Гриппостад и Карведилол

• лихорадочный синдром на фоне простудных заболеваний;
• болевой синдром слабой и умеренной выраженности: артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея (болезненные менструации).

• артериальная гипертензия: эссенциальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами, например, блокаторами медленных кальциевых каналов или диуретиками);
• ИБС (в т.ч. у больных с нестабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда);
• хроническая сердечная недостаточность: лечение стабильной и симптоматической легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности (II-IV функциональные классы в соответствии с Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов /NYHA/) ишемического или неишемического генеза в комбинации с ингибиторами АПФ и диуретиками, с или без сердечных гликозидов (стандартная терапия), при отсутствии противопоказаний.

Доза парацетамола зависит от возраста и массы тела, в целом 10-15 мг/кг массы тела однократно, максимальная суточная доза - 60 мг/кг массы тела.

Однократная доза (1 пакетик) эквивалента 600 мг парацетамола.

Прием препарата можно повторять через 6-8 часов, т.е. 3-4 пакетика в сутки. Интервал между приемом каждой дозы должен составлять не менее 6 часов.

Нельзя превышать однократную дозу приема препарата.

Если одновременно пациент принимает другие парацетамолсодержащие препараты, не должна быть превышена максимальная допустимая суточная доза парацетамола (см. таблицу).

Пациенты с заболеванием печени или почек и синдромом Жильбера: дозировка должна быть уменьшена или увеличен интервал между приемами.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью: в подобных случаях (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) интервал между дозами должен быть не менее 8 часов.

Пожилые пациенты: не требуется специальной коррекции дозы.

Содержимое одного пакетика следует высыпать в стакан, залить необходимым количеством горячей воды, перемешать и сразу выпить полученный теплый напиток. Применение после еды может привести к отсрочке начала действия препарата.

Препарат не должен использоваться более 3 дней без рекомендации врача. Необходимо обратиться к врачу, в случае если симптомы сохраняются более 3 дней.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 12.5 мг 1 раз/сут в первые 2 дня лечения. Затем - по 25 мг 1 раз/сут. Возможно постепенное увеличение дозы с интервалом не менее 2 недель.

При недостаточности гипотензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут (можно разделить дозу на 2 приема).

ИБС: стабильная стенокардия

Начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые 2 дня лечения. Затем - по 25 мг 2 раза/сут. При недостаточности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг/сут, разделенная на 2 приема.

У пациентов пожилого возраста рекомендуемая начальная доза в течение первых 2 дней лечения составляет 12.5 мг 2 раза/сут. Затем лечение продолжают в максимальной рекомендуемой суточной дозе по 25 мг 2 раза/сут.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Хроническая сердечная недостаточность

Дозу следует подбирать индивидуально, под тщательным медицинским контролем.

Карведилол можно применять в качестве дополнения к стандартной терапии, однако он также может применяться у пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ или у пациентов, которые не получают препараты наперстянки, гидралазин или нитраты. Дозы дигоксина, диуретиков и ингибиторов АПФ следует подбирать до начала лечения карведилолом.

Рекомендуемая начальная доза составляет 3.125 мг (1/2 таб. препарата Карведилол Зенитива 6.25 мг с риской) 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6.25 мг 2 раза/сут, затем до 12.5 мг 2 раза/сут, далее – до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится пациентом.

Рекомендуемая максимальная доза составляет 25 мг 2 раза/сут для всех пациентов с хронической сердечной недостаточностью тяжелой степени, а также для пациентов с хронической сердечной недостаточностью легкой и средней степенью тяжести с массой тела <85 кг.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью легкой и средней степенью тяжести с массой тела >85 кг рекомендуемая максимальная доза составляет 50 мг 2 раза/сут.

