Грастиген и Цифлоксинал

Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).

Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату возбудителями:

• инфекции дыхательных путей (особенно вызванные Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Staphylococcus spp, Escherichia coli);
• инфекции ЦНС (в т.ч. гнойные бактериальные менингиты, менингококковое бактерионосительство);
• инфекции среднего уха и придаточных пазух носа;
• инфекции глаз;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции органов малого таза (включая аднексит и простатит);
• гонорея;
• инфекции ЖКТ;
• инфекции желчного пузыря и желчевыводящих путей;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов.

Вводят в/в. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний.

Доза ципрофлоксацина устанавливается индивидуально в зависимости от тяжести заболевания, типа инфекции, состояния организма, а также чувствительности микроорганизма.

Обычно рекомендуемые дозы:

Инфекции дыхательных путей: 250-500 мг 2 раза/сут.

Инфекции почек и мочевыводящих путей: 250 - 500 мг 2 раза/сут.

Для лечения гонореи: однократный прием ципрофлоксацина в дозе 250- 500 мг.

Аднексит, энтерит и колит с тяжелым течением и высокой температурой, простатит: 500 мг 2 раза/сут.

Лечение банальной диареи: 250 мг 2 раза/сут.

Другие инфекции: 500-750 мг 2 раза/сут.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая жидкостью. Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания. Лечение следует продолжать не менее 3 дней после нормализации температуры и исчезновения симптомов болезни. Обычно курс лечения составляет от 7 до 14 дней.

Пациентам с выраженным нарушением функции почек суточную дозу уменьшают вдвое, пожилым пациентам - на 1/3. Пациентам с хронической почечной недостаточностью дозу ципрофлоксацина устанавливают в зависимости от клиренса креатинина: 30-50 мл/мин - по 250-500 мг 2 раза/сут, 5-29 мл/мин - 250-500 мг 1 раз/сут; больным, находящимся на гемодиализе или перитонеальном диализе - 250-500 мг 1 раз/сут после диализа.

Умеренная и выраженная печеночная недостаточность, желтуха, количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл, хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии, инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией, детский возраст, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к бендамустину.

• эпилепсия;
• вирусный кератит;
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (до окончания процесса формирования скелета);
• повышенная чувствительность к ципрофлоксацину и другим препаратам хинолонового ряда.

С осторожностью: больным с приступами судорог в анамнезе, сосудистыми заболеваниями и органическими поражениями мозга (в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС) ципрофлоксацин следует назначать лишь в том случае, когда предполагаемая польза терапии превышает потенциальный риск развития побочных эффектов.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто – кровотечения; очень редко – гемолиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, боль в животе, диспепсия; часто – диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, концентрации билирубина; очень редко - геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, тахикардия, снижение АД; нечасто – выпот в полости перикарда; редко – острая сосудистая недостаточность; очень редко - инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко - фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, бессонница; часто – нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко – повышенная сонливость, афония; очень редко - парестезии, периферическая сенсорная невропатия, антихолинергический синдром, атаксия, энцефалит.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция; часто – кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко – эритема, дерматит, зуд, макуло-папулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине; часто – артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

Аллергические реакции: часто – реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко – анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко – анафилактический шок.

Со стороны половой системы: часто – аменорея; очень редко – бесплодие.

Местные реакции: часто – боль в месте инъекции, эритема; редко – некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто – повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто – периферические отеки, гипокалиемия; редко – сепсис; очень редко – синдром лизиса опухоли.

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, абдоминальные боли, метеоризм, анорексия, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, бессонница, кошмарные сновидения, периферическая паралгезия (аномалия восприятия боли), потливость, повышение внутричерепного давления, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации (изредка прогрессирующих до состояний, в которых пациент может причинить себе вред), мигрень, обморок, тромбоз церебральных артерий.

Со стороны органов чувств: нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушения сердечного ритма, снижение АД, приливы крови к коже лица.

Со стороны кроветворной системы: лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны лабораторных показателей: гипопротромбинемия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гиперкреатинемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, уретральные кровотечения, гематурия, снижение азотвыделительной функции ночек, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, образование волдырей, сопровождающихся кровотечениями, и появление маленьких узелков, образующих струпья, лекарственная лихорадка, точечные кровоизлияния на коже (петехии), отек лица или гортани, одышка, эозинофилия, повышенная светочувствительность, васкулит, узловая эритема, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивена-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: артралгия; артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, общая слабость, миалгия, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит).

Противоопухолевое средство с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Показано отсутствие или присутствие лишь в незначительной степени перекрестной резистентности в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Антибактериальный препарат группы фторхинолонов. Действует бактерицидно. Препарат ингибирует фермент ДНК-гиразу бактерий, вследствие чего нарушаются репликация ДНК и синтез клеточных белков бактерий. Высоко активен в отношении большинства грамотрицательных аэробных бактерий: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabillis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvci, Edwardsiela tarda, Providencia multocida, Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarralis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.).

Ципрофлоксации активен в отношении некоторых внутриклеточных возбудителей: Legionella pneumonia, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium avium-intracellulare.

