Гринтерол и Кокарнит

• растворение холестериновых камней желчного пузыря;
• билиарный рефлюкс-гастрит;
• первичный билиарный цирроз печени при отсутствии признаков декомпенсации;
• хронические гепатиты различного генеза;
• первичный склерозирующий холангит;
• муковисцидоз (в составе комплексной терапии);
• неалкогольный стеатогепатит;
• алкогольная болезнь печени (АБП);
• дискинезия желчевыводящих путей.

• симптоматическое лечение диабетической полиневропатии.

Детям и взрослым с массой тела менее 47 кг рекомендуется применять урсодезоксихолевую кислоту в форме суспензии.

Растворение холестериновых желчных камней

Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг массы тела в сут, что соответствует:

Препарат необходимо принимать ежедневно вечером, перед сном (капсулы не разжевывают), запивая небольшим количеством жидкости.

Длительность лечения 6-12 месяцев. Для профилактики повторного холелитиаза рекомендован прием препарата в течение нескольких месяцев после растворения камней.

Лечение билиарного рефлюкс-гастрита

1 капсулу Гринтерол принимают ежедневно вечером перед сном, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды.

Курс лечения от 10-14 дней до 6 месяцев, при необходимости - до 2 лет.

Лечение первичного билиарного цирроза

Суточная доза зависит от массы тела и составляет от 3 до 7 капсул (примерно 14±2 мг урсодезоксихолевой кислоты на 1 кг массы тела).

В первые 3 месяца лечения прием препарата Гринтерол капсулы 250 мг следует разделить на несколько приемов в течение дня. После улучшения печеночных показателей суточную дозу можно принимать 1 раз вечером.

Рекомендуется следующий режим применения:

Капсулы следует принимать регулярно, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Применение урсодезоксихолевой кислоты для лечения первичного билиарного цирроза может быть продолжено в течение неограниченного времени.

У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях клинические симптомы могут ухудшиться в начале лечения, например, может участиться зуд. В этом случае лечение следует продолжить, принимая по 1 капсуле ежедневно, далее следует постепенно повышать дозу, увеличивая суточную дозу еженедельно на 1 капсулу до тех пор, пока вновь не будет достигнут рекомендованный режим дозирования.

Симптоматическое лечение хронических гепатитов различного генеза - суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность лечения - 6-12 месяцев и более.

Первичный склерозирующий холангит - суточная доза 12-15 мг/кг; при необходимости доза может быть увеличена до 20-30 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6 месяцев до нескольких лет (см раздел "Особые указания").

Муковисцидоз (кистозный фиброз) - суточная доза 20 мг/кг/сут в 2-3 приема, с дальнейшим увеличением до 30 мг/кг/сут при необходимости.

Неалкогольный стеатогепатит - средняя суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6-12 месяцев и более.

Алкогольная болезнь печени - средняя суточная доза 10-15 мг/кг в 2-3 приема. Длительность терапии составляет от 6-12 месяцев и более.

Дискинезия желчевыводящих путей - средняя суточная доза 10 мг/кг в 2 приема в течение от 2 недель до 2 месяцев. При необходимости курс лечения рекомендуется повторить.

Препарат вводится глубоко в/м (в ягодичную мышцу).

В случаях выраженного болевого синдрома лечение целесообразно начинать с в/м введения 2 мл (1 флакон)/сут до снятия острых симптомов. Продолжительность применения - 9 дней.

После улучшения симптомов или в случаях умеренно выраженных симптомов полиневропатии назначают по 2 мл (1 флакон) 2-3 раза в неделю в течение 2-3 недель. Рекомендуемый курс лечения 3-9 инъекций в зависимости от тяжести заболевания.

Длительность лечения и проведение повторных курсов определяется врачом в зависимости от характера и тяжести заболевания.

Данные по эффективности и безопасности применения препарата Кокарнит у детей отсутствуют.

• рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни;
• нарушение сократительной способности желчного пузыря и желчных протоков;
• острые воспалительные заболевания желчного пузыря и желчных протоков;
• окклюзия желчевыводящих путей (окклюзия общего желчного или пузырного протоков);
• частые эпизоды желчной колики;
• детский возраст до 3 лет (для твердых лекарственных форм);
• цирроз печени в стадии декомпенсации;
• выраженная печеночная и/или почечная недостаточность.
• повышенная чувствительность к компонентам препарата или другим желчным кислотам.

