Грастиген и Ревасил

Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).

Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.

Для лечения андрогенной алопеции (восстановления волосяного покрова) и стабилизации процесса выпадения волос у мужчин и женщин.

Вводят в/в. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний.

Только для наружного применения. Независимо от размера обрабатываемого участка следует наносить 1 мл раствора с помощью дозатора (7 нажатий) 2 раза в день на пораженные участки волосистой части головы, начиная с центра пораженной зоны. После применения необходимо вымыть руки. Суммарная суточная доза не должна превышать 2 мл (доза не зависит от размера пораженной области).

Для мужчин Ревасил наиболее эффективен при выпадении волос на макушке, для женщин - при выпадении волос в области срединного пробора. Наносите препарат Ревасил только на сухую кожу волосистой части головы. Раствор не требует смывания.

Появление первых признаков стимуляции роста волос возможно после применения препарата 2 раза в сутки в течение 4 месяцев или более. Начало и степень выраженности роста волос, а также качество волос могут колебаться у различных больных.

Согласно единичным сообщениям в течение 3-4 месяцев после прекращения лечения можно ожидать восстановления исходного внешнего вида.

Длительность лечения в среднем около 1 года.

Умеренная и выраженная печеночная недостаточность, желтуха, количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл, хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии, инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией, детский возраст, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к бендамустину.

• повышенная чувствительность к миноксидилу или другим компонентам препарата;
• возраст младше 18 лет;
• нарушение целостности кожных покровов, дерматозы волосистой части головы.

С осторожностью. Пожилой возраст - старше 65 лет.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто – кровотечения; очень редко – гемолиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, боль в животе, диспепсия; часто – диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, концентрации билирубина; очень редко - геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, тахикардия, снижение АД; нечасто – выпот в полости перикарда; редко – острая сосудистая недостаточность; очень редко - инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко - фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, бессонница; часто – нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко – повышенная сонливость, афония; очень редко - парестезии, периферическая сенсорная невропатия, антихолинергический синдром, атаксия, энцефалит.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция; часто – кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко – эритема, дерматит, зуд, макуло-папулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине; часто – артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

Аллергические реакции: часто – реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко – анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко – анафилактический шок.

Со стороны половой системы: часто – аменорея; очень редко – бесплодие.

Местные реакции: часто – боль в месте инъекции, эритема; редко – некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто – повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто – периферические отеки, гипокалиемия; редко – сепсис; очень редко – синдром лизиса опухоли.

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Местные побочные эффекты: Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях препарата Ревасил, в большинстве случаев представляли собой дерматит волосистой части головы.

Реже наблюдались более выраженные случаи дерматита, проявляющиеся в виде покраснения, шелушения и воспаления.

В редких случаях отмечались зуд кожи головы, контактный дерматит, фолликулит, гипертрихоз (нежелательный рост волос на теле, включая рост волос на лице у женщин), себорея.

Применение миноксидила может вызвать усиление выпадения волос при переходе от фазы покоя к фазе роста, при этом старые волосы выпадают, а на их месте вырастают новые. Это временное явление обычно наблюдается спустя 2-6 недель после начала лечения и постепенно прекращается в течение двух последующих недель (появление первых признаков действия миноксидила).

Системные побочные эффекты (при случайном проглатывании препарата): Дерматологические заболевания: неспецифические аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница), отек лица.

Дыхательная система: одышка, аллергический ринит.

Нервная система: головная боль, головокружение, вертиго, неврит.

Сердечно-сосудистая система: боль в грудной клетке, колебания артериального давления, учащенное сердцебиение, изменение ритма сердечных сокращений, отеки.

Противоопухолевое средство с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Показано отсутствие или присутствие лишь в незначительной степени перекрестной резистентности в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

При местном применении миноксидила отмечено его стимулирующее влияние на рост волос у лиц с андрогенной алопецией (поредением волос, облысением). Улучшает микроциркуляцию, стимулирует переход волосяных клеток в активную растущую фазу, изменяет воздействие андрогенов на волосяные мешочки.

Уменьшает образование 5-альфа-дегидротестостерона (возможно, опосредовано), который играет существенную роль в формировании облысения. Наилучший эффект оказывает при небольшой давности заболевания (не более 10 лет), молодом возрасте пациентов, лысине в области темени не более 10 см, наличии в центре лысины более 100 пушковых и терминальных волос.

Появление признаков роста волос отмечается через 4 и более месяцев применения препарата. Начало и степень выраженности эффекта могут колебаться у разных больных. После прекращения применения препарата Ревасил рост новых волос приостанавливается, и в течение 3-4 месяцев возможно восстановление исходного внешнего вида. Точный механизм действия препарата Ревасил при лечении андрогенной алопеции неизвестен. Миноксидил не эффективен в случае облысения, вызванного приемом лекарственного средства, неправильным питанием (дефицит железа (Fe), витамина А), в результате укладки волос в «тугие» прически.

