Гриппофлю Иммунитет и Тарлениб

Симптоматическое лечение инфекционно-воспалительных заболеваний (ОРВИ, в т.ч. гриппа), сопровождающихся высокой температурой, ознобом, ломотой в теле, головной и мышечной болью, насморком, заложенностью носа, чиханьем.

Поддерживающая терапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины.

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

Местно-распространенный неоперабельный или метастатический рак поджелудочной железы в качестве терапии первой линии в комбинации с гемцитабином.

Для приема внутрь. Разовую дозу принимают каждые 4-6 ч, не более 3-4 доз в течение 24 ч. Длительность применения - не более 5 дней.

У пациентов с нарушением функции печени или синдромом Жильбера необходимо уменьшить дозу или увеличить интервал между приемами.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК<10 мл/мин) интервал между приемами должен составлять не менее 8 ч.

Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показаний и сопутствующей терапии.

Принимают внутрь в дозе 100-150 мг 1 раз/сут. Длительность применения зависит от эффективности и переносимости терапии. При развитии тяжелых побочных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии.

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; артериальная гипертензия; портальная гипертензия; сахарный диабет; гипертиреоз; закрытоугольная глаукома; феохромоцитома; алкоголизм; одновременный или в течение предшествующих 2 недель прием ингибиторов МАО; одновременный прием трициклических антидепрессантов, бета-адреноблокаторов, других симпатомиметиков; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 12 лет; повышенная чувствительность к компонентам комбинированного лекарственного средства.

С осторожностью

Выраженный атеросклероз коронарных артерий, сердечно-сосудистые заболевания, острый гепатит, гемолитическая анемия, бронхиальная астма, тяжелые заболевания печени или почек, гиперплазия предстательной железы, затруднения мочеиспускания вследствие гипертрофии предстательной железы, заболевания крови, врожденная гипербилирубинемия (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), при истощении, обезвоживании, пилородуоденальной обструкции, стенозирующей язве желудка и/или двенадцатиперстной кишки, эпилепсии, при одновременном приеме препаратов, способных отрицательно влиять на печень (например, индукторы микросомальных ферментов печени); у пациентов с рецидивирующим образованием уратных камней в почках.

Тяжелые нарушения функции печени (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелые нарушения функции почек; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эрлотинибу.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения.

Аллергические реакции: редко - гиперчувствительность (сыпь, одышка, анафилактический шок), крапивница, ангионевротический отек; частота неизвестна - анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость; редко - головокружение, головная боль.

Нарушения психики: редко - повышенная возбудимость, нарушение сна.

Со стороны органа зрения: редко - мидриаз, парез аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, ощущение сердцебиения, артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; редко - запор, сухость слизистой оболочки полости рта, абдоминальная боль, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь, зуд, эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - затруднение мочеиспускания.

Общие реакции: редко - недомогание.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, метеоризм, диспепсия; часто – желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВП; нечасто - перфорация ЖКТ, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушения функции печени (включая повышение активности АЛТ, АСТ, концентрации билирубина); редко - печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто - кератит; нечасто – нарушение роста ресниц (включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц); очень редко – изъязвление и перфорация роговицы.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - носовые кровотечения; нечасто - симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям легких, включая случаи с летальным исходом.

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь, сухость кожи, зуд, алопеция; часто - паронихии, трещины кожи, как правило, не носящие серьезного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи; нечасто – гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей, зарегистрированы случаи буллезного эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона (токсического эпидермального некролиза) в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, невропатия.

Со стороны психики: очень часто - депрессия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела.

БАД к пище.

Действие конкретного продукта определяется биологическими свойствами активных веществ, входящих в его состав.

В состав используемой биологически активной добавки к пище могут быть включены не все перечисленные ниже активные вещества.

Полифенольные соединения - это природные органические вещества, в молекуле которых имеется 2 или более фенольные группы. Являются антиоксидантами. Способны оказывать бактерицидное действие, улучшают состояние иммунной системы, уменьшают проницаемость капилляров. К полифенольным соединениям относятся флавоноиды, танин; лигнаны.