В начале лечения или при повышении дозы возможно преходящее усиление симптомов сердечной недостаточности, особенно у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и/или получающих большие дозы диуретиков. Как правило, отменять лечение не нужно, однако дозу препарата увеличивать не следует. После начала применения или повышения дозы карведилола за состоянием пациента должен наблюдать врач/кардиолог. Перед каждым увеличением дозы следует провести обследование для выявления возможного усиления симптомов сердечной недостаточности или чрезмерной вазодилатации (включая определение показателей функции почек, массы тела, АД, частоты и ритма сердечных сокращений). При прогрессировании симптомов сердечной недостаточности или задержке жидкости следует увеличить дозу диуретиков; в такой ситуации дозу карведилола не следует повышать до тех пор, пока состояние пациента не стабилизируется. При возникновении брадикардии или в случае удлинения времени AV-проведения, в первую очередь необходимо контролировать дозу дигоксина. В некоторых случаях может потребоваться уменьшение дозы карведилола или временная отмена лечения. Однако даже в таких случаях зачастую можно успешно продолжить титрование дозы карведилола.

Во время титрования дозы следует проводить регулярный мониторинг почечной функции, показателей количества тромбоцитов и гликемии (при наличии сахарного диабета 1 или 2 типа). После проведения титрования дозы частоту мониторинга можно уменьшить.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию карведилола, поэтому за их состоянием следует наблюдать особенно тщательно.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Карведилол не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести может потребоваться коррекция дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью дозу карведилола следует подбирать индивидуально, однако, исходя из фармакокинетических параметров, коррекции дозы, как правило, не требуется.

Прекращение лечения

Лечение карведилолом не следует прекращать внезапно, особенно у пациентов, страдающих ИБС. Лечение следует прекращать постепенно, в течение 7-10 дней, например, уменьшая суточную дозу препарата вдвое каждые 3 дня.

• гиперчувствительность (повышенная чувствительность к компонентам препарата);
• кровотечение в ЖКТ;
• портальная гипертензия (повышение давления крови в воротной вене);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• фенилкетонурия;
• выраженные нарушения функции печени и почек;
• заболевания системы крови (анемия, тромбоцитопения, лейкопения);
• детский возраст до 12 лет и пациенты с массой тела менее 40 кг.

С осторожностью: нарушения функции печени и почек, синдром Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора, вирусный гепатит, алкоголизм (алкогольное поражение печени), пожилой возраст, одновременный прием других парацетамолсодержащих препаратов.

• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• острая и хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, требующая в/в введения инотропных средств;
• AV-блокада II и III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин);
• СССУ (включая синоаурикулярную блокаду);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт.ст.);
• кардиогенный шок;
• тяжелые формы бронхиальной астмы или бронхоспазм (в анамнезе);
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• терминальная стадия окклюзионных заболеваний периферических сосудов;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к карведилолу или любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при отягощенном аллергологическом анамнезе, ХОБЛ, депрессии, миастении, гипогликемии, AV-блокаде I степени, тиреотоксикозе, при обширных хирургических вмешательствах и проведении общей анестезии, стенокардии Принцметала, сахарном диабете, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, при подозрении на феохромоцитому, почечной недостаточности, псориазе.

Аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек), тошнота, эпигастральная боль; анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

При длительном применении в больших дозах – гепатотоксическое и нефротоксическое действие; нарушение кроветворения.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто - ≥1/10 назначений (>10%), часто - от ≥1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%); нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%), редко - от ≥1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%), очень редко - <1/10000 назначений (0.01%).

Частота некоторых нежелательных эффектов, таких как головокружение, артериальная гипотензия, брадикардия и зрительное нарушение (чаще развиваются у пациентов с ХСН) пропорциональна размеру дозы. При развитии серьезных нежелательных эффектов лечение препаратом следует прекратить.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны эндокринной системы: часто - у пациентов с уже имеющимся сахарным диабетом - гипергликемия или гипогликемия, нарушение гликемического контроля. Наличие у препарата бета-адреноблокирующих свойств не исключает возможность манифестации латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсации уже имеющегося сахарного диабета или угнетения контринсулярной системы.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль (обычно легкие и возникающие чаще в начале лечения), депрессия; редко - изменения настроения/мышления, нарушение сна, парестезии, потеря сознания.

