Гриппостад и Таданорд

• лихорадочный синдром на фоне простудных заболеваний;
• болевой синдром слабой и умеренной выраженности: артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея (болезненные менструации).

Доза парацетамола зависит от возраста и массы тела, в целом 10-15 мг/кг массы тела однократно, максимальная суточная доза - 60 мг/кг массы тела.

Однократная доза (1 пакетик) эквивалента 600 мг парацетамола.

Прием препарата можно повторять через 6-8 часов, т.е. 3-4 пакетика в сутки. Интервал между приемом каждой дозы должен составлять не менее 6 часов.

Нельзя превышать однократную дозу приема препарата.

Если одновременно пациент принимает другие парацетамолсодержащие препараты, не должна быть превышена максимальная допустимая суточная доза парацетамола (см. таблицу).

Пациенты с заболеванием печени или почек и синдромом Жильбера: дозировка должна быть уменьшена или увеличен интервал между приемами.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью: в подобных случаях (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) интервал между дозами должен быть не менее 8 часов.

Пожилые пациенты: не требуется специальной коррекции дозы.

Содержимое одного пакетика следует высыпать в стакан, залить необходимым количеством горячей воды, перемешать и сразу выпить полученный теплый напиток. Применение после еды может привести к отсрочке начала действия препарата.

Препарат не должен использоваться более 3 дней без рекомендации врача. Необходимо обратиться к врачу, в случае если симптомы сохраняются более 3 дней.

Мужчинам среднего возраста рекомендуется принимать в дозе 20 мг как минимум за 16 мин до предполагаемой сексуальной активности независимо от приема пищи. Пациенты могут осуществлять попытку полового акта в любое время в течение 36 ч после приема для того, чтобы установить оптимальное время ответа на прием тадалафила. Максимальная частота приема - 1 раз/сут.

• гиперчувствительность (повышенная чувствительность к компонентам препарата);
• кровотечение в ЖКТ;
• портальная гипертензия (повышение давления крови в воротной вене);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• фенилкетонурия;
• выраженные нарушения функции печени и почек;
• заболевания системы крови (анемия, тромбоцитопения, лейкопения);
• детский возраст до 12 лет и пациенты с массой тела менее 40 кг.

С осторожностью: нарушения функции печени и почек, синдром Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора, вирусный гепатит, алкоголизм (алкогольное поражение печени), пожилой возраст, одновременный прием других парацетамолсодержащих препаратов.

Одновременный прием препаратов, содержащих любые органические нитраты; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тадалафилу.

Аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек), тошнота, эпигастральная боль; анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

При длительном применении в больших дозах – гепатотоксическое и нефротоксическое действие; нарушение кроветворения.

Наиболее часто: головная боль, диспепсия.

Возможно: боль в спине, миалгия, заложенность носа, приливы крови к лицу.

Редко: отек век, боль в глазах, гиперемия конъюнктивы, головокружение.

Комбинированный препарат.

Парацетамол обладает анальгетическим (обезболивающим) и жаропонижающим действием. Ненаркотический анальгетик, блокирует циклооксигеназу I и II типов, преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на циклооксигеназу, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в периферических тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на водно-солевой обмен (задержка ионов натрия и воды) и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Аскорбиновая кислота участвует в регулировании окислительно-восстановительных процессов, углеводного обмена, свертывания крови, регенерации (восстановлении) тканей, в синтезе стероидных гормонов; повышает устойчивость организма к инфекциям, уменьшает сосудистую проницаемость, снижает потребность в витаминах В₁, В₂, А, Е, фолиевой кислоте, пантотеновой кислоте. Улучшает переносимость парацетамола и удлиняет его действие (замедление его выведения).

Средство для лечения нарушений эрекции, является обратимым селективным ингибитором специфической ФДЭ5 цГМФ. Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле полового члена. Следствием этого является релаксация гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил неэффективен при отсутствии сексуального стимулирования.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ5. ФДЭ5 - фермент, обнаруженный в гладких мышцах кавернозного тела, в гладких мышцах сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких, мозжечке.

Действие тадалафила на ФДЭ5 является более активным, чем на другие фосфодиэстеразы. Тадалафил в 10 000 раз активнее в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени и в других органах. Тадалафил в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ5, чем ФДЭ3 - фермент, который обнаруживается в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ5, по сравнению с ФДЭ3, имеет важное значение, поскольку ФДЭ3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил приблизительно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ6, обнаруженной в сетчатке и являющейся ответственной за фотопередачу. Тадалафил также в 10 000 раз активнее в отношении ФДЭ5, по сравнению с его влиянием на ФДЭ7-ФДЭ10.

Действует в течение 36 ч. Эффект проявляется уже через 16 мин после приема внутрь при наличии сексуального возбуждения.

