Гримипенем и Метамалгин

• инфекции нижних дыхательных путей, вызванных Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluеnzae, Klebsiella spp., Serratia marcescens;
• инфекции мочевыводящих путей, вызванных Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa;
• интраабдоминальные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis, Fusobacterium spp.;
• гинекологические инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (Group В streptococci), Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Klebsiella spp., Proteus spp., Bifidobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis;
• бактериальная септицемия, вызванная Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis;
• инфекции костей и суставов, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa;
• инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis, Fusobacterium spp.;
• бактериальный эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (пенициллиназопродуцирующие штаммы).

Профилактика послеоперационных инфекционных осложнений.

• тяжелый острый или хронический болевой синдром при травмах и в послеоперационном периоде, при коликах, онкологических заболеваниях и других состояниях, когда противопоказаны другие терапевтические меры;
• лихорадка, устойчивая к другим методам лечения.

Вводится в/в капельно. Лекарственная форма для в/в применения не должна вводиться в/м.

Средняя терапевтическая доза для взрослых с массой тела большей или равной 70 кг и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 70 мл/мин/1.73 м² и более) - 1-2 г/сут (в расчете на имипенем), разделенная на 3-4 введения; максимальная суточная доза - 4 г или 50 мг/кг, в зависимости от того, какая доза будет меньшей.

В зависимости от тяжести инфекции, рекомендуются следующие дозы Гримипенема: при легком течении инфекции и несложненных инфекциях мочевыводящих путей - по 250 мг (здесь и далее - в расчете на имипенем) 4 раза/сут; среднетяжелом течении - 500 мг 3 раза/сут или 1 г 2 раза/сут; тяжелом течении - 500 мг 4 раза/сут; при инфекции, угрожающей жизни больного, - 1 г 3-4 раза/сут.

Для профилактики послеоперационных инфекций - 1 г Гримипенема во время вводного наркоза. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска развития инфекции (операция на толстой и прямой кишке) дополнительно вводят по 500 мг через 8 и 16 ч после окончания операции.

Для больных с КК менее 70 мл/мин/1.73 м² и/или массой тела менее 70 кг следует пропорционально уменьшить дозу (см. таблицу ниже).

Таблица. 1. Дозирование Гримипенема у пациентов с массой тела менее 70 кг и/или нарушением функции почек (расчет доз по имипенему).

Больным с КК менее 5 мл/мин/1.73 м² назначают только в случае, если каждые 48 ч проводится гемодиализ. У пациентов, находящихся на гемодиализе, Гримипенем следует вводить в дозах, рекомендуемых для больных с клиренсом креатинина 6-20 мл/мин/1,73 м², сразу после сеанса гемодиализа и через 12-часовые интервалы с момента завершения процедуры.

У детей, начиная с 3-месячного возраста, с массой тела до 40 кг, разовая доза составляет 15 мг/кг, которую вводят каждые 6 ч. Максимальная суточная доза составляет 2 г.

Детям с массой тела 40 к ги более назначают те же дозы, что и взрослым (таблица 1.)

Правила приготовления раствора и введения

Для приготовления инфузионного раствора во флакон, содержащий 0,5 гимипенема, добавляют 100 мл растворителя. В качестве растворителя следует использовать следующие инфузионные среды: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, водный раствор, содержащий 5% декстрозы и 0.9% натрия хлорида. Концентрация имипенема в полученных растворах составляет 5 мг/мл. Вводят в/в капельно. Длительность инфузии зависит от выбранной дозы: 250-500 мг вводят за 20-30 мин; 750 - 1000 мг - за 40-60 мин.

В/в, в/м глубоко в мышцу.

Парентеральное введение препарата показано только при невозможности его приема внутрь.

Перед введением рекомендуется согреть препарат до температуры тела.