Со стороны органа зрения: часто - раздражение глаз, уменьшение слезоотделения (что следует учитывать при использовании контактных линз); очень редко - нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ортостатическая гипотензия; часто - брадикардия; редко - нарушение сердечной проводимости, усугубление течения стенокардии, ухудшение клинической картины сердечной недостаточности (особенно при увеличении доты), выраженное снижение АД, ощущение сердцебиения, обморок, похолодание рук и ног, задержка жидкости, гиперволемия, отеки (в т.ч. генерализованные, периферические, зависящие от положения тела, отек промежности, отеки нижних конечностей); очень редко - синкопальные состояния (включая пресинкопальные), окклюзионные нарушения периферического кровообращения, обострение синдрома перемежающейся хромоты и синдрома Рейно.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм и одышка у предрасположенных пациентов, заложенность носа; очень редко - чиханье.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боли в животе, сухость слизистой оболочки полости рта; редко - рвота, снижение аппетита, метеоризм, запор; очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз - АЛТ, ACT и ГГТ.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение мочеиспускания, случаи недержания мочи у женщин, обратимые после отмены препарата; очень редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у больных с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек, отеки.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миастения, боли в мышцах, костях, позвоночнике.

Прочие: часто - астения (в т.ч. повышенная утомляемость), общая слабость; нечасто - реакция повышенной чувствительности (кожный зуд, сыпь, крапивница); очень редко - "приливы" крови к коже лица, гриппоподобный синдром.

Нежелательные реакции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль (обычно легкие и возникающие в начале лечения), депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, постуральная гипотензия, выраженное снижение АД, отеки (в т.ч. генерализованные, периферические, зависящие от положения тела, отек промежности, отеки нижних конечностей, гиперволемия, задержка жидкости); нечасто - синкопальные состояния (включая пресинкопальные), AV-блокада и сердечная недостаточность в период увеличения дозы.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, рвота.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия; у больных с уже имеющимся сахарным диабетом - гипергликемия или гипогликемия, нарушение углеводного обмена.

Прочие: очень часто - астения (в т.ч. повышенная утомляемость); часто - нарушения зрения; редко - почечная недостаточность и нарушение функции почек у больных с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек.

Комбинированный препарат.

Парацетамол обладает анальгетическим (обезболивающим) и жаропонижающим действием. Ненаркотический анальгетик, блокирует циклооксигеназу I и II типов, преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на циклооксигеназу, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в периферических тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на водно-солевой обмен (задержка ионов натрия и воды) и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Аскорбиновая кислота участвует в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертывания крови, регенерации (восстановлении) тканей, в синтезе стероидных гормонов; повышает устойчивость организма к инфекциям, уменьшает сосудистую проницаемость, снижает потребность в витаминах В₁, В₂, А, Е, фолиевой кислоте, пантотеновой кислоте. Улучшает переносимость парацетамола и удлиняет его действие (замедление его выведения).

Карведилол - блокатор α₁-, β₁,- и β₂-адренорецепторов, оказывает органопротекторный эффект, является антиоксидантом, устраняющим свободные кислородные радикалы, обладает антипролиферативным действием в отношении гладкомышечных клеток стенок сосудов. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером.

Карведилол не имеет внутренней симпатомиметической активности и, подобно пропранололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя β-адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных альфа-адреноблокаторов) возникает редко.

Селективно блокируя α₁-адренорецепторы, карведилол снижает ОПСС.

Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

У больных артериальной гипертензией карведилол снижает АД за счет сочетанной блокады α₁- и β-адренорецепторов. Снижение АД не сопровождается одновременным увеличением ОПСС, которое наблюдается при приеме неселективных бета-адреноблокаторов. ЧСС несколько уменьшается. Почечный кровоток и функция почек у больных с артериальной гипертензией сохраняются. Показано, что карведилол не изменяет ударный объем крови и уменьшает ОПСС; не нарушает кровоснабжение органов и периферический кровоток, в т.ч. в скелетной мускулатуре, предплечьях, нижних конечностях, кожных покровах, головном мозге и сонной артерии. Похолодание конечностей и повышенная утомляемость во время физической нагрузки отмечаются редко. Гипотензивный эффект карведилола при артериальной гипертензии сохраняется в течение длительного времени.

