Графалон и Праксбайнд

Препарат Праксбайнд - это специфический антагонист дабигатрана, показанный пациентам, получающим лечение препаратом Прадакса , в тех ситуациях, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтных эффектов дабигатрана, а именно, при:

• экстренном хирургическом вмешательстве/неотложной процедуре;
• жизнеугрожающем или неконтролируемом кровотечении.

Вводят в/в.

Доза зависит от показаний и клинической ситуации.

Рекомендуемая доза препарата составляет 5 г (2 флакона по 2.5 г/50 мл).

Препарат (2 флакона по 2.5 г/50 мл) вводится в/в в виде двух последовательных инфузий длительностью не более 5-10 мин каждая или в виде болюса.

У ограниченного числа пациентов в течение 24 ч после применения идаруцизумаба наблюдалось восстановление концентрации несвязанного дабигатрана и сопутствующая пролонгация тестов на свертывание.

Возможно применение второй дозы 5 г препарата Праксбайнд в следующих ситуациях:

• возобновление клинически значимого кровотечения вместе с увеличением времени свертывания, или
• пациент нуждается во второй неотложной операции/срочной процедуре при увеличенном времени свертывания.

Соответствующие параметры коагуляции - активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), разведенное тромбиновое время (рТВ) и экариновое время свертывания (ЭВС).

Лекарственные препараты для парентерального введения перед назначением следует проверять на наличие механических включений и изменение цвета.

Препарат Праксбайнд не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Введение препарата может быть осуществлено через ранее установленный венозный катетер. Катетер необходимо промыть стерильным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) до и после инфузии препарата.

Одновременное введение других препаратов через тот же венозный доступ не разрешается.

До начала использования запечатанный флакон может в течение 48 часов находиться при комнатной температуре (до 30°С), если хранится во вторичной упаковке, защищающей от света.

При комнатной температуре после вскрытия флакона идаруцизумаб сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 6 часов. Раствор не должен оставаться на свету более чем на 6 часов.

Праксбайнд - препарат для однократного использования и не содержит консервантов.

Возобновление антитромботической терапии

Применение препарата Прадакса может быть возобновлено через 24 ч после введения препарата Праксбайнд при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза.

Другие антитромботические препараты (например, низкомолекулярные гепарины) можно назначать в любое время при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза.

Отсутствие антитромботической терапии подвергает пациентов риску тромбообразования вследствие имеющихся у них заболеваний или патологических состояний.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Почечная недостаточность не влияет на ингибирующий эффект идаруцизумаба.

Гиперчувствительность (в т.ч. к кроличьим белкам); тяжелая тромбоцитопения (менее 50 тыс/мкл); беременность; острые инфекционные заболевания вирусного, грибкового и бактериального генеза, резистентные к терапии.

• возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют);
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью

• наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол);
• тромбоэмболия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• почечная недостаточность.

Возможно: тошнота, субфебрильная температура тела, головокружение, тромбоцитопения или гранулоцитопения (связаны с иммуносупрессией, редко требуют прекращения терапии).

Редко: гипертермия до 40°С и выше, озноб (исчезают в течение первых дней лечения), анафилактические реакции (повышение температуры, генерализованная кожная сыпь (эритема), отек, затрудненное дыхание, стридор и снижение АД), на 8-14 сут - сывороточная болезнь.

Безопасность препарата Праксбайнд была изучена в исследовании III фазы у 503 пациентов с неконтролируемыми кровотечениями или необходимостью выполнения экстренного хирургического вмешательства или инвазивной процедуры во время приема препарата Праксбайнд , а также у 224 здоровых добровольцев в исследованиях I фазы.

Побочные реакции не выявлены.

Идаруцизумаб - это специфический антагонист дабигатрана, который представляет собой фрагмент человеческого моноклонального антитела (Fab), связывающийся с дабигатраном с высокой аффинностью, превосходящей связывающую способность дабигатрана к тромбину примерно в 300 раз. Комплекс идаруцизумаб-дабигатран характеризуется высокой скоростью образования и крайне низкой скоростью распада, таким образом, он является очень стабильным. Идаруцизумаб прочно и специфично связывается с дабигатраном и его метаболитами и нейтрализует их антикоагулянтный эффект.

Фармакодинамика

Фармакодинамика идаруцизумаба была изучена у 141 пациента, принимающего дабигатрана этексилат, в исследованиях I фазы, из которых представлены данные репрезентативной подгруппы из 6 здоровых добровольцев в возрасте 45-64 лет, получающих дозу 5 г в виде в/в инфузии. Средний C_max дабигатрана у исследуемых здоровых добровольцев был в диапазоне, соответствующем применению дабигатрана этексилата 150 мг 2 раза/сут у пациентов.

