достаточным опытом работы в этой области и возможностями адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Филграстим может вызывать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и на некоторых немиелоидных клетках.

Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом и хроническим миелолейкозом не установлены, поэтому при этих заболеваниях Грасальву назначать нельзя. Особое внимание следует обратить на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Безопасность и эффективность применения филграстима у больных с вторичным острым миелолейкозом исследованы недостаточно, поэтому назначать им Грасальву следует с осторожностью.

Не установлены безопасность и эффективность применения филграстима при de novo остром миелолейкозе у пациентов моложе 55 лет в случаях прогностически благоприятных цитогенетических факторов t(8;21), t(15;17) и inv(16).

Пациентам с сопутствующими костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение Грасальвой в течение более 6 мес, показан контроль плотности костного вещества.

У пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции дозы не требуется.

При лечении филграстимом возможно развитие респираторного дистресс-синдрома взрослых, первыми признаками которого могут быть кашель, лихорадка и одышка. Также возможны образование в легких инфильтратов, выявляемых рентгенологически, и расстройство функции дыхания. В этом случае следует отменить Грасальву и назначить необходимое лечение.

Особые предосторожности у пациентов со злокачественными заболеваниями

Лейкоцитоз

У пациентов, получающих химиотерапию цитотоксическими средствами, учитывая возможный риск, связанный с высоким лейкоцитозом, во время лечения Грасальвой следует регулярно контролировать количество лейкоцитов. В первые 2-3 дня лечения рекомендуется ежедневно определять число нейтрофилов, затем на протяжении двух первых недель терапии - не реже 2 раз в неделю, и во время поддерживающего лечения - по крайней мере, 1 раз в неделю или через неделю. Если число лейкоцитов после прохождения ожидаемого минимума превысит 50x10⁹/л, лечение Грасальвой следует немедленно отменить. Однако если филграстим применяется для мобилизации ПСКК, препарат отменяют или снижают дозу при превышении количества лейкоцитов 70х10⁹/л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией

Особую осторожность следует проявлять при лечении больных, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку в этих случаях улучшения исхода злокачественного новообразования не установлено, в то время как химиотерапевтические препараты в повышенных дозах обладают более выраженной токсичностью с развитием сердечных, легочных, неврологических и дерматологических реакций.

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами) больной может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, поэтому рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и гематокрит.

Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, известных своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Применение ПСКК, мобилизованных с помощью филграстима, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.

Другие предосторожности

Действие филграстима у пациентов со значительно пониженным количеством миелоидных клеток-предшественников не изучалось. Препарат увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии, а также при опухолевой инфильтрации костного мозга) степень увеличения количества нейтрофилов может быть снижена.

Содержащийся в препарате сорбитол в количестве 50 мг/мл не должен оказывать отрицательного влияния на пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы. Однако применять Грасальву у таких пациентов следует с осторожностью.

Особые предосторожности у больных, проходящих мобилизацию ПСКК

Мобилизация

Проспективных рандомизированных исследований по сравнению 2 рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте больных не проводилось. Индивидуальные особенности больных в различных исследованиях и степень расхождения результатов лабораторного определения числа CD34+-клеток затрудняют непосредственное сравнение результатов этих исследований. Поэтому оптимальный метод рекомендовать трудно. Выбор метода мобилизации следует проводить в зависимости от целей лечения данного больного.

До назначения цитотоксических средств

У пациентов, которые в прошлом получали активную миелосупрессивную терапию, может не произойти достаточной активации ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (> 2 x10⁶ CD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам- предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Такие средства, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, если они назначались в течение длительного времени до попыток мобилизации стволовых клеток, могут снижать ее эффективность. Однако применение мелфалана, карбоплатина или кармустина совместно с филграстимом оказалось эффективным при активации стволовых клеток. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать мобилизацию стволовых клеток на ранней стадии курса лечения. Особое внимание следует обратить на число стволовых клеток, активированных у таких больных до высокодозной химиотерапии. Если результаты мобилизации в соответствии с вышеприведенными критериями недостаточны, следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества мобилизованных периферических стволовых клеток крови

Оценивая число ПСКК, мобилизованных у больных с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа СБ34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методики, поэтому нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Скорость нормализации количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии зависит от числа введенных в реинфузию CD34+-клеток. Рекомендованное минимальное количество ПСКК составляет > 2 x10⁶ CD34+-клеток/кг. Количество клеток-предшественников, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, тогда как количество менее указанного - более медленной нормализацией состава крови.

Особые предосторожности у здоровых доноров, проходящих мобилизацию ПСКК

Мобилизация ПСКК у доноров не безразлична для их здоровья и применяется только перед трансплантацией аллогенных клеток-предшественников.