У больных ИБС карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие (увеличение общей продолжительности физической нагрузки, времени до развития депрессии сегмента ST глубиной 1 мм и времени до возникновения приступа стенокардии), сохраняющиеся при длительной терапии. Карведилол достоверно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой системы. Также уменьшает преднагрузку (давление заклинивания в легочной артерии и легочное капиллярное давление) и постнагрузку (ОПСС). Карведилол снижает показатель смертности и уменьшает частоту госпитализаций, уменьшает симптоматику и улучшает функцию левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Парацетамол

Всасывание и распределение

При приеме препарата внутрь парацетамол быстро и полностью абсорбируется. C_max в плазме достигается через 30-60 мин после приема внутрь.

Парацетамол быстро распределяется по всем тканям. Кровь, плазма и слюна имеют сопоставимые концентрации. Связь с белками плазмы низкая. Проникает через ГЭБ. Менее 1% от принятой кормящей матерью дозы парацетамола проникает в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени по трем основным путям: конъюгация с глюкуронидами, конъюгация с сульфатами, окисление микросомальными ферментами печени. В последнем случае образуются токсичные промежуточные метаболиты, которые впоследствии конъюгируют с глутатионом, а затем с цистеином и меркаптуровой кислотой. Основными изоферментами цитохрома Р450 для данного пути метаболизма являются изофермент CYP2E1 (преимущественно), CYP1A2 и CYP3A4 (второстепенная роль). При дефиците глутатиона эти метаболиты могут вызывать повреждение и некроз гепатоцитов.

Дополнительными путями метаболизма являются гидроксилирование до 3-гидроксипарацетамола и метоксилирование до 3-метоксипарацетамола, которые впоследствии конъюгируют с глюкуронидами или сульфатами.

У взрослых преобладает глюкуронирование, у новорожденных (в т.ч. недоношенных) и маленьких детей - сульфатирование. Конъюгированные метаболиты парацетамола (глюкурониды, сульфаты и конъюгаты с глутатионом) обладают низкой фармакологической (в т.ч. токсической) активностью.

Парацетамол преимущественно выводится с мочой. 90% абсорбированного количества выводится через почки в течение 24 ч, главным образом в виде метаболитов: глюкурониды (60-80%) и сульфаты (20-30%). Менее чем 5% выводится в неизмененном виде. T_1/2 – 1-4 ч. T_1/2 может удлиняться в случаях заболеваний печени и почек, при передозировке и у новорожденных. Максимальный эффект и средняя продолжительность действия (4-6 ч) приблизительно коррелирует с концентрацией в плазме.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) выведение парацетамола и его метаболитов замедляется.

Аскорбиновая кислота

Всасывание и распределение

Аскорбиновая кислота абсорбируется в ЖКТ (преимущественно в тощей кишке). С увеличением дозы до 200 мг всасывается до 140 мг (70%); при дальнейшем повышении дозы всасывание уменьшается (50-20%). Связь с белками плазмы - 25%. Концентрация аскорбиновой кислоты в плазме в норме составляет приблизительно 10-20 мкг/мл, запасы в организме - около 1.5 г при приеме ежедневных рекомендуемых доз и 2.5 г при приеме 200 мг/сут. Время достижения C_max после приема внутрь - 4 ч.

Легко проникает в лейкоциты, тромбоциты, а затем - во все ткани; наибольшая концентрация достигается в железистых органах, лейкоцитах, печени и хрусталике глаза; проникает через плаценту. Концентрация аскорбиновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах выше, чем в эритроцитах и в плазме.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется преимущественно в печени в дезоксиаскорбиновую и далее в щавелевоуксусную и аскорбат-2-сульфат.