Взрослые и подростки старше 15 лет: в качестве разовой дозы рекомендуется 1-2 мл (500-1000 мг) раствора метамизола (в/м или в/в). Максимальная разовая доза составляет 1000 мг (2 мл). Максимальная суточная доза – 4 мл (2000 мг), разделенная на 2-3 введения.

Детям в возрасте 3-11 месяцев (масса тела от более 5 кг до 9 кг) препарат вводят только в/м в дозе 50-100 мг на 10 кг массы тела (0.1-0.2 мл раствора 500 мг/мл). Разовая доза может быть разделена на 2-3 введения.

Следующая таблица содержит рекомендуемые дозы препарата:

В/в введение должно осуществляться очень медленно (скорость введения не более 1 мл/мин) в положении пациента лежа, под контролем АД. При первых признаках развития анафилактических/анафилактоидных реакций необходимо прекратить введение препарата.

Поскольку гипотензивные реакции являются дозозависимыми, парентеральное введение дозы 1000 мг метамизола должно проводиться с особой осторожностью.

При слишком быстром введении препарата может наблюдаться критическое снижение АД и шок.

Особые группы пациентов

Пожилым пациентам необходимо применять препарат в меньших дозах в связи с возможным снижением выведения метаболитов метамизола из организма.

Пациентам в тяжелом состоянии и при нарушении КК необходимо применять препарат в меньших дозах в связи с возможным снижением выведения метаболитов метамизола из организма.

У пациентов с нарушением функции печени и почек скорость выведения препарата замедлена, поэтому необходимо избегать многократного применения препарата. Опыт длительного применения отсутствует. При краткосрочной терапии коррекция дозы не требуется.

Продолжительность лечения

При применении в качестве анальгезирующего средства продолжительность лечения 1-5 дней. При применении в качестве жаропонижающего средства – 1-3 дня.

• беременность (только по жизненным показаниям);
• ранний детский возраст (до 3 мес);
• у детей - тяжелая почечная недостаточность (концентрация сывороточного креатинина более 2 мг/дл);
• повышенная чувствительность к одному из компонентов препарата, а также другим карбапенемам, бета-лактамным антибиотикам, пенициллинам и цефалоспоринам.

С осторожностью

Заболевания ЦНС, период лактации, пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к метамизолу натрия и другим вспомогательным веществам, а также другим пиразолонам (феназон, пропифеназон, изопропиламинофеназон) или к пиразолидинам (фенилбутазон, оксифенбутазон) включая, например, указания в анамнезе на развитие агранулоцитоза при применении одного из этих препаратов;
• нарушения костномозгового кроветворения (например, после лечения цитостатическими препаратами) или заболевания гемопоэтической системы;
• указания в анамнезе на развитие бронхоспазма или других анафилактических реакций (например, крапивницу, ринит, ангионевротический отек) при применении анальгезирующих препаратов, таких как салицилаты, парацетамол, диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен;
• острая интермиттирующая печеночная порфирия (риск развития обострений порфирии);
• артериальная гипотензия, нестабильность гемодинамики;
• врожденная недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития гемолиза);
• I и III триместры беременности;
• период грудного вскармливания;
• дети в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг (отсутствуют достаточные научные данные о применении препарата у данной группы детей);
• дети в возрасте от 3 до 12 месяцев (только для в/в введения).

C осторожностью:

• при снижении ОЦК, начинающейся сердечной недостаточности, высокой лихорадке (повышенный риск резкого снижения АД);
• при заболеваниях, при которых значительное снижение АД может предоставлять повышенную опасность (пациенты с тяжелой ИБС и выраженным стенозом артерий головного мозга);
• при алкоголизме;
• при повышенном риске развития тяжелых анафилактических/анафилактоидных реакций у пациентов с:
  • бронхиальной астмой, особенно в сочетании с сопутствующим полипозным риносинуситом;
  • хронической крапивницей и другими видами атопии (аллергические заболевания, в развитии которых значительная роль принадлежит наследственной предрасположенности к сенсибилизации - поллинозы, аллергический ринит и т.п.) (повышенный риск развития анафилактических/анафилактоидных реакций);
  • непереносимостью алкоголя (реакция даже на незначительные количества определенных алкогольных напитков с такими симптомами как зуд, слезотечение и выраженное покраснение лица);
  • непереносимостью красителей (например, тартразина) или консервантов (например, бензоата).
• при выраженных нарушениях функции печени и почек (рекомендуется применение низких доз в связи с возможностью замедления выведения метамизола натрия);
• во II триместре беременности.