Педиатрическая популяция

• неудачно выполненная портоэнтеростомия или случаи отсутствия восстановления нормального оттока желчи у детей с атрезией желчевыводящих путей.

Детям в возрасте до 3 лет, а также пациентам с затруднениями при проглатывании твердых лекарственных форм, рекомендуется применять препараты урсодезоксихолевой кислоты в форме суспензии.

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или растворителю;
• сердечно-сосудистые заболевания (острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, неконтролируемая артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тяжелые формы брадиаритмий, AV-блокада II-III степени, хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по NYHA), кардиогенный шок и другие виды шока, синдром пролонгации QT, тромбоэмболии, геморрагический инсульт);
• воспалительные заболевания легких, ХОБЛ, бронхиальная астма;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• гиперкоагуляция (в т.ч. при острых тромбозах), эритремия, эритроцитоз;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• подагра;
• гепатит, цирроз печени.

С осторожностью следует применять препарат при стенокардии.

Классификация частоты развития нежелательных реакций согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до < 1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Со стороны пищеварительной системы: в клинических исследованиях на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой частыми были неоформленный стул или диарея. При лечении первичного билиарного цирроза очень редко наблюдались острые боли в правой верхней части живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: в очень редких случаях на фоне лечения урсодезоксихолевой кислотой может произойти кальцинирование желчных камней. При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза в очень редких случаях наблюдалась декомпенсация цирроза печени, которая исчезала после отмены препарата.

Аллергические реакции: очень редко - кожные реакции, в т.ч. крапивница.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил другие побочные эффекты, он должен сообщить об этом врачу.

Частота проявления нежелательных реакций приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (более 1/10); часто (менее 1/10, но более 1/100); нечасто (менее 1/100, но более 1/1000); редко (менее 1/1000, но более 1/10 000); очень редко (менее 1/10 000), включая отдельные случаи; частота неизвестна.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции (кожная сыпь, затрудненное дыхание, анафилактический шок, отек Квинке).

Со стороны нервной системы: очень редко - головокружение, головная боль, возбуждение, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тахикардия; в отдельных случаях брадикардия, аритмия; частота неизвестна - боли в области сердца, покраснение кожи лица и верхней половины туловища с ощущением покалывания и жжения, "приливы".

Со стороны ЖКТ: очень редко - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - повышенное потоотделение, акне, зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень редко - судороги.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко - может возникнуть раздражение, боль и жжение в месте введения препарата, слабость.

Если любые из указанных нежелательных реакций усугубились или появились любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

При развитии выраженных нежелательных реакций препарат отменяют.

Гепатопротекторное средство, оказывает желчегонное действие. Уменьшает синтез холестерина в печени, всасывание его в кишечнике и концентрацию в желчи, повышает растворимость холестерина в желчевыводящей системе, стимулирует образование и выделение желчи. Снижает литогенность желчи, увеличивает в ней содержание желчных кислот; вызывает усиление желудочной и панкреатической секреции, усиливает активность липазы, оказывает гипогликемическое действие. Вызывает частичное или полное растворение холестериновых камней при энтеральном применении, уменьшает насыщенность желчи холестерином, что способствует мобилизации холестерина из желчных камней. Оказывает иммуномодулирующее действие, влияет на иммунологические реакции в печени: уменьшает экспрессию некоторых антигенов на мембране гепатоцитов, влияет на количество Т-лимфоцитов, образование интерлейкина-2, уменьшает количество эозинофилов.

Педиатрическая популяция

Муковисцидоз (кистозный фиброз)

Согласно данным клинических отчетов, имеется многолетний опыт (до 10 лет и более) лечения урсодезоксихолевой кислотой педиатрических больных, страдающих гепатобилиарной болезнью, связанной с муковисцидозом (CFAHD). Имеются данные о том, что терапия урсодезоксихолевой кислотой способна снижать пролиферацию желчных протоков, замедлять развитие повреждений, выявляемых при гистологическом исследовании, и даже способствовать обратному развитию изменений гепатобилиарной системы в случае, если терапия начинается на ранних стадиях CFAHD. В целях оптимизации эффективности лечения терапию урсодезоксихолевой кислотой следует начинать как можно раньше после установления диагноза CFAHD.

Препарат представляет собой рационально подобранный комплекс метаболических веществ и витаминов.