После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м² поверхности тела T_1/2 в бета-фазе составляет 28.3 мин. V_d при 30-минутной в/в инфузии составляет 19.3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации V_d составляет от 15.8 до 20.5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином. Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Бендамустин метаболизируется преимущественно в печени главным образом путем гидролиза с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент СYР1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует СYР1А4, СYР2С9/10, СYР2D6, СYР2Е1 и СYР3А4.

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м² поверхности тела составило 639.4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч.

Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

При 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин <1.2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении C_max, T_max, AUC, T_1/2β, V_d и выведения.

Фармакокинетические параметры у пациентов с КК > 10 мл/мин, в т.ч. находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении C_max, T_max, AUC, T_1/2β, V_d и выведения.

У лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры существенно не различались.

При наружном применении миноксидил плохо всасывается через нормальную неповрежденную кожу: в среднем 1.5% (0.3-4.5%) общей нанесенной дозы поступает в системный кровоток. Влияние сопутствующих кожных заболеваний на всасывание миноксидила неизвестно.

После прекращения применения препарата примерно 95% миноксидила, попавшего в системный кровоток, выводится в течение 4 дней. Профиль метаболической биотрансформации миноксидила после наружного применения препарата Ревасил до настоящего времени полностью не изучен.

Миноксидил не связывается с белками плазмы и выводится почками посредством клубочковой фильтрации. Миноксидил не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Экскретируется преимущественно с мочой. Миноксидил и его метаболиты выводятся с помощью гемодиализа.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением бендамустина.

При беременности и кормлении грудью препарат применять не следует.

С осторожностью следует применять у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, при нарушениях функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии бендамустином.

Лечение бендамустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум 1 раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель.

При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Не наносить препарат на другие участки тела.

Наносите препарат Ревасил только на сухую кожу волосистой части головы после купания или подождите около 4 ч после нанесения препарата перед купанием. Не давайте голове намокнуть ранее, чем через 4 ч после нанесения препарата. Если Вы наносили препарат с помощью кончиков пальцев, после обработки головы руки следует тщательно вымыть. Мыть волосы при применении препарата Ревасил рекомендуется в привычном режиме. Лак для волос и другие средства ухода за волосами могут использоваться в период применения препарата Ревасил. Перед нанесением средств для ухода за волосами необходимо сначала нанести препарат Ревасил и подождать, пока обработанный участок кожи полностью не высохнет. Не имеется данных о том, что окраска для волос, выполнение химической завивки или использование смягчителей для волос может каким-либо образом снижать эффективность препарата. Однако, для предотвращения возможного раздражения кожи волосистой части головы необходимо убедиться в том, что препарат был полностью смыт с волос и кожи волосистой части головы перед применением данных химических средств. Перед тем, как начать лечение препаратов Ревасил, пациенты должны пройти общее обследование, включающее сбор и изучение медицинского анамнеза. Врач должен убедиться в том, что кожа волосистой части головы здорова. При появлении системных побочных эффектов или тяжелых кожных реакций пациентам следует отменить препарат и обратиться к врачу.

В состав препарата Ревасил входит этиловый спирт, который может вызывать воспаление и раздражение глаз. В случае попадания препарата на чувствительные поверхности (глаза, раздраженную кожу, слизистые оболочки) необходимо промыть участок большим количеством холодной воды.

Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

Существует теоретическая возможность усиления ортостатической гипотензии у пациентов, получающих сопутствующее лечение периферическими сосудорасширяющими средствами, не получившая, однако, клинического подтверждения. Нельзя исключить очень незначительное повышение содержание миноксидила в крови пациентов, страдающих артериальной гипертензией и принимающих миноксидил внутрь в случае одновременного применения препарата Ревасил, хотя соответствующие клинические исследования не проводились.

Установлено, что миноксидил при наружном применении может взаимодействовать с некоторыми другими лекарственными средствами для наружного применения.

Одновременное применение раствора миноксидила для наружного применения и крема, содержащего бетаметазон (0.05%) приводит к снижению системного всасывания миноксидила. Одновременное применение крема, содержащего третиноин (0.05%), приводит к повышенному всасыванию миноксидила. Одновременное нанесение на кожу миноксидила и препаратов для наружного применения, таких как третиноин и дитранол, которые вызывают изменения защитных функций кожи, может привести к увеличению всасывания миноксидила.

Случайный прием внутрь препарата Ревасил может вызвать системные побочные эффекты, обусловленные сосудорасширяющими свойствами миноксидила (5 мл препарата Ревасил содержат 100 мг миноксидила, что составляет максимальную рекомендуемую дозу для взрослых при приеме внутрь при лечении артериальной гипертензии).

Признаки передозировки: задержка жидкости, снижение артериального давления, тахикардия.

Лечение: для устранения задержки жидкости при необходимости могут быть назначены диуретики; для лечения тахикардии - бета-адреноблокаторы.

Для лечения артериальной гипотензии следует ввести внутривенно 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует назначать симптоматические средства, например, норэпинефрин и эпинефрин, обладающие чрезмерной кардиостимулирующей активностью.