Также к ципрофлокацину чувствительны грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (S. areus, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus), Streptococcus spp. (St. pyogenes, St. agalactiae). Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, устойчивых к ципрофлоксацину.

Чувствительность бактерий Streptococcus pneumoniae, Enlerococcus faecalis умеренна. Резистентность к ципрофлокацину развивается редко.

После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м² поверхности тела T_1/2 в бета-фазе составляет 28.3 мин. V_d при 30-минутной в/в инфузии составляет 19.3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации V_d составляет от 15.8 до 20.5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином. Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Бендамустин метаболизируется преимущественно в печени главным образом путем гидролиза с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент СYР1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует СYР1А4, СYР2С9/10, СYР2D6, СYР2Е1 и СYР3А4.

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м² поверхности тела составило 639.4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч.

Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

При 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин <1.2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении C_max, T_max, AUC, T_1/2β, V_d и выведения.

Фармакокинетические параметры у пациентов с КК > 10 мл/мин, в т.ч. находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении C_max, T_max, AUC, T_1/2β, V_d и выведения.

У лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры существенно не различались.

После приема внутрь ципрофлоксации быстро всасывается в ЖКТ, преимущественно из двенадцатиперстной кишки и тощей кишки. Обладает хорошей способностью проникать в ткани и жидкости организма.

C_max в плазме крови достигаются через 60-90 мин, составляя около 4 мг/л после приема 1000 мг препарата и 2 мг/л - 500 мг препарата. Биодоступность препарата составляет 70-80%. V_d в состоянии устойчивого равновесия составляет 2-3 л/кг, что связано с незначительным связыванием ципрофлоксацина с белками плазмы (20-30%) и высокой диффузией неионизированной формы препарата в экстравазалыюс пространство. В связи с этим, концентрация ципрофлоксацина в некоторых жидкостях и тканях организма может заметно превышать соответствующий уровень в сыворотке. T_1/2 составляет 3-5 ч.

Около 10-15% принятой дозы подвергается метаболизму в печени с образованием метаболитов, также обладающих антибактериальной активностью, но выраженной более слабо. Ципрофлоксацин в основном выделяется через почки (около 45% - в неизмененном виде и около 11% - в виде метаболитов). Через ЖКТ выделяется примерно 20% ципрофлоксацина в неизмененном виде и около 5-6% - в виде метаболитов. Почечный клиренс составляет 2-3 мл/мин. Проникает через ГЭБ и плаценту. Выделяется с грудным молоком.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением бендамустина.

Противопоказан:

• детский и подростковый возраст до 18 лет (до окончания процесса формирования скелета).

С осторожностью следует применять у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, при нарушениях функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии бендамустином.

Лечение бендамустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум 1 раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель.

При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

В период применения препарата больные должны получать достаточное количество жидкости для предотвращения кристаллурии.

При возникновении во время или после лечения тяжелой и длительной диареи, при возникновении боли в сухожилиях, при появлении первых признаков тендовагинита необходимо прекратить применение препарата и обратиться к врачу.

Во время лечения ципрофлоксацином необходимо обеспечить прием достаточного количества жидкости; следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и УФ облучения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим ципрофлоксацин, следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Одновременный прием с антацидами, содержащими алюминия гидроксид, магния гидроксид или кальций, а также препаратами железа, висмута и сукральфата, циметидином, ранитидином, витаминами с микроэлементами, сульфатом железа, цинка, диданозином, слабительными средствами может вызвать снижение всасывания ципрофлоксацина, поэтому интервал времени между назначением этих препаратов должен быть не менее 4 ч.

Активность ципрофлоксацина возрастает при сочетании с бета-лактамными антибиотиками, аминогликозидами, ванкомицином, клиндамицином, метронидазолом.

Сочетание высоких доз ципрофлоксацина и теофиллина может привести к повышению концентрации теофиллина в плазме крови за счет конкурентного ингибирования в участках связывания цитохрома Р450, что приводит к увеличению T_1/2 теофиллина и возрастанию риска развития токсического действия, связанного с теофиллином.

При одновременном применении ципрофлоксацина и циклоспорина усиливается нефротоксическое действие последнего.

При взаимодействии с очень высокими дозами хинолонов и некоторыми нестероидными противовоспалительными препаратами (исключая ацетилсалициловую кислоту) существует повышенная опасность появления судорог.

Циклопроксацин усиливает эффект варфарина и других антикоагулянтов (удлиняет время кровотечения).

Одновременное применение с препаратами, блокирующими кальциевую секрецию, приводит к увеличению среднего T_1/2 ципрофлоксацина.

Вероятность кристаллурии возрастает при одновременном приеме с препаратами, подщелачивающими мочу (цитраты, натрия бикарбонат, ингибиторы карбоангидразы).

Симптомы: специфических симптомов нет.

Лечение: промывание желудка, применение рвотных препаратов, введение большого количества жидкости, создание кислой реакции мочи, дополнительно - гемодиализ и иеритонеальный диализ; все мероприятия проводят на фоне поддержания жизненно важных функций.