Мобилизация ПСКК может проводиться у доноров только в случае соответствия обычным клиническим и лабораторным критериям донорства клеток-предшественников гемопоэза, особенно следует обращать внимание на гематологические показатели и наличие инфекционных болезней.

Безопасность и эффективность применения филграстима у здоровых доноров в возрасте моложе 16 лет и старше 60 лет не оценивались.

При необходимости проведения более чем одного лейкафереза особое внимание должно быть обращено на доноров, у которых число тромбоцитов до лейкафереза составляет менее 100х10⁹/л.

Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75x10⁹/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза.

Грасальву следует отменить или уменьшить дозу, если количество лейкоцитов более 70x10⁹/л.

Период наблюдения за донором должен быть длительным для оценки безопасности лекарственного средства. Доноры, принимавшие филграстим для мобилизации ПСКК, должны находиться под наблюдением до нормализации гематологических показателей.

Кроме того, не исключен риск стимулирования злокачественного миелоидного клона. Центрам афереза рекомендуется регистрировать и проводить наблюдение за донорами ПСКК для обеспечения дальнейшего сбора данных по безопасности применения препарата.

После применения филграстима у здоровых доноров возможен разрыв селезенки. В связи с этим у них рекомендуется контролировать размеры селезенки (пальпация, УЗИ). Следует иметь в виду возможность разрыва селезенки при жалобах на боль в верхней левой части живота или в левом плече.

Особые предосторожности у реципиентов аллогенных ПСКК, мобилизованных филграстимом

Литературные данные свидетельствуют о том, что иммунологическое взаимодействие аллогенных ПСКК и реципиента характеризуется большей степенью риска развития острой реакции трансплантата против хозяина в сравнении с пересадкой костного мозга.

Особые предосторожности у пациентов с ТХН

Исследование состава крови

Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. Если у больного проявляется тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100х10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшения дозы. Могут наблюдаться и другие изменения формулы крови, требующие ее тщательного контроля, в том числе анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром

Особую осторожность следует проявлять в случае диагностики тяжелых хронических нейтропений, необходимо дифференцировать их от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. До начала лечения следует провести полный клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также исследовать морфологическую картину костного мозга и кариотип.

Если у больных с ТХН появляются цитогенетические нарушения, необходимо тщательно оценить преимущества и риск продолжения терапии. При развитии миелодиспластического синдрома (МДС) или лейкоза Грасальву следует отменить. В настоящее время не ясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом больных с тяжелой хронической нейтропенией к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Таким больным рекомендуется регулярно (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

Прочие случаи

Следует исключить такие причины преходящей нейтропений, как вирусные инфекции.

Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом, уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки. Размеры селезенки необходимо контролировать регулярно, для обнаружения аномального увеличения объема селезенки достаточно произвести пальпацию живота.

У небольшого числа больных выявлялись гематурия и/или протеинурия, для контроля за ними следует регулярно проводить лабораторное исследование мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Особые предосторожности при ВИЧ-инфекции

Исследование клеток крови

Следует тщательно контролировать количество нейтрофилов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. У некоторых пациентов уже после первой инъекции очень быстро проявляется лечебный эффект и количество нейтрофилов значительно увеличивается. Рекомендуется проводить контроль числа нейтрофилов в первые 2-3 дня лечения филграстимом ежедневно, затем в первые две недели лечения - не реже 2 раз в неделю, и во время поддерживающего лечения - по крайней мере 1 раз в неделю или в 2 недели.

Если дозу 30 млн. ME (300 мкг) в сут вводят пациенту не ежедневно, через некоторое время начинают наблюдаться сильные колебания числа нейтрофилов. Для определения уменьшения количества нейтрофилов или истинного минимального их уровня (надир) рекомендуется брать для анализа образцы крови пациента непосредственного перед введением очередной дозы препарата.

Риск в связи с высокодозной миелосупрессивной терапией

Монотерапия филграстимом не предотвращает тромбоцитопению и анемию, обусловленные миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения совместно с филграстимом большего количества химиопрепаратов или их высоких доз, больной может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии, в связи с чем рекомендуется регулярно определять число клеток крови, как указано выше.

Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миелосупрессию

У пациентов с нейтропенией, вызванной инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, при диссеминированной инфекции бактериями группы Mycobacterium avium) или опухолевым поражением костного мозга (лимфома), помимо назначения филграстима должно быть применено специфическое лечение. Воздействие филграстима на нейтропению, вызванную инфекционными возбудителями или злокачественными опухолями костного мозга, исследовано недостаточно.