Выводится почками, через кишечник, с потом, грудным молоком в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Всасывание

После приема внутрь карведилол быстро всасывается из ЖКТ. Карведилол является субстратом белка-переносчика гликопротеина Р, выполняющего роль насоса в просвете кишечника. Гликопротеин Р играет главную роль в биодоступности определенных лекарственных средств. С_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность карведилола составляет около 25%: 30% для R-формы и 15% для S-формы. Прием пищи не влияет на биодоступность.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью. Около 98-99% карведилола связывается с белками плазмы крови. V_d составляет приблизительно 2 л/кг. Карведилол проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Карведилол подвергается биотрансформации в печени путем окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов. 60-75% абсорбированного препарата метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Показано существование кишечно-печеночной циркуляции исходного вещества.

Метаболизм карведилола путем окисления является стереоселективным. R-стереоизомер метаболизируется в основном с помощью изоферментов CYP2D6 и CYP1A2, а S-стереоизомер - в основном с помощью изофермента CYP2D9 и в меньшей степеци с помощью изофермента CYP2D6. К другим изоферментам цитохрома Р450, участвующим в метаболизме карведилола, относятся изоферменты CYP3A4, CYP2E1 и CYP2C19.

Минимальная концентрация R-стереоизомера в плазме крови приблизительно в 2 раза превышает таковую для S-стереоизомера.

R-стереоизомер метаболизируется главным образом путем гидроксилирования. У "медленных" метаболизаторов изофермента CYP2D6 возможно увеличение плазменной концентрации карведилола, в первую очередь, R-стереоизомера, что выражается в увеличении альфа-адреноблокирующей активности карведилола.

В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета-адреноблокирующей активностью (у 4'-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выраженными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую у карведилола.

Выведение

Т_1/2 карведилола составляет около 6 ч, плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выведение происходит главным образом через кишечник с желчью. Небольшая часть дозы выводится почками в виде различных метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, СКФ не изменяется.

У пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции почек AUC, Т_1/2 и С_max не изменяются. Почечное выведение неизмененного карведилола у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается, однако изменения фармакокинетических параметров при этом выражены незначительно. Карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с реноваскулярной гипертензией, в т.ч. у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения гемодиализа, так и в дни без гемодиализа, причем его антигипертензивный эффект сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.

В ходе проведения гемодиализа карведилол не выводится, поскольку не проходит через диализную мембрану, вероятно благодаря тому, что сильно связывается с белками плазмы крови.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени системная биодоступность препарата увеличивается на 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при "первом прохождении" через печень. Следовательно, карведилол противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН)

У пациентов с ХСН клиренс R- и S-стереоизомеров карведилола был значительно ниже по сравнению с ранее наблюдавшимся клиренсом у здоровых добровольцев. Данные результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R- и S-стереоизомеров карведилола при сердечной недостаточности значительно изменяется.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией. Согласно данным клинических исследований, переносимость карведилола у пациентов с артериальной гипертензией или ИБС пожилого и старческого возраста не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.

Дети

Данные о фармакокинетике препарата у пациентов в возрасте до 18 лет в настоящее время ограничены.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией карведилол не влияет на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень глпкозилированного гемоглобина (HbA₁) или дозу гипогликемических средств для приема внутрь. В некоторых клинических исследованиях было показано, что у пациентов с сахарным диабетом 2 типа карведилол не вызывает снижения толерантности к глюкозе. У пациентов с артериальной гипертензией, имевших инсулинорезистентность (синдром X), но без сопутствующего сахарного диабета, карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа.

Данных по исследованиям эффективности и безопасности комбинации парацетамола и аскорбиновой кислоты у беременных и кормящих нет. Таким образом, оценить возможное соотношение риска и пользы не представляется возможным, в связи с чем не рекомендуется применение препарата у данных категорий пациентов.

Данные, полученные в исследованиях на животных, являются недостаточными для определения влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека не известен.