Тадалафил у здоровых лиц не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического давления, по сравнению с плацебо в положении лежа (среднее максимальное снижение составляет 1.6/0.8 мм рт.ст. соответственно) и стоя (среднее максимальное снижение составляет 0.2/4.6 мм рт.ст. соответственно). Тадалафил не вызывает достоверного изменения ЧСС.

Тадалафил не вызывает изменений распознавания цвета (голубой/зеленый), что объясняется его низким сродством к ФДЭ6. Кроме того, не отмечается влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка.

Клинически значимого влияния на характеристики спермы у мужчин, принимавших тадалафил в суточных дозах в течение 6 мес, не выявлено.

Парацетамол

Всасывание и распределение

При приеме препарата внутрь парацетамол быстро и полностью абсорбируется. C_max в плазме достигается через 30-60 мин после приема внутрь.

Парацетамол быстро распределяется по всем тканям. Кровь, плазма и слюна имеют сопоставимые концентрации. Связь с белками плазмы низкая. Проникает через ГЭБ. Менее 1% от принятой кормящей матерью дозы парацетамола проникает в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени по трем основным путям: конъюгация с глюкуронидами, конъюгация с сульфатами, окисление микросомальными ферментами печени. В последнем случае образуются токсичные промежуточные метаболиты, которые впоследствии конъюгируют с глутатионом, а затем с цистеином и меркаптуровой кислотой. Основными изоферментами цитохрома Р450 для данного пути метаболизма являются изофермент CYP2E1 (преимущественно), CYP1A2 и CYP3A4 (второстепенная роль). При дефиците глутатиона эти метаболиты могут вызывать повреждение и некроз гепатоцитов.

Дополнительными путями метаболизма являются гидроксилирование до 3-гидроксипарацетамола и метоксилирование до 3-метоксипарацетамола, которые впоследствии конъюгируют с глюкуронидами или сульфатами.

У взрослых преобладает глюкуронирование, у новорожденных (в т.ч. недоношенных) и маленьких детей - сульфатирование. Конъюгированные метаболиты парацетамола (глюкурониды, сульфаты и конъюгаты с глутатионом) обладают низкой фармакологической (в т.ч. токсической) активностью.

Парацетамол преимущественно выводится с мочой. 90% абсорбированного количества выводится через почки в течение 24 ч, главным образом в виде метаболитов: глюкурониды (60-80%) и сульфаты (20-30%). Менее чем 5% выводится в неизмененном виде. T_1/2 – 1-4 ч. T_1/2 может удлиняться в случаях заболеваний печени и почек, при передозировке и у новорожденных. Максимальный эффект и средняя продолжительность действия (4-6 ч) приблизительно коррелирует с концентрацией в плазме.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) выведение парацетамола и его метаболитов замедляется.

Аскорбиновая кислота

Всасывание и распределение

Аскорбиновая кислота абсорбируется в ЖКТ (преимущественно в тощей кишке). С увеличением дозы до 200 мг всасывается до 140 мг (70%); при дальнейшем повышении дозы всасывание уменьшается (50-20%). Связь с белками плазмы - 25%. Концентрация аскорбиновой кислоты в плазме в норме составляет приблизительно 10-20 мкг/мл, запасы в организме - около 1.5 г при приеме ежедневных рекомендуемых доз и 2.5 г при приеме 200 мг/сут. Время достижения C_max после приема внутрь - 4 ч.

Легко проникает в лейкоциты, тромбоциты, а затем - во все ткани; наибольшая концентрация достигается в железистых органах, лейкоцитах, печени и хрусталике глаза; проникает через плаценту. Концентрация аскорбиновой кислоты в лейкоцитах и тромбоцитах выше, чем в эритроцитах и в плазме.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется преимущественно в печени в дезоксиаскорбиновую и далее в щавелевоуксусную и аскорбат-2-сульфат.

Выводится почками, через кишечник, с потом, грудным молоком в неизмененном виде и в виде метаболитов.

После приема внутрь тадалафил быстро всасывается. C_max достигается в среднем через 2 ч. Скорость и степень всасывания не зависят от приема пищи. Фармакокинетика тадалафила у здоровых лиц линейна в отношении времени и дозы. В диапазоне доз от 2.5 до 20 мг AUC увеличивается пропорционально дозе. C_ss в плазме достигаются в течение 5 дней при приеме препарата 1 раз/сут.

Фармакокинетика тадалафила у пациентов с нарушением функции эрекции аналогична фармакокинетике препарата у лиц без нарушения функции эрекции.

V_d составляет около 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила связывается с белками плазмы. У здоровых лиц менее 0.0005% введенной дозы обнаружено в сперме.

Метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид, который в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ5, чем тадалафил, поэтому маловероятно, что этот метаболит является клинически значимым.

У здоровых лиц средний клиренс тадалафила при приеме внутрь составляет 2.5 л/ч, а средний T_1/2 - 17.5 ч. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном с калом (около 61%) и в меньшей степени с мочой (около 36%).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК от 51 до 80 мл/мин) или средней степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин) AUC больше, чем у здоровых лиц.