Влияние идаруцизумаба на эффект и антикоагулянтную активность дабигатрана

Непосредственно после назначения идаруцизумаба концентрация несвязанного дабигатрана в плазме снижается более чем на 99%, до значений, не указывающих на антикоагулянтную активность. Соответственные концентрации дабигатрана, связанного с идаруцизумабом, отражают нейтрализацию дабигатрана в плазме, а также поступление дабигатрана с периферии.

Прием дабигатрана сопровождается изменением маркеров коагуляции, в частности, увеличением разведенного тромбинового времени (рТВ), тромбинового времени (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) и экаринового времени свертывания (ЭВС), что позволяет приблизительно оценивать антикоагулянтную активность. Нормальные показатели после назначения идаруцизумаба означают, что действие антикоагулянта прекращено. Значения показателей, превышающие норму, могут свидетельствовать об остаточной активности дабигатрана или о других клинических ситуациях, например, присутствии других лекарств или трансфузионной коагулопатии. Эти тесты применяются для оценки антикоагулянтного действия дабигатрана. Полная и устойчивая нормализация индуцированного дабигатраном удлинения времени свертывания отмечена сразу же после введения идаруцизумаба, данный эффект сохраняется на протяжении по меньшей мере 24 часов наблюдения.

Эффективность идаруцизумаба также была изучена в открытом когортном исследовании III фазы RE-VERSE AD, в которое были включены 503 пациента, получавшие дабигатрана этексилат, у которых либо развилось неконтролируемое кровотечение (группа А - 301 пациент), либо потребовалось выполнение экстренной хирургической операции или инвазивной процедуры (группа В - 202 пациента). У большинства пациентов (по данным оценки разведенного тромбинового времени - у 98.7% пациентов) в обеих группах была продемонстрирована полная нейтрализация антикоагулянтного эффекта дабигатрана в течение первых 4 часов после введения 5 г идаруцизумаба. Эффект нейтрализации наступал немедленно после введения идаруцизумаба.

Параметры генерации тромбина

Дабигатран оказывает выраженное воздействие на параметры эндогенного тромбинового потенциала (ЭТП). Лечение идаруцизумабом нормализует отношения времени запаздывания и времени достижения пика тромбина к исходным уровням спустя 0.5-12 ч после окончания инфузии идаруцизумаба. Идаруцизумаб сам по себе не оказывает прокоагулянтного эффекта, определяемого как ЭТП, что подтверждает отсутствие протромботического эффекта у идаруцизумаба.

Возобновление терапии дабигатрана этексилатом

Возобновление терапии дабигатрана этексилатом через 24 ч после окончания инфузии идаруцизумаба позволяет достичь адекватной антикоагулянтной активности.

Фармакокинетика идаруцизумаба была изучена у 224 пациентов в исследованиях I фазы, из которых представлены данные репрезентативной подгруппы из 6 здоровых добровольцев в возрасте 45-64 лет, получающих дозу 5 г в виде в/в инфузии.

Распределение

Кинетика идаруцизумаба соответствует мультифазной модели с ограниченным внесосудистым распределением. После в/в инфузии 5 г препарата средний геометрический объем распределения в стабильной фазе (V_ss) составляет 8.9 л (геометрический коэффициент вариации (гКВ) 24.8 %). В терминальной фазе V_d - 41.8 л (гКВ 22.3%).

Метаболизм

Описано несколько путей метаболизма антител. Они включают в себя биодеградацию антител на более мелкие молекулы, например, небольшого размера пептиды или аминокислоты, которые затем реабсорбируются и включаются в общий синтез белка.

Выведение

Идаруцизумаб быстро выводится почками при общем клиренсе 47 мл/мин (гКВ 18.4%), начальный T_1/2 составляет 47 мин (гКВ 11.4%), а конечный T_1/2 - 10.3 ч (гКВ 18.9%). После в/в введения 5 г идаруцизумаба 32.1% (гКВ 60%) дозы выводится в чистом виде с мочой в течение 6 ч и менее 1% - в последующие 18 ч. Остальная часть элиминируется посредством белкового катаболизма, преимущественно в почках.

После терапии идаруцизумабом отмечалась протеинурия. Транзиторная протеинурия - физиологическая реакция на повышенную фильтрацию белка после болюсного/кратковременного в/в введения 5 г идаруцизумаба. Транзиторная протеинурия обычно достигала своего максимума к 4 ч после введения идаруцизумаба и проходила в течение 12-24 ч. В отдельных случаях транзиторная протеинурия сохранялась более 24 ч.

При в/в введении идаруцизумаба местного повреждения кровеносных сосудов не отмечено. Химический состав идаруцизумаба не вызывает гемолиза цельной крови человека in vitro.

Противопоказано применение при беременности.

Иммуноглобулины могут проникать в грудное молоко, поэтому не следует применять в период грудного вскармливания.