Трифосаденин является производным аденозина, стимулирует метаболические процессы. Оказывает вазодилатирующее действие, в т.ч. на коронарные и мозговые артерии. Улучшает метаболизм и энергообеспечение тканей. Обладает гипотензивным и антиаритмическим действием. Под влиянием АТФ происходит снижение АД, расслабление гладкой мускулатуры, улучшается проведение нервных импульсов.

Кокарбоксилаза - кофермент, образующийся в организме из поступающего извне тиамина (витамина B₁). Входит в состав фермента карбоксилазы, катализирующего карбоксилирование и декарбоксилирование α-кетокислот. Опосредованно способствует синтезу нуклеиновых кислот, белков и липидов. Снижает в организме концентрацию молочной и пировиноградной кислот, способствует усвоению глюкозы. Улучшает трофику нервной ткани.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) в организме превращается в метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в реакции превращения гомоцистеина в метионин и S-аденозилметионин - ключевые реакции метаболизма пиримидиновых и пуриновых оснований (следовательно, ДНК и РНК). При недостаточности витамина в данной реакции его может замещать метилтетрагидрофолиевая кислота, при этом нарушаются фолиевопотребные реакции метаболизма.

5-дезоксиаденозилкобаламин служит кофактором при изомеризации L-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА - важной реакции метаболизма углеводов и липидов. Дефицит витамина В₁₂ приводит к нарушению пролиферации быстроделящихся клеток кроветворной ткани и эпителия, а также к нарушению образования миелиновой оболочки нейронов.

Никотинамид - одна из форм витамина РР, участвует в окислительно-восстановительных процессах в клетке, улучшает углеводный и азотистый обмен, регулирует тканевое дыхание.

Всасывание и распределение

После приема внутрь урсодезоксихолевая кислота быстро всасывается в тощей кишке и проксимальном отделе подвздошной кишки путем пассивной диффузии, а в дистальном отделе подвздошной кишки - за счет активного транспорта. Всасывается приблизительно 60-80% принятой дозы.

Метаболизм и выведение

После всасывания урсодезоксихолевая кислота почти полностью конъюгирует в печени с глицином и таурином и выводится желчью. При "первом прохождении" через печень метаболизируется до 60%.

В зависимости от суточной дозы, типа заболевания и состояния печени, в желчи накапливается большее или меньшее количество урсодезоксихолевой кислоты. В то же время наблюдается относительное снижение содержания других, более липофильных желчных кислот.

Под действием кишечных бактерий урсодезоксихолевая кислота частично распадается с образованием 7-кето-литохолевой и литохолевой кислоты. Литохолевая кислота гепатотоксична; у некоторых видов животных она вызывает повреждение паренхимы печени. В организме человека она всасывается лишь в небольших количествах. В процессе метаболизма происходит ее сульфатирование в печени, за счет чего она обезвреживается еще до того, как происходит ее экскреция в желчь, и выводится из организма с калом. T_1/2 урсодезоксихолевой кислоты составляет от 3.5 до 5.8 сут.

Трифосаденин

После парентерального введения проникает в клетки органов, где расщепляется на аденозин и неорганический фосфат с высвобождением энергии. В дальнейшем продукты распада включаются в ресинтез АТФ.

Кокарбоксилаза

Быстро абсорбируется после в/м введения. Проникает в большинство тканей организма. Подвергается метаболическому разложению. Продукты метаболизма выводятся преимущественно почками.

Цианокобаламин

В крови цианокобаламин связывается с транскобаламинами I и II, которые транспортируют его в ткани. Депонируется преимущественно в печени. Связывание с белками плазмы составляет 0.9%. Быстро и полно всасывается после в/м и п/к введения. C_max после в/м введения достигается через 1 ч. Из печени выводится желчью в кишечник и снова всасывается в кровь. T_1/2 - 500 дней. Выводится при нормальной функции почек - 7-10% почками, около 50% - через кишечник. При сниженной функции почек - 0-7% почками, 70-100% - через кишечник. Проникает через плацентарный барьер, в грудное молоко.

Никотинамид

Быстро распределяется во все ткани. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Метаболизируется в печени с образованием никотинамида-N-метилникотинамида. Выводится почками. T_1/2 из плазмы составляет около 1.3 ч, стационарный V_d – около 60 л, общий клиренс – около 0.6 л/мин.

По данным исследований на животных урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния на фертильность. Данные о влиянии лечения урсодезоксихолевой кислотой на фертильность у человека отсутствуют.

Данные об использовании урсодезоксихолевой кислоты у беременных женщин носят ограниченный характер или отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности на ранней стадии беременности. Во время беременности урсодезоксихолевую кислоту применять не следует, за исключением случаев, когда это явно необходимо.