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может приводить к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного могут возникать нежелательные реакции (в частности, гипогликемия и брадикардия, осложнения со стороны сердца и легких).

Достаточного опыта применения препарата Карведилол Зентива у беременных нет. Препарат противопоказан к применению при беременности, за исключением случаев, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные о выделении карведилола с грудным молоком отсутствуют, поэтому, если применение препарата Карведилол Зентива необходимо в период лактации, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

У пациентов пожилого возраста с ИБС рекомендуемая начальная доза препарата в течение первых 2 дней лечения составляет 12.5 мг 2 раза/сут. Затем лечение продолжают в максимальной рекомендуемой суточной дозе по 25 мг 2 раза/сут.

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к действию карведилола, поэтому за их состоянием следует наблюдать особенно тщательно.

Пациентам с сахарным диабетом следует учитывать, что в 1 пакетике препарата содержится почти 3.8 г сахарозы (приблизительно 0.38 хлебных единиц).

Прием препарата искажает показатели лабораторных исследований при количественном определении глюкозы и мочевой кислоты в плазме.

Одновременный прием с этанолом (в т.ч. этанолсодержащими напитками) не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата не оказывает влияния на скорость психических и двигательных реакций, поэтому нет необходимости воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период подбора дозы препарата Карведилол Зентива может отмечаться нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов необходимо увеличить дозу диуретиков и не повышать дозу препарата Карведилол Зентива до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда бывает необходимо уменьшить дозу препарата Карведилол Зентива или, в редких случаях, временно отменить препарат. Подобные эпизоды не препятствуют дальнейшему правильному подбору дозы препарата.

Карведилол Зенитва с осторожностью используют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV-проводимости).

При применении препарата Карведилол Зентива у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и низким АД (систолическое АД <100 мм рт. ст.), ИБС и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата подбирают в зависимости от функционального состояния почек.

Пациентам с ХОБЛ (в т.ч. с бронхоспастическим синдромом), не получающим пероральных или ингаляционных противоастматических средств, препарат Карведилол Зенитва следует назначать только в том случае, если возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск.

При наличии предрасположенности к бронхоспастическому синдрому при приеме препарата Карведилол Зентива в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка. В начале приема и при увеличении дозы препарата Карведилол Зентива необходимо тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

С осторожностью Карведилол Зентива назначают пациентам с сахарным диабетом, поскольку препарат может маскировать или ослаблять симптомы гипогликемии (особенно тахикардию). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом применение препарата может сопровождаться колебаниями гликемии.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Карведилол Зенитва у пациентов с заболеваниями периферических сосудов (в т.ч. с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Как и другие бета-адреноблокаторы, препарат Карведилол Зентива может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам, которым проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией, из-за возможности усиления отрицательных эффектов препарата Карведилол Зентива и средств для общей анестезии.

Препарат Карведилол Зентива может вызывать брадикардию, при ЧСС <55 уд./мин дозу препарата следует уменьшить.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Карведилол Зентива у пациентов с тяжелыми реакциями повышенной чувствительности в анамнезе или проходящих курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

Пациентам с указаниями в анамнезе на возникновение или обострение псориаза при применении бета-адреноблокаторов Карведилол Зентива следует назначать только после тщательной оценки соотношения возможной пользы и риска.

У пациентов, одновременно принимающих блокаторы медленных кальциевых каналов (например, верапамил или дилтиазем), а также другие антиаритмические средства, необходимо регулярно проводить мониторинг ЭКГ и АД.

Пациентам с феохромоцитомой до начала применения любого бета-адреноблокатора необходимо назначить альфа-адреноблокатор. Хотя препарат Карведилол Зентива обладает как бета-, так и альфа адреноблокирующими свойствами, опыта его применения у таких пациентов нет, поэтому препарат с осторожностью следует назначать пациентам с подозрением на феохромоцитому.

Неселективные бета-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у пациентов со стенокардией Принцметала. Опыта применения препарата Карведилол Зентива у таких пациентов нет. Несмотря на то, что альфа-адреноблокирующие свойства препарата Карведилол Зентива могут предотвратить подобную симптоматику, назначать препарат в таких случаях следует с осторожностью.