Данных по исследованиям эффективности и безопасности комбинации парацетамола и аскорбиновой кислоты у беременных и кормящих нет. Таким образом, оценить возможное соотношение риска и пользы не представляется возможным, в связи с чем не рекомендуется применение препарата у данных категорий пациентов.

Пациентам с сахарным диабетом следует учитывать, что в 1 пакетике препарата содержится почти 3.8 г сахарозы (приблизительно 0.38 хлебных единиц).

Прием препарата искажает показатели лабораторных исследований при количественном определении глюкозы и мочевой кислоты в плазме.

Одновременный прием с этанолом (в т.ч. этанолсодержащими напитками) не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата не оказывает влияния на скорость психических и двигательных реакций, поэтому нет необходимости воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

С особой осторожностью и только в случае крайней необходимости возможно применение тадалафила у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК≤30 мл/мин) и тяжелой печеночной недостаточностью.

На фоне лечения тадалафилом у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин) чаще отмечались боли в спине по сравнению с пациентами с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 51 до 80 мл/мин) или здоровыми добровольцами. У пациентов с КК≤50 мл/мин тадалафил следует применять с осторожностью.

Поэтому лечение эректильной дисфункции, в т.ч. с применением тадалафила, не следует проводить у мужчин с такими заболеваниями сердца, при которых сексуальная активность не рекомендована.

Следует учитывать потенциальный риск развития осложнений при сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в течение последних 90 дней; нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта; хроническая сердечная недостаточность (II функциональный класс и выше по классификации NYHA), развившаяся в течение последних 6 месяцев; неконтролируемые нарушения сердечного ритма; артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или неконтролируемая артериальная гипертензия; инсульт, перенесенный в течение последних 6 месяцев.

С осторожностью следует применять тадалафил у пациентов с предрасположенностью к приапизму (например, при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкемии) или у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, при ангуляции, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони).

Пациент должен быть проинформирован о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения эрекции, продолжающейся 4 ч и более. Несвоевременное лечение приапизма приводит к повреждению тканей полового члена, в результате этого может наступить долговременная потеря потенции.

На фоне применения тадалафила о случаях приапизма не сообщалось.

Не рекомендуется применять тадалафил в комбинации с другими видами лечения эректильной дисфункции.

Не следует одновременно применять другие лекарственные средства, содержащие парацетамол, а также другие ненаркотические анальгетики, НПВС (метамизол натрия, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и т.п.), барбитураты, противоэпилептические лекарственные средства, рифампицин, хлорамфеникол.

Длительное совместное использование парацетамола и других нестероидных противовоспалительных препаратов повышает риск развития анальгетической нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления терминальной стадии почечной недостаточности.

Одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря.

Дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50% - риск развития гепатотоксичности.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата.

Индукторы микросомальных ферментов печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты) увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что определяет возможность развития тяжелых интоксикаций при небольших передозировках.

Ингибиторы микросомальных ферментов печени (циметидин) снижают риск гепатотоксического действия препарата.

Одновременное применение парацетамола и этанола может усилить гепатотоксичность парацетамола, а также способствовать развитию острого панкреатита.

Снижает эффективность урикозурических лекарственных средств.

Метоклопрамид повышает всасываемость парацетамола. Прием препаратов, замедляющих опорожнение желудка (например, пропантелина бромид), способствует снижению всасываемости парацетамола.

Усиливает токсичность хлорамфеникола.

Может усиливать действие непрямых антикоагулянтов.

Тадалафил в основном метаболизируется с участием фермента CYP3A4. Селективный ингибитор CYP3A4 кетоконазол увеличивает AUC на 107%, а рифампицин снижает ее на 88%.

Несмотря на то, что специфические взаимодействия не изучались, можно предположить, что такие ингибиторы протеаз, как ритонавир и саквинавир, а также ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин и итраконазол, повышают активность тадалафила.

При одновременном приеме антацида (магния гидроксид/алюминия гидроксид) и тадалафила снижается скорость всасывания последнего без изменения его AUC.

Тадалафил усиливает гипотензивное действие нитратов. Это происходит в результате аддитивного действия нитратов и тадалафила на метаболизм оксида азота и цГМФ. Поэтому применение тадалафила у пациентов, получающих нитраты, противопоказано.

Симптомы: в течение первых 24 ч после приема - бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, абдоминальная боль; нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз. Симптомы нарушения функции печени могут появиться через 12-48 ч после передозировки. При тяжелой передозировке - печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия, панкреатит. Гепатотоксический эффект у взрослых проявляется при приеме 10 г и более.

Лечение: введение донаторов SH-групп и предшественников глутатиона – метионина – в течение 8-9 ч после передозировки и ацетилцистеина – в течение 8 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.