Терапия имипенем/циластатином обычно хорошо переносится; побочные реакции при соблюдении указанных дозировок и режимов введения развиваются редко и в большинстве случаев купируются самостоятельно.

Со стороны нервной системы: миоклония, психические нарушения, галлюцинации, спутанность сознания, эпилептические припадки, парестезии.

Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, анурия, полиурия, острая почечная недостаточность (редко).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, гепатит (редко).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, моноцитоз, лимфоцитоз, базофилия, снижение гемоглобина, удлинение протромбинового времени; ложноположительная проба Кумбса.

Изменения лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, повышение концентрации азота мочевины.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (редко), эксфолиативный дерматит (редко), лихорадка, анафилактические реакции.

Местные реакции: гиперемия кожи, болезненный инфильтрат в месте введения, тромбофлебит.

Прочие: кандидоз, нарушение вкуса.

Побочные действия классифицированы по частоте и по системно-органному классу. Частота по MedDRA определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (по имеющимся данным невозможно оценить частоту развития побочных эффектов).

Со стороны сердца: частота неизвестна - синдром Коуниса (аллергическая стенокардия или аллергический инфаркт миокарда).

Со стороны сосудов: нечасто - во время или после введения препарата возможно развитие изолированных транзиторных гипотонических реакций (возможно фармакологически обусловленное и не сопровождающееся другими проявлениями анафилактических/анафилактоидных реакций); в редких случаях – резкое снижение АД. Быстрое в/в введение препарата увеличивает риск развития подобных гипотензивных реакций.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические или анафилактоидные реакции, которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни; в некоторых случаях анафилактические реакции могут привести к летальному исходу. В случае развития анафилактических/анафилактоидных реакций необходимо немедленно прекратить введение препарата, провести мероприятия по оказанию пациентам неотложной медицинской помощи, провести развернутый клинический анализ крови. Эти реакции могут возникать даже в случае, если ранее препарат применялся неоднократно без каких-либо осложнений. Такие лекарственные реакции могут развиться во время инъекции метамизола натрия или через несколько часов после его введения, однако обычно они наблюдаются в течение одного часа после введения препарата.

Обычно более легкие анафилактические и анафилактоидные реакции проявляются в виде кожных симптомов и симптомов со стороны слизистых оболочек (зуд, жжение, гиперемия, крапивница, отек), одышки или жалоб со стороны ЖКТ. Более легкие реакции могут прогрессировать до тяжелых форм с развитием генерализованной крапивницы, тяжелого ангионевротического отека (особенно вовлечением гортани), тяжелого бронхоспазма, нарушений ритма сердца, резкого снижения АД (которому иногда предшествует повышение АД) и развитием гемодинамического шока.

Очень редко - у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе) реакции непереносимости обычно проявляются в виде приступов бронхиальной астмы. Частота неизвестна - анафилактический шок.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кроме проявлений анафилактических/анафилактоидных реакций на коже и слизистых оболочках, перечисленных выше, нечасто может возникать фиксированная лекарственная сыпь; редко - кожная сыпь; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - лейкопения; очень редко - агранулоцитоз (включая случаи с летальным исходом), тромбоцитопения; частота неизвестна - апластическая анемия, панцитопения (включая случаи с летальным исходом). Эти реакции являются иммунологическими по своей природе. Они могут возникать даже в случае, если ранее препарат принимался неоднократно без каких-либо осложнений.