Пациентам, использующим контактные линзы, следует помнить о возможности уменьшения количества слезной жидкости.

Лечение препаратом Карведилол Зентива проводится длительно. Терапию не следует прекращать резко, необходимо постепенно уменьшать дозу препарата с недельными интервалами. Это особенно важно у пациентов с ИБС.

При необходимости проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии следует предупредить врача-анестезиолога о предшествующей терапии препаратом Карведилол Зентива.

В период лечения следует исключить употребление алкоголя.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с депрессией, метаболическим ацидозом и злокачественной миастенией (myasthenia gravis).

Карведилол Зентива содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы и недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать препарат.

Карведилол Зентива содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы lapp или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводилось. В связи с возможностью развития таких побочных реакций, как головокружение и утомляемость, способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами может быть нарушена. Особенно это следует учитывать в начале лечения, после увеличения дозы, при смене препаратов, а также при употреблении алкоголя.

Не следует одновременно применять другие лекарственные средства, содержащие парацетамол, а также другие ненаркотические анальгетики, НПВС (метамизол натрия, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и т.п.), барбитураты, противоэпилептические лекарственные средства, рифампицин, хлорамфеникол.

Длительное совместное использование парацетамола и других нестероидных противовоспалительных препаратов повышает риск развития анальгетической нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления терминальной стадии почечной недостаточности.

Одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря.

Дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50% - риск развития гепатотоксичности.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что определяет возможность развития тяжелых интоксикаций при небольших передозировках.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (циметидин) снижают риск гепатотоксического действия препарата.

Одновременное применение парацетамола и этанола может усилить гепатотоксичность парацетамола, а также способствовать развитию острого панкреатита.

Снижает эффективность урикозурических лекарственных средств.

Метоклопрамид повышает всасываемость парацетамола. Прием препаратов, замедляющих опорожнение желудка (например, пропантелина бромид), способствует снижению всасываемости парацетамола.

Усиливает токсичность хлорамфеникола.

Может усиливать действие непрямых антикоагулянтов.

Фармакокинетическое взаимодействие

Поскольку карведилол является как субстратом, так и ингибитором гликопротеина Р, при его одновременном приеме с препаратами, транспортируемыми гликопротеином Р, биодоступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина Р. Ингибиторы и индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентраций R и S стереоизомеров карведилола в плазме крови. Некоторые примеры подобных взаимодействий, наблюдавшихся у пациентов или у здоровых добровольцев, перечислены ниже, однако данный список не является полным.

Дигоксин

При одновременном приеме карведилола и дигоксина концентрации дигоксина повышаются примерно на 15%. В начале терапии карведилолом, при подборе его дозы или отмене препарата, рекомендуется регулярный контроль концентрации дигоксина в плазме крови.

Циклоспорин

В двух исследованиях при назначении карведилола пациентам, перенесшим пересадку почки и сердца и получавших циклоспорин перорально, отмечалось повышение концентрации циклоспорина. Оказалось, что вследствие ингибирования активности гликопротеина Р в кишечнике, карведилол увеличивает всасывание циклоспорина при его пероральном приеме. Чтобы поддерживать концентрации циклоспорина в терапевтическом диапазоне, потребовалось уменьшение дозы циклоспорина в среднем на 10-20%. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями концентрации циклоспорина рекомендуется тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина. В случае внутривенного введения циклоспорина, какого-либо взаимодействия с карведилолом не ожидается.

Рифампицин

В исследовании с участием здоровых добровольцев рифампицин снижал плазменные концентрации карведилола, вероятнее всего, путем индукции гликопротеина Р, приводя к снижению всасывания карведилола в кишечнике и снижению его антигипертензивного действия.

Амиодарон

У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижал клиренс S стереоизомера карведилола, подавляя CYP2C9. Средняя концентрация R стереоизомера карведилола не изменялась. Следовательно, в связи с повышением концентрации S стереоизомера карведилола, возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.