Флавоноиды широко распространены в растительном мире. Они обладают выраженными антиоксидантными свойствами, различным флавоноидам присущи антиаллергенные, противовоспалительные, антивирусные, антибактериальные свойства и другие типы биологической активности. В растениях флавоноиды встречаются в виде флавоногликозидов и в свободном виде.

К основным классам флавоноидов относятся флаваноны (гесперидин, нарингин), дигидрохалконы, халконы, флаваны (катехин, антоцианидины), флаванонолы (дигидрофлавонолы), флавонолы (кверцетин, дигидрокверцетин, рутин), флавоны (апигенин, лютеолин), и изофлавоноиды.

Катехины – соединения растительного происхождения. Широко распространены в природе катехин и его диастереомер – эпикатехин. Обладают высокой биологической активностью: регулируют проницаемость капилляров. Катехины содержатся во многих растениях и продуктах растительного происхождения, являются сильными антиоксидантами. Обладают целым рядом полезных свойств, в т.ч. способствуют укреплению стенки капилляров, более эффективному использованию организмом аскорбиновой кислоты; задерживают развитие дегенеративных заболеваний костной ткани; способствуют улучшению состояния кожи; проявляют антибактериальные и противовоспалительные свойства; могут подавлять Helicobacter pylori, не затрагивая при этом полезные микроорганизмы кишечной биоты.

Антиоксидантные свойства катехинов в несколько раз сильнее, чем у витаминов С и Е.

Танины (дубильные кислоты) – органические вещества природного происхождения. Больше всего танинов содержится в коре дуба. Придают терпкий вкус фруктам, винам, содержатся в чае. Отличие дубильных веществ от других полифенольных соединений — это способность образовывать прочные водородные связи с белками.Обладают вяжущими, антибактериальными, кровоостанавливающими и противовоспалительными свойствами.

Антоцианидины – в растениях присутствуют в виде гликозидов (антоцианов). Придают растительным тканям разнообразную окраску – от розовой до черно-фиолетовой.

Гесперидин - биофлавоноид. Уменьшает растяжимость вен, повышает их тонус, что способствует снижению венозного застоя; уменьшает проницаемость капилляров и повышает их резистентность, улучшает микроциркуляцию и лимфоотток.

Лигнаны – в наибольшем количестве содержатся в лимоннике китайском. Лигнаны лимонника - схизандрины, обладают тонизирующей активностью. Элеутерозиды - лигнаны элеутерококка - повышают синтез эндорфинов, вызывающих расщепление жиров и высвобождение их в кровь. Активизируют метаболизм углеводов, предотвращая превращение последних в жиры.

Рутозид (рутин) - ангиопротектор. Относится к группе витамина P. Устраняя повышенную проницаемость капилляров, укрепляет сосудистую стенку, уменьшает ее отечность и воспаление. Обладает антиагрегантным действием, что способствует улучшению микроциркуляции. Замедляет развитие диабетической ретинопатии. При местном применении оказывает также охлаждающее и успокаивающее действие.

Витамин С (аскорбиновая кислота) обеспечивает синтез коллагена; участвует в формировании и поддержании структуры и функции хрящей, костей, зубов; влияет на образование гемоглобина, созревание эритроцитов.

Витамин Е (α-токоферола ацетат) обладает антиоксидантными свойствами, поддерживает стабильность эритроцитов, предупреждает гемолиз; оказывает положительное влияние на функции половых желез, нервной и мышечной ткани.

Каротиноиды (бетакаротен, лютеин, ликопин) являются природными органическими пигментами, синтезируемыми бактериями, грибами, водорослями, высшими растениями и коралловыми полипами; окрашены в желтый, оранжевый или красный цвета. Бетакаротен является предшественником витамина А. Оказывает антиоксидантное действие, обладает способностью инактивировать свободные радикалы в условиях гипоксии. Обладает иммуномодулирующим действием. Повышает устойчивость организма к инфекциям.

Кофеин - повышает умственную и физическую работоспособность, стимулирует психическую деятельность, двигательную активность, укорачивает время реакций, временно уменьшает утомление и сонливость.

Органические кислоты, в т.ч. гидроксилимонная, группа гидроксикоричных кислот содержатся преимущественно в продуктах растительного происхождения: во фруктах, ягодах, некоторых овощах и продуктах их переработки. Считается, что органические кислоты способствую ускорению физиологических процессов.