Типичными симптомами агранулоцитоза являются поражения слизистых оболочек (полости рта и глотки, аноректальной области и половых органов), боль в горле, лихорадка (включая устойчивую лихорадку неясной этиологии или рецидивирующую лихорадку). Следует учитывать, что если пациент получает антибиотикотерапию, то типичные проявления агранулоцитоза могут быть минимально выраженными. Скорость оседания эритроцитов значительно увеличивается, в то время как увеличение лимфоузлов является слабовыраженным или отсутствует.

Типичными симптомами тромбоцитопении являются повышенная склонность к кровотечению и возникновение петехий на коже и слизистых оболочках.

В случае развития вышеперечисленных нарушений со стороны крови и лимфатической системы необходимо прекратить применение препарата и провести развернутый клинический анализ крови (см. "Особые указания").

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - в месте инъекции возможна болезненность и местные реакции (гиперемия); очень редко - флебит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - возможно окрашивание мочи в красный цвет вследствие присутствия в моче метаболита - рубазоновой кислоты; очень редко - возможно острое ухудшение функции почек (острая почечная недостаточность), особенно у пациентов с заболеваниями почек, в некоторых случаях с олигурией, анурией или протеинурией; в единичных случаях может развиться острый интерстициальный нефрит.

Со стороны ЖКТ: сообщалось о случаях развития желудочно-кишечного кровотечения.

Имипенем - бета-лактамный антибиотик широкого спектра действия, является производным тиенамицина и относится к группе карбапенемов. Подавляет синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов.

Циластатин натрия ингибирует дегидропептидазу - фермент, метаболизирующий имипенем в почках, что значительно увеличивает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности, не угнетает β-лактамазы бактерий.

Гримипенем устойчив к разрушению бактериальными β-лактамазами, что делает его эффективным в отношении большинства микроорганизмов-продуцентов β-лактамаз, таких как Pseudomonas aerugenosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам.

Гримипенем активен в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: Achromobacter spp., Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Campylobacter spp., Capnocytophaga spp., Citrobacter spp., Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp. (Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae), Moraxella spp., Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Neisseria meningitidis, Pasteurella spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Salmonella spp., в т.ч. Salmonella typhi, Serratia spp. (Serratia proteamaculans, Serratia marcescens), Shigella spp., Yersinia spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis; грамположительных аэробных бактерий: Bacillus spp., Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Pediococcus spp., Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназы), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназы), Staphylococcus saprophytics, Streptococcus agalactiae. Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, зеленящих стрептококков, включая альфа- и гамма-гемолитические штаммы, стрептококков групп С и G; грамотрицательных анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides spp. (включая Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus), Bilophila wadsworthia, Fusobacterium spp. (в т.ч. Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum), Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Veillonella spp., грамположительных анаэробных бактерий: Actinomyces spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium perfringens), Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Mobiluncus spp., микроаэрофильных стрептококков, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. (включая Propionibacterium acnes); других микроорганизмов: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

In vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Не чувствительны к Гримипенему штаммы Staphylococcus spp., устойчивые к метициллину, Stenotrophomonas maltophilia, Enterococeus faecium и некоторые штаммы Burkholderia cepacia.

По окончании 20-минутной инфузии 500+500 мг имипенема/циластатина C_max имипенема в сыворотке крови составляет 21-58 мкг/мл; C_max циластатина - 31-49 мкг/мл, соответственно. 20% от введенной дозы имипенема и 40% циластатина обратимо связываются с белками плазмы крови. Имипенем быстро и хорошо распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Наивысшие концентрации достигаются в плевральном выпоте, перитонеальной и интерстициальной жидкостях, репродуктивных органах. В низких концентрациях обнаруживается в спинномозговой жидкости. V_d у взрослых - 0.23-0.31 л/кг, у детей 2-12 лет - 0.7 л/кг, у новорожденных - 0.4-0.5 л/кг. Оба компонента препарата выводятся преимущественно почками (70-76% в течении 10 ч) путем клубочковой фильтрации (2/3) и активной канальцевой секреции (1/3); 1-2 % выводится через кишечник и 20-25% - внепочечным путем (механизм неизвестен). Блокирование канальцевой секреции имипенема циластатином приводит к ингибированию его почечного метаболизма и накоплению в моче в неизмененном виде. При в/в введении T_1/2 имипенема и циластатина у взрослых - около 1 ч, у новорожденных - 4-8.5 ч, у пожилых - 1.5 ч.