Применение урсодезоксихолевой кислоты женщинами, обладающими детородным потенциалом, возможно только, если они используют надежные методы контрацепции. Рекомендуется использовать негормональные контрацептивы или пероральные контрацептивы с низким содержанием эстрогена. Однако пациентам, принимающим Гринтерол для растворения камней в желчном пузыре, следует использовать эффективные негормональные контрацептивы, т.к. гормональные пероральные контрацептивы могут повышать образование желчных камней. Возможность беременности должна быть исключена до начала лечения.

Согласно данным нескольких документально подтвержденных случаев, уровень урсодезоксихолевой кислоты в грудном молоке у женщин очень низок, и поэтому возникновение побочных реакций у детей при грудном вскармливании не ожидается.

Не рекомендуется применять препарат Кокарнит во время беременности.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения препаратом.

Противопоказано: детский возраст до 3 лет (для капсул).

С осторожностью применять у детей в возрасте от 3 до 4 лет, т. к. возможно затруднение при проглатывании капсул.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Прием препарата Гринтерол должен осуществляться под наблюдением врача.

В течение первых 3 месяцев лечения следует контролировать функциональные показатели печени: трансаминазы, ЩФ и ГГТП в сыворотке крови каждые 4 недели, а затем каждые 3 месяца. Контроль указанных параметров позволяет выявить нарушения функции печени на ранних стадиях. Также это касается пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза. Кроме того, так можно быстро определить, реагирует ли пациент с первичным билиарным циррозом на проводимое лечение.

При применении для растворения холестериновых желчных камней

Для того чтобы оценить прогресс в лечении и для своевременного выявления признаков кальциноза камней в зависимости от размера камней, желчный пузырь следует визуализировать (пероральная холецистография) с осмотром затмений в положении стоя и лежа на спине (ультразвуковое исследование) через 6-10 месяцев после начала лечения. Если желчный пузырь невозможно визуализировать на рентгеновских снимках или в случаях кальциноза камней, слабой сократимости желчного пузыря или частых приступов колик, препарат урсодезоксихолевую кислоту применять не следует.

Пациенткам, принимающим Гринтерол для растворения желчных камней, необходимо использовать эффективные негормональные методы контрацепции, т.к. гормональные контрацептивы могут увеличивать образование желчных камней (см раздел "Лекарственное взаимодействие").

При лечении пациентов на поздних стадиях первичного билиарного цирроза

Крайне редко отмечались случаи декомпенсации цирроза печени. После прекращения терапии отмечалось частичное обратное развитие проявлений декомпенсации.

У пациентов с первичным билиарным циррозом в редких случаях в начале лечения возможно усиление клинических симптомов, например, может усилиться зуд. В этом случае дозу препарата необходимо снизить, а затем постепенно увеличивать.

При применении у пациентов с первичным склерозирующим холангитом

Длительная терапия высокими дозами урсодезоксихолевой кислоты (28-30 мг/кг/сут) у пациентов с данной патологией может вызвать серьезные побочные явления.

У пациентов с диареей следует уменьшить дозу урсодезоксихолевой кислоты. При персистирующей диарее следует прекратить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Урсодезоксихолевая кислота не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами или же влияние минимально.

При усугублении симптомов заболевания либо отсутствии эффекта по прошествии 9 дней необходимо проведение коррекции курса лечения.

При применении препарата Кокарнит необходим надлежащий подбор дозы гипогликемического лекарственного препарата и адекватный контроль течения сахарного диабета.

Цвет приготовленного раствора должен быть розовым. Нельзя применять препарат, если цвет раствора изменился.

Раствор необходимо применять сразу после его приготовления.

Использование в педиатрии

Данные по эффективности и безопасности применения препарата Кокарнит у детей отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении побочных эффектов со стороны ЦНС (головокружение, спутанность сознания) рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами.

Колестирамин, колестипол и антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит (алюминия оксид), снижают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике и таким образом уменьшают ее поглощение и эффективность. Если же использование препаратов, содержащих хотя бы одно из этих веществ, все же является необходимым, их нужно принимать минимум за 2 ч до приема урсодезоксихолевой кислоты.

Урсодезоксихолевая кислота может влиять на поглощение циклоспорина из кишечника. Поэтому у больных, принимающих циклоспорин, врач должен проверить концентрацию циклоспорина в крови и скорректировать дозу циклоспорина в случае необходимости.