Панаксозиды – тритерпеновые гликозиды, основным источником является корень женьшеня. Повышают устойчивость организма к вредным физическим, химическим и биологическим факторам. Иммуностимулирующее действие их выражается в стимуляции продукции антител, сопровождающейся увеличением количества общего белка и гамма-глобулинов в крови. Панаксозиды стимулируют кроветворение, почти в 2 раза усиливают биосинтез нуклеиновых кислот, белков и жиров в костном мозге.Способствуют нормализации работы органов и различных функций организма.

Эсцин - тритерпеновый гликозид (сапонин) из плодов (семян) конского каштана. Обладает выраженной капилляропротективной активностью, оказывает антиэкссудативное действие.

Салидрозид - фенольный гликозид, в значительном количестве содержится в корнях и корневище родиолы розовой и родиолы четырехраздельной, в коре ивы; обладает стимулирующим и адаптогенным действием.

Арбутин - фенольный гликозид, в организме человека расщепляется на гидрохинон и глюкозу. Обладает выраженными антисептическими свойствами. Содержится во многих растениях, в т.ч. в грушанке, бруснике, толокнянке, шелковице, бадане, кавказской чернике. Активное соединение оказывает значительное антисептическое действие на мочевыводящие пути.

Противоопухолевый препарат. Ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 - рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа, EGFR - рецептор эпидермального фактора роста).

Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Парацетамол быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 10-60 мин после приема внутрь. Распределяется в большинстве тканей организма. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. В терапевтических концентрациях связывание с белками плазмы незначительное, но возрастает при увеличении концентрации. Подвергается первичному метаболизму в печени. Выводится в основном с мочой в виде глюкуронидов и сульфатов. T_1/2 составляет от 1 до 3 ч.

Фенилэфрин всасывается из ЖКТ. Метаболизируется при "первом прохождении" через стенку кишечника и в печени, поэтому при приеме внутрь фенилэфрина гидрохлорид характеризуется ограниченной биодоступностью. C_max в плазме достигается в интервале от 45 мин до 2 ч. Выводится почками почти полностью в виде сульфатных соединений. T_1/2 составляет 2-3 ч.

C_max фенирамина в плазме достигается примерно через 1-2.5 ч. T_1/2 фенирамина - 16-19 ч. 70-83% дозы выводится из организма с мочой в виде метаболитов или в неизмененном виде.

Аскорбиновая кислота быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы - 25%. Выводится в виде метаболитов с мочой. Аскорбиновая кислота, принятая в чрезмерных количествах, быстро выводится в неизмененном виде с мочой.

Эрлотиниб хорошо всасывается после приема внутрь. C_max в плазме составляет 1.995 нг/мл и достигается через 4 ч. Биодоступность эрлотиниба - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.

C_ss достигается на 7-8 день. Перед приемом следующей дозы средняя C_min эрлотиниба в плазме 1.238 нг/мл. AUC в междозовом интервале при достижении C_ss - 41.3 мкг×ч/мл.

Кажущийся V_d - 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9 день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1.185 нг/г, что составляет 63% от C_max в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли составляет 160 нг/г, что соответствует 113% C_max в плазме в равновесном состоянии.

Исследования по изучению распределения в тканях меченого ¹⁴С эрлотиниба после перорального введения у бестимусных мышей с мутацией по гену nude с НТ5 опухолевым клеточным трансплантатом (с использованием общей ауторадиографии) продемонстрировали быстрое и интенсивное распределение в тканях. C_max в ткани составляет около 73% концентрации эрлотиниба. T_max в ткани - 1 ч.

Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3А4, в меньшей степени CYP1А2 и легочной изоформы CYP1А1. Внепеченочный метаболизм при участии изофермента CYP3А4 в кишечнике, изофермента CYP1А1 в легких, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. In vitro 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; и 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Средний клиренс - 4.47 л/ч. Не выявлено связи между клиренсом и возрастом, массой тела, полом, расой пациента. Средний T_1/2 составляет 36.2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с каловыми массами (>90%), с мочой выводится небольшое количество введенной дозы.

Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и кислого α₁-гликопротеина, a его повышение - у курильщиков.

Одновременное применение гемцитабина не влияло на клиренс эрлотиниба.

Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба, возможно благодаря индуцированию изоферментов CYP1A1 в легких и CYP1A2 в печени. При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозозависимое увеличение экспозиции препарата. Минимальная C_ss эрлотиниба в дозе 300 мг у курящих составляет 1.22 мкг/мл.

Применение эрлотиниба противопоказано при беременности и в период лактации.

Во время лечения эрлотинибом и, как минимум, в течение 2 недель после его окончания следует применять надежные методы контрацепции.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Необходима консультация врача, если у пациентов бронхиальная астма, эмфизема пли хронический бронхит; симптомы не проходят в течение 5 дней пли сопровождаются тяжелой лихорадкой, продолжающейся в течение 3 дней, сыпью или постоянной головной болью.

Во избежание токсического поражения печени комбинированное средство не следует сочетать с применением алкогольных напитков.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Комбинированное лекарственное средство может вызывать сонливость, поэтому во время лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами или заниматься другими видами деятельности требующими концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

С осторожностью следует назначать препарат курящим пациентам; при нарушениях функции печени; пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость глюкозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция; одновременно с приемом мощных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4; при пептической язве или дивертикулярной болезни в настоящее время или в анамнезе; одновременно с антигистаминными лекарственными средствами, ГКС, НПВС; пациентам, которые получают химиотерапию, которая включает таксаны.

При развитии новых и/или прогрессировании легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием эрлотиниба необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения интерстициального заболевания легких необходимо отменить эрлотиниб и провести необходимое лечение.

При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы эрлотиниба. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием, терапия эрлотинибом следует прервать и провести регидратацию. В редких случаях возможно развитие гипокалиемии и почечной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжелой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие - сопутствующей химиотерапией. В наиболее тяжелых или устойчивых случаях диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания) эрлотиниб временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.

Гепатит, печеночная недостаточность, включая случаи с летальным исходом, редко возникали во время приема эрлотиниба. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные препараты рекомендуется контролировать функцию печени. При развитии тяжелого поражения печени прием эрлотиниба следует прекратить.

При лечении эрлотинибом имеется повышенный риск развития перфорации ЖКТ, в некоторых случаях – с летальным исходом. В группу повышенного риска входят пациенты, получающие сопутствующую терапию антигистаминными препаратами, ГКС, НПВС и/или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты, имеющие в анамнезе пептическую язву или дивертикулярную болезнь. В случае развития перфорации ЖКТ терапию эрлотинибом следует прекратить.

В случаях развития тяжелых буллезных, сопровождающихся образование волдырей, или эксфолиативных поражений кожи; при появлении острых офтальмологических симптомов, таких как боль в глазу, или ухудшение хронических офтальмологических заболеваний, лечение эрлотинибом следует приостановить или прекратить.

Парацетамол

Усиливает эффекты ингибиторов МАО, седативных средств, этанола.

Риск гепатотоксического действия парацетамола повышается при одновременном применении барбитуратов, фенитоина, фенобарбитала, карбамазепина, рифампицина, изониазида, зидовудина и других индукторов микросомальных ферментов печени.

При длительном регулярном применении парацетамола возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина и других кумаринов, при этом увеличивается риск кровотечения. Единичное применение парацетамола не оказывает существенного влияния.

Метоклопрамид повышает скорость всасывания парацетамола и уменьшает время достижения его C_max в плазме крови. Аналогичным образом, домперидон может привести к увеличению скорости абсорбции парацетамола.

Парацетамол может приводить к увеличению T_1/2 хлорамфеникола.

Парацетамол способен уменьшать биодоступность ламотриджина, при это возможно уменьшение эффективности ламотриджина вследствие индукции его метаболизма в печени.

Абсорбция парацетамола может быть снижена при одновременном применении с колестирамином, но снижение всасывания незначительно, если колестирамин принимают на час позже.

Регулярное применение парацетамола одновременно с зидовудином может вызвать нейтропению и повышать риск повреждения печени.

Пробенецид влияет на метаболизм парацетамола. У пациентов, одновременно применяющих пробенецид, дозу парацетамола следует уменьшить.

Гепатотоксичность парацетамола усиливается при длительном чрезмерном употреблении этанола (алкоголя).