Имипенем и циластатин быстро и эффективно (73-90%) выводятся посредством гемодиализа (в течение 3-часового сеанса прерывистой гемофильтрации удаляется 75% от полученной дозы).

Всасывание

После в/в введения препарата биодоступность основного метаболита метамизола (4-МАА) составляет 87%. Среднее значение времени достижения C_max после в/м введения – 1.7 ч.

Распределение

Связывание 4-МАА с белками плазмы крови составляет 58%. Другие метаболиты метамизола связываются с белками плазмы крови в следующей степени: 4-аминоантипирин - 48%, 4-формиламиноантипирин - 18% и 4-ацетиламиноантипирин - 14%. Метамизол проникает через плацентарный барьер. Метаболиты метамизола проникают в грудное молоко кормящих матерей.

Метаболизм

Основной метаболит метамизола, 4-МАА, подвергается дальнейшему метаболизму в печени путем окисления, деметилирования и последующего ацетилирования. Другими основными метаболитами метамизола являются 4-аминоантипирин (4-АА), 4-формиламиноантипирин (4-ФАА) и 4-ацетиламиноантипирин (4-АцАА). Исследование свойств четырех основных метаболитов метамизола показало, что жаропонижающее, анальгезирующее и противовоспалительное действие препарата могут быть обусловлены метаболитами 4-МАА и 4-АА.

Выведение

У здоровых мужчин более 90% дозы препарата, введенной в/в, выводится с мочой в течение 7 дней. Т_1/2 метамизола, меченого радиоизотопом, составляет около 10 ч. Для 4-МАА значения терминального Т_1/2 при разных путях введения колеблются в пределах от 2.5±0.06 до 3.2±0.8 ч, а для других метаболитов Т_1/2 составляет от 3.7 до 11.2 ч.

Линейность/нелинейность

Для всех метаболитов метамизола характерна нелинейная фармакокинетика. Клиническая значимость данного факта не установлена. При коротком курсе лечения накопление метаболитов имеет минимальное значение.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. У здоровых добровольцев пожилого возраста Т_1/2 4-МАА был существенно продолжительнее, а клиренс 4-МАА – существенно ниже, чем у лиц молодого возраста.

Пациенты детского возраста. Выведение метаболитов у детей происходит значительно быстрее, чем у взрослых.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени Т_1/2 4-МАА и 4-ФАА увеличиваются примерно в 3 раза. Поэтому у пациентов с нарушением функции печени следует избегать применения препарата в высоких дозах.

Нарушение функции почек. При нарушениях функции почек снижается скорость выведения некоторых метаболитов (4-АцАА, 4-ФАА). Поэтому пациентам с нарушением функции почек следует избегать применения препарата в высоких дозах.

Беременность

Данные о негативном влиянии метамизола на плод отсутствуют: у крыс и кроликов метамизол не оказывал тератогенного действия, а токсическое действие на плод наблюдалось только при высоких дозах, токсичных для организма матери. Тем не менее, клинических данных о применении препарата Метамалгин во время беременности недостаточно.

Метамизол проникает через плацентарный барьер.

В I триместре беременности применение препарата Метамалгин противопоказано. Во II триместре беременности лечение препаратом должно осуществляться по строгим медицинским показаниям, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение препарата в III триместре беременности также противопоказано. Это обусловлено тем, что хотя метамизол и является слабым ингибитором синтеза простагландинов, невозможно полностью исключить возможность преждевременного закрытия артериального (боталлова) протока и осложнений в перинатальном периоде, связанных с нарушением агрегационной способности тромбоцитов матери и новорожденного.