Особые предосторожности у больных серповидно-клеточной анемией

В литературе опубликованы данные о том, что большое число лейкоцитов в случае серповидно-клеточной анемии является прогностически неблагоприятным фактором. Поэтому больным серповидно-клеточной анемией филграстим следует назначать с осторожностью, и в ходе терапии тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, обращая особое внимание на возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов.

Влияние на способность к вождению транспорта и управлению механизмами

Влияние на способность к вождению транспортных средств или работу с механизмами не установлено.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование и номер серии препарата.

Терапию препаратом Полайви должен назначать онколог или гематолог. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Миелосупрессия

У пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались случаи серьезной и тяжелой нейтропении и фебрильной нейтропении, начиная с первого цикла терапии. В ходе клинической разработки препарата требовалась профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, таким образом, следует рассмотреть необходимость проведения профилактики в ходе терапии.

При применении препарата Полайви также могут отмечаться тромбоцитопения или анемия 3 или 4 степени тяжести. Перед каждым введением препарата Полайви следует проверять общий развернутый анализ крови. У пациентов с нейтропенией и/или тромбоцитопенией 3 или 4 степени тяжести следует рассмотреть более частое проведение лабораторных анализов и/или прерывание или прекращение применения препарата Полайви (см. раздел "Режим дозирования").

Периферическая невропатия

У пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались случаи периферической невропатии, начиная с первого цикла терапии; при последующих введениях риск возрастает. У пациентов с периферической невропатией в анамнезе может наблюдаться ухудшение состояния.

Преимущественно наблюдались случаи сенсорной периферической невропатии, однако также отмечались случаи двигательной периферической невропатии и сенсорнодвигательной периферической невропатии. Пациентов следует наблюдать на предмет симптомов периферической невропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, чувство жжения, мышечная слабость или нарушение походки. Пациентам с впервые выявленной периферической невропатией или ухудшением состояния при периферической невропатии может потребоваться прерывание введения, снижение дозы или прекращение применения препарата Полайви (см. раздел "Режим дозирования").

Инфекции

У пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались инфекции (серьезные, угрожающие жизни или с летальным исходом, в т.ч. оппортунистические), а именно: пневмония (включая пневмоцистную пневмонию, вызываемую Pneumocystis jirovecii, и пневмонию, вызываемую другими грибами), бактериемия, сепсис, герпетическая инфекция и цитомегаловирусная инфекция (см. раздел "Побочное действие"). Отмечались случаи реактивации латентных инфекций. Пациентам необходимо тщательное наблюдение в ходе лечения на предмет возникновения признаков бактериальной, грибковой или вирусной инфекции и медицинская консультация при появлении признаков и симптомов.

Следует рассмотреть необходимость проведения профилактики инфекционных заболеваний в ходе лечения препаратом Полайви .

Не следует применять препарат Полайви у пациентов с активной тяжелой инфекцией. У пациентов с серьезными инфекциями необходимо прекратить применение препарата Полайви и сопутствующей химиотерапии.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

Применение препарата Полайви у пациентов с ВИЧ не оценивалось. Информация касательно одновременного применения с ингибиторами изофермента CYP3A представлена в разделе "Лекарственное взаимодействие".

Иммунизация

Во время терапии препаратом Полайви не следует применять живые или живые ослабленные вакцины. У пациентов, недавно получивших живые вакцины, исследования не проводились.

Прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении препарата Полайви наблюдались случаи прогрессивной многоочаговой лейкоэнцефалопатии (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих отклонений, свидетельствующих о развитии ПМЛ. При подозрении на ПМЛ применение препарата Полайви и сопутствующей химиотерапии следует приостановить. При подтверждении диагноза ПМЛ применение препарата Полайви и сопутствующую химиотерапию необходимо полностью прекратить и не возобновлять в дальнейшем.

Синдром лизиса опухоли

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и быстро пролиферирующей опухолью риск синдрома лизиса опухоли может быть повышен. Перед началом терапии препаратом Полайви следует принять соответствующие/профилактические меры согласно локальным руководствам. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения синдрома лизиса опухоли в ходе терапии препаратом Полайви .

Инфузионные реакции

Препарат Полайви может вызывать инфузионные реакции, в т.ч. тяжелые. Отсроченные инфузионные реакции отмечались, самое позднее, через 24 ч после введения препарата Полайви .

Перед применением препарата Полайви следует ввести антигистаминный препарат и антипиретик, за пациентами следует тщательно наблюдать во время инфузии. При возникновении инфузионной реакции следует прервать инфузию и оказать соответствующую медицинскую помощь (см. раздел "Режим дозирования").

Эмбриофетальная токсичность

Препарат Полайви может оказывать повреждающее действие на плод при его применении беременной женщиной в силу механизма действия препарата и согласно данным доклинических исследований. Беременная женщина должна быть проинформирована о риске для плода.