Парацетамол может повлиять на результаты теста по определению мочевой кислоты с использованием преципитирующего реагента фосфовольфрамата.

Фенирамин

Возможно усиление влияния других веществ на ЦНС (например, ингибиторов МАО, трициклических антидепрессантов, алкоголя, противопаркинсонических препаратов, барбитуратов, транквилизаторов и наркотических средств). Фенирамин может ингибировать действие антикоагулянтов.

Фенилэфрин

Фенилэфрин может потенцировать действие ингибиторов МАО и вызвать гипертонический криз.

Одновременное применение фенилэфрина с другими симпатомиметическими препаратами или трициклическими антидепрессантами (например, амитриптилином) может привести к увеличению риска нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Фенилэфрин может снижать эффективность бета-адреноблокаторов и других антигипертензивных препаратов (например, дебризохина, гуанетидина, резерпина, метилдопы). Возможно повышение риска артериальной гипертензии и других побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Одновременное применение фенилэфрина с дигоксином и сердечными гликозидами может повышать риск нарушения ритма сердца или инфаркта миокарда.

Одновременное применение фенилэфрина с алкалоидами спорыньи (эрготамин и метисергид) может увеличить риск эрготизма.

При одновременном применении с барбитуратами, примидоном повышается экскреция аскорбиновой кислоты с мочой.

Аскорбиновая кислота

При одновременном применении пероральных контрацептивов уменьшается концентрация аскорбиновой кислоты в плазме крови. Возможно повышение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови при его одновременном применении в составе пероральных контрацептивов.

При одновременном применении с препаратами железа аскорбиновая кислота, благодаря своим восстанавливающим свойствам, переводит трехвалентное железо в двухвалентное, что способствует улучшению его абсорбции.

При одновременном применении с варфарином возможно уменьшение эффектов варфарина.

При одновременном применении аскорбиновая кислота повышает экскрецию железа у пациентов, получающих дефероксамин.

При одновременном применении с тетрациклином повышается выведение аскорбиновой кислоты с мочой.

Эрлотиниб в организме человека метаболизируется изоферментами цитохрома P450, главным образом, при участии изофермента CYP3А4 и в меньшей степени – CYP1А2 и легочным изоферментом CYP1A1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также с препаратами, которые метаболизируются при помощи этих изоферментов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма изофермента CYP3А4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза /сут в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и C_max на 69%.

Ципрофлоксацин (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и C_max эрлотиниба на 39% и 17% соответственно. Необходима осторожность при применении эрлотиниба в сочетании с ингибиторами CYP3А4 или CYP3А4/CYP1A2. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу эрлотиниба.

Мощные индукторы изофермента CYP3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза/сут в течение 7 дней) приводит к снижению AUC эрлотиниба (при приеме в дозе 150 мг) на 69%. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приеме рифампицина и эрлотиниба AUC эрлотиниба (при приеме в дозе 450 мг) составляет 57.5% от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP3А4.

В случае необходимости одновременного приема потенциальных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, необходимо увеличить дозу эрлотиниба до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости через 2 недели можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности. Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались.

Биодоступность мидазолама при пероральном приеме снижается на 24%, что не связано с влиянием на активность CYP3A4.

Растворимость эрлотиниба зависит от рН. При повышении рН растворимость эрлотиниба снижается. При одновременном приеме эрлотиниба и омепразола, ингибитора протоновой помпы, AUC и C_max эрлотиниба снижаются на 46% и 61% соответственно. Т_max и T_1/2 не изменяются. При одновременном приеме эрлотиниб и ранитидина (300 мг), блокатора гистаминовых H₂-рецепторов, АUC и C_max эрлотиниба уменьшались на 33% и 54% соответственно.

У пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с производными кумарина, включая варфарин, зарегистрированы повышение МНО и кровотечения, в отдельных случаях с летальным исходом. У пациентов, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз, наблюдавшийся редко.

Следует рекомендовать отказ от курения при применении препарата, поскольку курение, индуцируя ферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%.

Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный прием эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически увеличению AUC общей платины на 10.6%. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например, с нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому увеличению AUC эрлотиниба и незначительному повышению C_max эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путем метаболизма. Необходима осторожность при применении эрлотиниба у пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдромом Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.