Период грудного вскармливания

Метаболиты метамизола проникают в грудное молоко. Не допускается грудное вскармливание во время лечения препаратом Метамалгин и в течение 48 ч после последнего введения препарата.

У детей, начиная с 3-месячного возраста, с массой тела до 40 кг, разовая доза составляет 15 мг/кг, которую вводят каждые 6 ч. Максимальная суточная доза составляет 2 г.

Детям с массой тела 40 к ги более назначают те же дозы, что и взрослым.

Противопоказан:

• ранний детский возраст (до 3 мес);
• у детей - тяжелая почечная недостаточность (концентрация сывороточного креатинина более 2 мг/дл).

Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг.

В/в введение противопоказано у детей в возрасте от 3 до 12 месяцев.

Не рекомендуется для лечения менингита. У больных с указаниями на заболевания ЦНС следует применять с осторожностью и следовать рекомендованным дозировкам, избегая превышения указанной дозы.

Окрашивает мочу в красноватый цвет.

У лиц, имеющих в анамнезе заболевания ЖКТ, особенно толстой кишки, отмечается повышенный риск развития псевдомембранозного колита.

Терапия противоэпилептическими лекарственными средствами у больных с травмами головного мозга или эпилептическими припадками в анамнезе должна продолжаться весь период лечения Гримипенемом во избежание побочных эффектов со стороны ЦНС.

У пожилых пациентов вероятно наличие возрастных нарушений функции почек, что может потребовать снижения дозы.

При лечении пациентов, получающих цитостатические средства, и детей в возрасте до 5 лет лечение метамизолом натрия должно проводиться только под наблюдением врача.

Анафилактические/анафилактоидные реакции

При выборе способа введения препарата следует учитывать, что парентеральное введение связано с более высоким риском возникновения анафилактических/анафилактоидных реакций.

Повышенный риск развития анафилактических/анафилактоидных реакций на метамизол натрия обусловливают следующие состояния:

• бронхиальная астма, индуцированная приемом анальгетиков;
• непереносимость анальгетиков по типу крапивницы или ангионевротического отека;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• хроническая крапивница;
• непереносимость алкоголя (повышенная чувствительность к алкоголю), на фоне которой даже при приеме незначительного количества некоторых алкогольных напитков, у пациентов возникают чихание, слезотечение и выраженное покраснение лица. Непереносимость алкоголя может свидетельствовать о ранее неустановленном синдроме бронхиальной астмы, связанной с анальгетиками (аспириновой астмы);
• непереносимость или повышенная чувствительность к красителям (например, к тартразину) или к консервантам (например, к бензоатам);
• анафилактические или другие иммунологические реакции на другие пиразолоны, пиразолидины и прочие ненаркотические анальгетики (см. раздел "Противопоказания") в анамнезе.

Перед применением препарата Метамалгин необходимо провести тщательный опрос пациента. В случае выяснения, что пациент относится к группе особого риска развития анафилактоидных реакций, препарат следует назначать только после тщательного взвешивания возможных рисков и ожидаемой пользы. В случае принятия решения о применении препарата Метамалгин у таких пациентов потребуется строгий медицинский контроль их состояния, и необходимо иметь средства для оказания им неотложной помощи в случае развития анафилактических/анафилактоидных реакций.

У предрасположенных пациентов может возникать анафилактический шок, поэтому пациентам с астмой или атопией метамизол натрия следует назначать с осторожностью.

Тяжелые кожные реакции

На фоне применения метамизола натрия были описаны угрожающие жизни кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). При появлении симптомов ССД или ТЭН (таких как прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек) лечение метамизолом натрия следует немедленно прекратить. Запрещается когда-либо вновь повторять лечение препаратом.