Данные о применении препарата Праксбайнд у беременных женщин отсутствуют. Исследования по изучению токсического действия препарата на репродукцию и развитие, которые разрешили бы его свободное клиническое применение у беременных женщин, отсутствуют.

Применение при беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Нет данных о выведении идаруцизумаба с грудным молоком.

Пациент должен находиться под пристальным наблюдением медицинского персонала в течение первых 30 мин после введения препарата и первых 3 дней лечения (для исключения риска развития анафилактического шока и других аллергических реакций). Медицинские кабинеты должны быть оснащены необходимым оборудованием для противошоковой терапии.

Риск анафилактического шока является наибольшим в первые 3 дня лечения. Если аллергическая реакция является слабой, применение препарата может быть при необходимости продолжено под прикрытием терапии антигистаминными препаратами. При тяжелой реакции, представляющей риск для больного, введение препарата необходимо приостановить и начать противошоковую терапию. Установлено, что системная и местная толерантность улучшается, если перед инъекцией применяют ГКС и/или антигистаминные препараты.

При иммуносупрессии риск развития бактериальных, вирусных и грибковых инфекций возрастает, поэтому целесообразно проведение сопутствующей терапии (антибиотики, противовирусные и противогрибковые лекарственные средства).

Следует иметь в виду, что предшествующая или одновременно проводимая иммуносупрессивная терапия может быть причиной развития отрицательных кожных аллергических проб, несмотря на наличие у больного гиперчувствительности. При испытании in vitro обнаружено отсутствие мутагенного действия у препарата в 3-х различных тестах с активацией метаболизма и без нее.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Идаруцизумаб специфически связывается с дабигатраном и ингибирует его антикоагулянтный эффект. На действие других антикоагулянтов препарат эффекта не оказывает.

Лечение препаратом Праксбайнд может проводиться совместно со стандартной поддерживающей терапией, если этого требует клиническая ситуация.

Гиперчувствительность

Риск назначения препарата Праксбайнд пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилактоидные реакции) к идаруцизумабу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в его состав, должен быть тщательно взвешен в сравнении с возможной пользой от такого срочного лечения. При развитии анафилактической реакции или других тяжелых аллергических реакций введение препарата должно быть незамедлительно прекращено и следует назначить соответствующую терапию.

Наследственная непереносимость фруктозы

Рекомендованная доза препарата содержит 4 г сорбитола в качестве вспомогательного вещества. У пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы парентеральное введение сорбитола может сопровождаться развитием гипогликемии, гипофосфатемии, метаболическим ацидозом, повышением уровня мочевой кислоты, острой почечной недостаточностью с выключением экскреторной и синтетической функций почек и смертью. Таким образом, риск назначения препарата Праксбайнд пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы должен быть тщательно взвешен с учетом возможной пользы от такого срочного лечения.

Тромбоэмболия

Пациенты, получающие лечение дабигатраном, имеют основное заболевание, предрасполагающее к развитию тромбоэмболических событий. Прекращение терапии дабигатраном повышает риск тромбозов. Для снижения риска тромбоэмболии необходимо возобновить антикоагулянтную терапию, как только это будет возможно с медицинской точки зрения.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не влияет на ингибирующий эффект идаруцизумаба.

Общий клиренс в зависимости от степени нарушения функции почек снижается по сравнению со здоровыми людьми, что приводит к усилению действия идаруцизумаба.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции печени, которые оценивались на основании изменения биохимических показателей, влияния на фармакокинетику идаруцизумаба не наблюдалось. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пожилой возраст/пол/раса

По данным популяционных фармакокинетических анализов, пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумаба.

Отслеживаемость

С целью улучшения контроля за применением биологических лекарственных препаратов, в медицинской карте пациента должно быть задокументировано торговое наименование и номер серии применяемого препарата.

Комбинирование с другими иммуносупрессивными препаратами (ГКС, азатиоприном, циклоспорином) повышает риск развития инфекции, тромбоцитопении и анемии (пациенты требуют тщательного наблюдения).

При иммуносупрессивной терапии противопоказана вакцинация живыми аттенуированными вирусными вакцинами (др. вакцины могут привести к развитию недостаточного иммунного ответа).

Фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами.

Исследования по взаимодействию препарата Праксбайнд с другими препаратами не проводились.

На основании фармакокинетических свойств и высокой специфичности связывания с дабигатраном можно сделать вывод о низкой вероятности клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Доклинические исследования не выявили взаимодействия с плазмозамещающими средствами, концентратами факторов свертывания и антикоагулянтами, отличными от дабигатрана.

Клинические данные о передозировке отсутствуют.

Максимальная доза препарата Праксбайнд , вводимая здоровым добровольцам, составляла 8 г. Проблем с безопасностью не зарегистрировано.