Пациенткам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви (см. раздел "Беременность и лактация"). Пациентам-мужчинам и их партнершам детородного потенциала необходимо рекомендовать использование эффективных способов контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы препарата Полайви (см. раздел "Беременность и лактация").

Фертильность

В ходе доклинических исследований применение полатузумаба ведотина приводило к токсическому воздействию на яички, что может оказывать отрицательное влияние на мужскую репродуктивную функцию и фертильность. Таким образом, мужчинам, получающим препарат Полайви , рекомендуется собрать и сохранить образцы спермы до начала лечения (см. раздел "Беременность и лактация").

Пожилые пациенты

Среди 151 пациента, ранее получавшего лечение по поводу ДБККЛ, и которые получали препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом в опорном клиническом исследовании, 103 пациента (68%) были ≥65 лет. У пациентов ≥65 лет отмечалась сходная частота серьезных нежелательных реакций (55%) по сравнению с пациентами <65 лет (56%). Клинические исследования препарата Полайви не включают достаточного числа пациентов ≥65 лет для определения ответа, отличающегося от такового у более молодых пациентов.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших препарат Полайви , отмечались серьезные случаи гепатотоксичности, согласующиеся с гепатоцеллюлярным повреждением, а именно: увеличение активности трансаминаз и/или билирубина (см. раздел "Побочное действие"). Риск развития гепатотоксичности может повышаться при наличии заболевания печени в анамнезе, исходном повышении активности печеночных ферментов и сопутствующем приеме лекарственных препаратов. Следует контролировать активность печеночных ферментов и показатель билирубина (см. раздел "Режим дозирования").

Вспомогательные вещества

Препарат Полайви содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, таким образом, можно сказать, что он практически не содержит натрий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Полайви оказывает небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении препарата Полайви могут отмечаться инфузионные реакции, периферическая невропатия, повышенная утомляемость и головокружение (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания").

Безопасность и эффективность введения филграстима в тот же день, что и миелосупрессивных противоопухолевых препаратов не установлены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксическим химиотерапевтическим препаратам, не рекомендуется вводить филграстим в течение 24 ч до их применения или ранее чем через 24 ч после окончания введения этих препаратов.

Имеются отдельные сообщения об усилении тяжести нейтропении при одновременном назначении филграстима и 5-фторурацила.

Данные о возможном взаимодействии с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами отсутствуют.

Литий, стимулирующий выход нейтрофилов, может усиливать действие филграстима. Это взаимодействие не исследовано, но сведений о его нежелательных последствиях нет.

Фармацевтическое взаимодействие

Препарат Грасальва фармацевтически несовместим с 0.9% раствором натрия хлорида.

Отдельных клинических исследований лекарственного взаимодействия полатузумаба ведотина у человека не проводилось.

Лекарственное взаимодействие с ингибиторами, субстратами или индукторами изофермента CYP3A и ингибиторами P-gp

Данные о взаимодействии были получены с использованием симуляций на фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Данные симуляции проводились для ММАЕ, высвобождаемого из полатузумаба ведотина. По результатам симуляций мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp (например, кетоконазол), могут увеличивать AUC неконъюгированного ММАЕ на 48%. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении полатузумаба ведотина и ингибитора изофермента CYP3A4. Следует более тщательно мониторировать пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) на предмет признаков токсичности.

Не предполагается влияния неконъюгированного ММАЕ на AUC одновременно применяемых субстратов изофермента CYP3A4 (например, мидазолам).

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой продырявленный) могут снижать экспозицию неконъюгированного ММАЕ.

Лекарственные взаимодействия с ритуксимабом, бендамустином, циклофосфамидом и доксорубицином в комбинации с полатузумабом ведотином

Фармакокинетика ритуксимаба, бендамустина, циклофосфамида и доксорубицина при одновременном применении с полатузумабом ведотином не изменяется. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа одновременное применение ритуксимаба связано с повышением AUC асММАЕ в плазме на 24% и снижением AUC неконъюгированного ММАЕ в плазме на 37%. Показатели AUC конъюгированного и неконъюгированного MMAEв плазме при применении препарата Полайви в комбинации с R-CHP соответствовали таковым в других исследованиях препарата Полайви . Коррекции дозы не требуется.

Бендамустин не оказывает влияния на AUC асММАЕ и неконъюгированного ММАЕ в плазме.

В клинических исследованиях случаев передозировки у человека не отмечалось. Максимальная изученная доза на данный момент составляет 2.4 мг/кг в виде в/в инфузии, что было связано с более высокой частотой и тяжестью явлений периферической невропатии.

У пациентов с передозировкой следует незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за их состоянием.