В отдельных случаях урсодезоксихолевая кислота может снижать всасывание ципрофлоксацина.

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение урсодезоксихолевой кислоты (500 мг/сут) и розувастатина (20 мг/сут) приводило к небольшому повышению уровня розувастатина в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия, в т.ч. в отношении других статинов, неизвестна.

Было показано, что у здоровых добровольцев урсодезоксихолевая кислота снижает C_max в плазме и AUC блокатора медленных кальциевых каналов - нитрендипина. В случае одновременного применения нитрендипина и урсодезоксихолевой кислоты рекомендуется тщательный мониторинг. Может потребоваться увеличение дозы нитрендипина.

Имеются также сообщения о взаимодействии с дапсоном, которое приводило к уменьшению терапевтического эффекта последнего. Эти наблюдения, наряду с данными экспериментов in vitro, дают основания полагать, что урсодезоксихолевая кислота способна индуцировать ферменты системы цитохрома CYP3А. Однако в плановом исследовании взаимодействия с будесонидом, который является известным субстратом цитохрома CYP3А, индукция отмечена не была.

Эстрогенные гормоны и препараты, снижающие уровень холестерина в крови, такие как клофибрат, увеличивают секрецию холестерина в печени и, следовательно, могут стимулировать образование желчных камней, что нивелирует эффект урсодезоксихолевой кислоты, которая используется для растворения камней в желчном пузыре.

У пациентов, применяющих гипогликемические средства группы бигуанидов (метформин), из-за нарушения всасывания цианокобаламина из ЖКТ может наблюдаться снижение концентрации цианокобаламина в крови. Лекарственное взаимодействие с другими гипогликемическими средствами не описано.

Цианокобаламин не совместим с аскорбиновой кислотой, солями тяжелых металлов, тиамином, тиамина бромидом, пиридоксином, рибофлавином, фолиевой кислотой.

Нельзя применять одновременно цианокобаламин с препаратами, повышающими свертываемость крови.

Кроме того, следует избегать одновременного применения цианокобаламина с хлорамфениколом.

Аминогликозиды, салицилаты, противоэпилептические лекарственные средства, колхицин, препараты калия снижают абсорбцию цианокобаламина.

При совместном применении препаратов, содержащих трифосаденин, с дипиридамолом усиливается действие дипиридамола, в частности вазодилатирующее действие. Дипиридамол усиливает эффект трифосаденина.

Проявляется некоторый антагонизм при совместном применении препарата с производными пурина (кофеин, теофиллин).

Нельзя вводить одновременно с сердечными гликозидами в больших дозах, поскольку усиливается риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

При одновременном применении с ксантинола никотинатом снижается эффект препарата.

Никотинамид потенцирует действие седативных, транквилизаторов, а также гипотензивных средств.

Симптомы: возможна диарея. Как правило, другие симптомы передозировки маловероятны, поскольку с увеличением дозы поглощение урсодезоксихолевой кислоты уменьшается и, соответственно, большее ее количество выделяется с калом.

Лечение: необходимости в применении специфических мер при передозировке нет. Лечение последствий диареи симптоматическое, направленное на восполнение объема жидкости и восстановление электролитного баланса.

Компоненты препарата Кокарнит имеют широкий терапевтический диапазон.

Симптомы

Трифосаденин. Превышение максимальной суточной дозы (около 600 мг для взрослого человека) может приводить к развитию следующих симптомов: головокружение, снижение АД, кратковременная потеря сознания, аритмия, AV-блокада II и III степени, асистолия, бронхоспазм, желудочковые нарушения, синусовая брадикардия и тахикардия.

Кокарбоксилаза. Сообщалось о следующих симптомах после введения дозы, превышающей рекомендованную более чем в 100 раз: головная боль, спазм мышц, мышечная слабость, паралич, аритмия.

Цианокобаламин. После парентерального введения в высокой дозе наблюдались экзематозные кожные нарушения и доброкачественная форма акне. При применении в высоких дозах возможно развитие гиперкоагуляции, нарушение пуринового обмена.

Никотинамид. При применении в больших дозах наблюдались гиперпигментация, желтуха, амблиопия, слабость, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. При длительном применении отмечалось развитие стеатогепатоза, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, нарушение толерантности к глюкозе.

Лечение

Введение препарата немедленно прекращают, назначают симптоматическую терапию, в т.ч. десенсибилизирующую.