Флуоксетин

В рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном у пациентов с сердечной недостаточностью одновременный прием флуоксетина (ингибитора CYP2D6) приводил к стереоселективному подавлению метаболизма карведилола - к повышению среднего показателя AUC для R (+) на 77%. Однако, разницы в побочных действиях, величине АД или ЧСС между двумя группами не отмечалось.

Фармакодинамическое взаимодействие

Инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь

Препараты с бета-адреноблокирующими свойствами могут усиливать гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Симптомы гипогликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Больным, получающим инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь, рекомендуется регулярный контроль содержания глюкозы крови.

Препараты, снижающие содержание катехоламинов

Пациенты, принимающие одновременно средства с бета-адреноблокирующими свойствами и средства, снижающие содержание катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы МАО), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.

Дигоксин

Комбинированная терапия средств с бета-адреноблокирующими свойствами и дигоксина может приводить к дополнительному замедлению атриовентрикулярной проводимости. Верапамил, дилтиазем, амиодарон или другие антиаритмические средства Одновременный прием с карведилолом может повысить риск нарушения AV-проводимости.

Клонидин

Одновременное назначение клонидина с препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами может потенцировать антигипертензивный и брадикардитический эффект. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК)

При одновременном назначении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушений проводимости (редко - с нарушениями показателей гемодинамики). Как и в случае с другими препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами, назначение карведилола вместе с БМКК типа верапамила или дилтиазема рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и АД.

Антигипертензивные средства

Как и другие препараты с бета-адреноблокирующей активностью, карведилол может усиливать действие других одновременно принимаемых антигипертензивных средств (например, альфа₁-адреноблокаторов) или препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию в качестве побочного действия.

Средства для общей анестезии

Следует проводить тщательное наблюдение за основными показателями жизнедеятельности организма при проведении общей анестезии в связи с возможностью синергичного отрицательного инотропного действия карведилола и средств для общей анестезии.

НПВП

Совместный прием НПВП и бета-адреноблокаторов может приводить к повышению АД и снижению контроля за АД.

Бронходилататоры (агонисты β-адренорецепторов)

Поскольку некардиоселективные бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитирующему эффекту бронходилататоров, являющихся стимуляторами β-адренорецепторов, необходим тщательный контроль за пациентами, получающими данные препараты.

Симптомы: в течение первых 24 ч после приема - бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, абдоминальная боль; нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз. Симптомы нарушения функции печени могут появиться через 12-48 ч после передозировки. При тяжелой передозировке - печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия, панкреатит. Гепатотоксический эффект у взрослых проявляется при приеме 10 г и более.

Лечение: введение донаторов SH-групп и предшественников глутатиона – метионина – в течение 8-9 ч после передозировки и ацетилцистеина – в течение 8 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца; возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания и генерализованные судороги.

Лечение: помимо мероприятий общего характера необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненно важных показателей, при необходимости - в отделении интенсивной терапии. Можно использовать следующие мероприятия:

• уложить больного на спину (с приподнятыми ногами);
• при выраженной брадикардии - атропин по 0.5-2 мг в/в;
• для поддержания сердечно-сосудистой деятельности - глюкагон по 1-10 мг в/в струйно, затем по 2-5 мг в час в виде длительной инфузии;
• симпатомиметики (добутамин, изопреналин, орципреналин или эпинефрин (адреналин) в различных дозах, в зависимости от массы тела и ответа на лечение.

Если в клинической картине передозировки доминирует артериальная гипотензия, вводят норэпинефрин (норадреналин); его назначают в условиях непрерывного контроля показателей кровообращения. При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - в/в) или аминофиллин в/в. При судорогах в/в медленно вводят диазепам или клоназепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение периода полувыведения карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время. Продолжительность поддерживающей/дезинтоксикационной терапии зависит от степени тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации клинического состояния больного.