Пациенты должны быть информированы о субъективных и объективных симптомах данных заболеваний. У них следует тщательно контролировать кожные реакции, особенно в течение первых недель лечения.

Агранулоцитоз

Агранулоцитоз, развивающийся на фоне лечения метамизолом, имеет иммунно-аллергическое происхождение и продолжается, по меньшей мере, одну неделю. Подобная реакция возникает очень редко, может быть тяжелой, жизнеугрожающей и даже с летальным исходом. Эта реакция не является дозозависимой и может возникнуть в любой момент во время лечения.

Все пациенты должны быть проинструктированы о том, что необходимо прекратить применение препарата и немедленно проконсультироваться с лечащим врачом при появлении следующих субъективных и объективных симптомов, возможно связанных с нейтропенией: лихорадка, озноб, боль в горле, язвы в полости рта. В случае развития нейтропении (количество нейтрофилов <1500 в мм³) необходимо немедленно прекратить лечение, срочно выполнить развернутый общий анализ крови и продолжать контроль состава крови до возвращения количества форменных элементов к нормальным значениям.

Панцитопения

В случае развития панцитопении лечение следует немедленно прекратить, необходимо контролировать показатели развернутого анализа крови вплоть до их нормализации.

Все пациенты должны быть проинструктированы о том, что необходимо немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении во время лечения метамизолом субъективных или объективных симптомов, позволяющих предположить патологические изменения крови (например, общее недомогание, инфекции, стойкая лихорадка, образование гематом, кровотечения, бледность).

Изолированные гипотензивные реакции

Введение метамизола натрия может вызывать изолированные гипотензивные реакции. Данные реакции, возможно, зависят от дозы препарата и чаще возникают после парентерального введения. Во избежание развития тяжелых гипотензивных реакций необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

• в/в введение препарата следует осуществлять медленно;
• пациентам с имеющейся гипотензией, снижением ОЦК, дегидратацией, нестабильностью гемодинамики или с начальной стадией недостаточности кровообращения требуется предварительная нормализация гемодинамики;
• при лечении пациентов с высокой температурой тела следует соблюдать осторожность.

Таким пациентам необходимо с особой внимательностью оценивать наличие показаний к применению метамизола, а в случае введения препарата Метамалгин в подобных обстоятельствах, необходимо обеспечить тщательное медицинское наблюдение. Для снижения риска развития гипотензивных реакций могут потребоваться профилактические меры (стабилизация гемодинамики).

У пациентов, которым необходимо избегать снижения АД, таких как пациенты с тяжелой ИБС или стенозами сосудов, кровоснабжающих головной мозг, применение препарата Метамалгин допускается только при тщательном контроле гемодинамических параметров.

Острая боль в животе

Недопустимо применение препарата для снятия острых болей в животе (до выяснения их причины).

Нарушение функции печени и почек

У пациентов с нарушением функции печени или почек препарат Метамалгин следует применять только после консультации врача, поскольку у этих пациентов снижена скорость выведения препарата.

Влияние на результаты лабораторных исследований

У пациентов, получавших лечение метамизолом, было зафиксировано изменение результатов лабораторных тестов, проводимых с использованием реакции Триндера и подобных реакций (например, анализ концентрации креатинина, триглицеридов, холестерина ЛПВП и мочевой кислоты в сыворотке крови).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о том, что препарат, применяемый в рекомендуемых дозах, оказывает нежелательное влияние на способность к концентрации и на скорость реакций. Однако при терапии препаратом в высоких дозах следует принимать во внимание возможность нарушения способности к концентрации и снижения скорости реакции, что может представлять риск в ситуациях, когда данные способности особенно важны (например, управление автомобилем или движущимся механизмом), особенно при сопутствующем употреблении алкоголя.

Фармацевтически несовместим с солями молочной кислоты (лактатом), растворами других антибиотиков.

При одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами возможна перекрестная аллергия; с другими бета-лактамными антибиотиками (пенициллинами, цефалоспоринами и монобактамами) наблюдается антагонизм действия.

При одновременном применении с ганцикловиром повышается риск развития генерализованных судорог.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, незначительно увеличивают концентрацию в плазме и Т_1/2 имипинема (если требуются высокие концентрации имипенема, применять эти лекарственные средства одновременно не рекомендуется).

С циклоспорином

Метамизол натрия может снижать концентрацию циклоспорина в сыворотке крови, поэтому при их совместном применении следует контролировать концентрации циклоспорина.

С другими ненаркотическими анальгезирующими средствами

Одновременное применение метамизола натрия с другими ненаркотическими анальгезирующими средствами может привести к взаимному усилению токсических эффектов.

С трициклическими антидепрессантами, пероральными контрацептивами, аллопуринолом

Трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы, аллопуринол нарушают метаболизм метамизола натрия в печени и повышают его токсичность.

С барбитуратами, фенилбутазоном и другими индукторами микросомальных ферментов печени

Барбитураты, фенилбутазон и другие индукторы микросомальных ферментов печени ослабляют действие метамизола натрия.

С седативными средствами и транквилизаторами

Седативные средства и транквилизаторы усиливают обезболивающее действие метамизола натрия. При одновременном применении метамизола натрия и хлорпромазина может развиться тяжелая гипотермия.

С лекарственными средствами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы (пероральные гипогликемические средства, непрямые антикоагулянты, глюкокортикоиды и индометацин)

Метамизол натрия, вытесняя из связи с белками плазмы крови пероральные гипогликемические препараты, непрямые антикоагулянты, глюкокортикоиды и индометацин, усиливает их действие.

С миелотоксичными лекарственными средствами

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявление гематотоксичности метамизола натрия.

С метотрексатом

Добавление метамизола натрия к лечению метотрексатом может усиливать гематотоксическое действие метотрексата, особенно у пациентов пожилого возраста. Поэтому следует избегать совместного применения этих лекарственных средств.

С тиамазолом и сарколизином

Тиамазол и сарколизин повышают риск развития лейкопении.

С кодеином, блокаторами гистаминовых H₂-рецепторов и пропранололом

Кодеин, блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов и пропранолол усиливают эффекты метамизола натрия.

С рентгеноконтрастными веществами, коллоидными кровезаменителями и пенициллином

Рентгеноконтрастные вещества, коллоидные кровезаменители и пенициллин не должны применяться во время лечения метамизолом натрия (повышенный риск развития анафилактических/анафилактоидных реакций).

С ацетилсалициловой кислотой

При совместном применении метамизол натрия может уменьшать влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью при лечении пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты для кардиопротекции (профилактики тромбообразования).

С субстратами CYP2B6

Метамизол является слабым индуктором CYP2B6. Совместное применение метамизола с субстратами CYP2B6, такими как бупропион и эфавиренз, может привести к снижению концентрации данных препаратов в крови, что следует принимать во внимание.

Симптомы

При передозировке возможно появление следующих симптомов: тошнота, рвота, боли в животе, снижение функции почек/острая почечная недостаточность с олигурией (например, вследствие развития интерстициального нефрита), более редкие симптомы со стороны ЦНС (головокружение, сомноленция, кома, судороги) и резкое снижение АД (иногда прогрессирующее до шока), а также нарушение сердечного ритма (тахикардия). После введения очень высоких доз выведение через почки нетоксичного метаболита (рубазоновой кислоты) может вызывать красное окрашивание мочи.

Лечение

Специфического антидота для метамизола натрия нет. Основной метаболит метамизола (4-N-метиламиноантипирин) выводится с помощью гемодиализа, гемофильтрации, гемоперфузии или фильтрации плазмы крови. При развитии судорожного синдрома – в/в введение диазепама и быстродействующих барбитуратов.