Грастиген и Омакор

Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).

Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.

Гипертриглицеридемия: эндогенная гипертриглицеридемия IV типа по классификации Фредриксона (в монотерапии) в качестве дополнения к гиполипидемической диете при ее недостаточной эффективности; эндогенная гипертриглицеридемия lIb или III типа по классификации Фредриксона в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статинами), когда концентрация триглицеридов недостаточно контролируется применением статинов.

Вторичная профилактика после инфаркта миокарда (в составе комбинированной терапии): в сочетании со статинами, антиагрегантными средствами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ.

Вводят в/в. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний.

Принимают внутрь, во время приема пищи во избежание развития нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний.

Умеренная и выраженная печеночная недостаточность, желтуха, количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл, хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии, инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией, детский возраст, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к бендамустину.

Экзогенная гипертриглицеридемия (гиперхиломикронемия I типа); беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к активному веществу.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто – кровотечения; очень редко – гемолиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, боль в животе, диспепсия; часто – диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, концентрации билирубина; очень редко - геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, тахикардия, снижение АД; нечасто – выпот в полости перикарда; редко – острая сосудистая недостаточность; очень редко - инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко - фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, бессонница; часто – нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко – повышенная сонливость, афония; очень редко - парестезии, периферическая сенсорная невропатия, антихолинергический синдром, атаксия, энцефалит.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция; часто – кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко – эритема, дерматит, зуд, макуло-папулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине; часто – артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

Аллергические реакции: часто – реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко – анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко – анафилактический шок.

Со стороны половой системы: часто – аменорея; очень редко – бесплодие.

Местные реакции: часто – боль в месте инъекции, эритема; редко – некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто – повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто – периферические отеки, гипокалиемия; редко – сепсис; очень редко – синдром лизиса опухоли.

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипергликемия, подагра.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, дисгевзия (извращение вкуса); редко - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - эпистаксис (носовое кровотечение).

Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные расстройства (в т.ч. вздутие живота, боли в животе, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, тошнота, рвота); нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, нарушение функции печени (в т.ч. увеличение активности АСТ и АЛТ). При длительном применении в высоких дозах (4 г/сут) возможна отрыжка с запахом или привкусом рыбы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь; очень редко - крапивница.

Противоопухолевое средство с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Показано отсутствие или присутствие лишь в незначительной степени перекрестной резистентности в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Гиполипидемическое средство. Полиненасыщенные жирные кислоты класса омега-3 - эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК) - относятся к незаменимым (эссенциальным) жирным кислотам (НЭЖК).

Уменьшает концентрацию триглицеридов в результате уменьшения концентрации ЛПОНП, кроме того, активно воздействует на АД и гемостаз, снижая синтез тромбоксана А₂ и незначительно увеличивая время свертываемости крови. Существенного влияния на другие факторы свертывания крови не наблюдалось.

Задерживает синтез триглицеридов в печени (за счет ингибирования этерификации ЭПК и ДГК). Снижению концентрации триглицеридов способствует увеличение пероксисом бета-окисления жирных кислот (уменьшение количества свободных жирных кислот, доступных для синтеза триглицеридов). Ингибирование этого синтеза снижает уровень ЛПОНП. Повышает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гипертриглицеридемией. Повышение концентрации ЛПВП минимально и значительно ниже, чем после приема фибратов.

После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м² поверхности тела T_1/2 в бета-фазе составляет 28.3 мин. V_d при 30-минутной в/в инфузии составляет 19.3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации V_d составляет от 15.8 до 20.5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином. Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Бендамустин метаболизируется преимущественно в печени главным образом путем гидролиза с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент СYР1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует СYР1А4, СYР2С9/10, СYР2D6, СYР2Е1 и СYР3А4.

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м² поверхности тела составило 639.4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч.

Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

При 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин <1.2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении C_max, T_max, AUC, T_1/2β, V_d и выведения.

Фармакокинетические параметры у пациентов с КК > 10 мл/мин, в т.ч. находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении C_max, T_max, AUC, T_1/2β, V_d и выведения.

У лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры существенно не различались.

Во время и после всасывания в тонком кишечнике жирных кислот класса омега-3 имеются 3 главных пути их метаболизма: жирные кислоты сначала доставляются в печень, где включаются в состав различных категорий липопротеидов и направляются к периферическим запасам липидов; фосфолипиды клеточных мембран заменяются фосфолипидами липопротеидов, после чего жирные кислоты могут выступать в качестве предшественников различных эйкозаноидов; большинство жирных кислот окисляется с целью обеспечения энергетических потребностей.

Концентрация жирных кислот класса омега-3 (ЭПК и ДГК) в фосфолипидах плазмы крови соответствует концентрации этих жирных кислот, включаемых в состав клеточных мембран.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением бендамустина.

Отсутствуют клинические данные по применению при беременности. Применять при беременности следует с осторожностью, только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения в период лактации, грудное вскармливание необходимо отменить.

С осторожностью следует применять у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, при нарушениях функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии бендамустином.

Лечение бендамустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум 1 раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель.

При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

С осторожностью следует применять у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет), при нарушениях функции печени, одновременном приеме с пероральными антикоагулянтами, с фибратами, геморрагическом диатезе, при тяжелых травмах, хирургических операциях (в связи с риском увеличения времени кровотечения).

Опыт применения при вторичной эндогенной гипертриглицеридемии ограничен (особенно при неконтролируемом сахарном диабете).

В связи с умеренным увеличением времени кровотечения (при применении в высокой дозе ) требуется наблюдение за пациентами, имеющими нарушения со стороны свертывающей системы крови, а также получающими антикоагулянтную терапию или препараты, влияющие на систему гемостаза (ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства, НПВС), а при необходимости - соответствующая коррекция дозы антикоагулянта или средств, влияющих на систему гемостаза.

У некоторых пациентов наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ (в пределах нормы), при этом отсутствуют данные, указывающие на повышенный риск применения данного средства у пациентов с нарушением функции печени. Необходим контроль активности ACT и АЛТ у пациентов с признаками нарушения функции печени (особенно при применении в высокой дозе).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения имеется небольшой риск развития головокружений, что может повлиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами и другими препаратами, влияющими на гемостаз, возрастает риск увеличения времени кровотечения.

Одновременное применение с варфарином не приводит к каким-либо геморрагическим осложнениям. Однако при комбинированном применении с варфарином или в случае прекращения курса лечения данным средством необходим контроль MHO.