Гроприносин и Холоксан

• грипп и острые респираторные вирусные инфекции;
• инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1, 2, 3 и 4 типов: генитальный и лабиальный герпес, герпетический кератит, опоясывающий лишай, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна-Барр;
• цитомегаловирусная инфекция;
• корь тяжелого течения;
• папилломавирусная инфекция: папилломы гортани и голосовых связок (фиброзного типа), генитальные папилломавирусные инфекции у мужчин и женщин, бородавки;
• подострый склерозирующий панэнцефалит;
• контагиозный моллюск.

• герминогенные опухоли;
• рак яичников;
• злокачественные опухоли яичка;
• рак легкого;
• рак молочной железы;
• рак поджелудочной железы;
• рак эндометрия;
• рак шейки матки;
• злокачественные лимфомы;
• саркомы мягких тканей;
• остеогенные саркомы;
• опухоль Вильмса;
• саркома Юинга.

Препарат принимают внутрь, через равные промежутки времени (8 или 6 ч) 3-4 раза/сут.

Таблетки принимают после еды, запивая небольшим количеством воды.

Взрослым назначают от 6 до 8 таб./сут в 3-4 приема.

Детям в возрасте от 3 лет и старше (масса тела выше 15-20 кг) назначают в дозе 50 мг/кг массы тела/сут (по 1/2 таб. на 5 кг массы тела), разделенной на 3-4 приема.

Как у взрослых, так и у детей, при тяжелых инфекционных заболеваниях доза может быть увеличена индивидуально до 100 мг/кг массы тела/сут, разделенных на 4-6 приемов. Максимальная суточная доза у взрослых составляет 3-4 г, максимальная суточная доза у детей в возрасте от 3 лет и старше - 50 мг/кг.

При острых заболеваниях лечение обычно продолжается от 5 до 14 дней. После исчезновения симптомов лечение следует продолжить в течение 1-2 дней или более, в зависимости от показаний. При необходимости длительность лечения может быть увеличена индивидуально под контролем врача.

При хронических рецидивирующих заболеваниях лечение у взрослых и детей проводится курсами продолжительностью 5-10 дней с интервалами 8 дней.

Длительность поддерживающего лечения может составить до 30 дней, при этом доза может быть снижена до 500-1000 мг/сут.

Герпетические инфекции: лечение продолжается в течение 5-10 дней до исчезновения симптомов. Для уменьшения числа рецидивов в бессимптомный период препарат назначают по 500 мг 2 раза/суть на протяжении 30 дней.

Папилломавирусные инфекции: в качестве монотерапии препарат назначается на протяжении 14-28 дней взрослым в дозе 1000 мг 3 раза/сут, детям - 250 мг (1/2 таб.) на 5 кг массы тела 3-4 раза/сут.

Рецидивирующие остроконечные кондиломы: в качестве монотерапии или в комбинации с хирургическим лечением препарат назначается взрослым в дозе 1000 мг 3 раза/сут, детям - в дозе 250 мг на 5 кг массы тела в 3-4 приема. Проводят 3 курса по 14-28 дней с интервалом 1 месяц.

Дисплазия шейки матки, ассоциированная с папилломавирусом человека: 2-3 курса по 1000 мг 3 раза/сут в течение 10 дней с интервалом 10-14 дней.

Необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) нет, препарат применяется так же, как у пациентов среднего возраста. Следует учитывать, что у пожилых пациентов чаще происходит повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче, чем у пациентов среднего возраста.

У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью на фоне лечения препаратом Гроприносин следует каждые 2 недели проводить контроль содержания мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче. Контроль активности печеночных ферментов рекомендуется проводить каждые 4 недели при длительных курсах лечения препаратом.

Ифосфамид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат вводится в/в капельно в течение 30 мин или в виде 24-часовой инфузий. Используют раствор с концентрацией не выше 4%.

• 1.2-2.4 г/л/сут в течение 3-5 дней подряд или через день до суммарной курсовой дозы 10-12 г/м² курсы повторяют каждые 3 недели;
• 3-5 г/м² 1 раз в 2 недели;
• 5-8 г/м² в виде 24-часовой инфузии 1 раз в 3-4 недели или по 3.2 г/м²/сут в виде 5-дневной непрерывной инфузии с интервалом в 3-4 недели.

Для снижения вероятности возникновения геморрагического цистита одновременно с ифосфамидом применяют препарат месна в общей дозе, составляющей 60% от дозы ифосфамида.

Приготовление раствора для в/в введения

Порошок во флаконах растворяют в воде для инъекций до получения концентрации 40 мг/1 мл.

Для в/в введения в течение 30 мин полученный раствор разводят в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида, раствора Рингера или 5% раствора декстрозы.

Для введения препарата в виде 24-часовой инфузии, полученный раствор препарата разводят в 3 л 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Ифосфамид и месну можно смешивать в одном и том же растворе для инфузии.

• повышенная чувствительность к инозину пранобексу и другим компонентам препарата;
• подагра;
• мочекаменная болезнь;
• аритмии;
• хроническая почечная недостаточность;
• детский возраст до 3 лет (масса тела до 15-20 кг);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью: при одновременном назначении с ингибиторами ксантиноксидазы, диуретиками, зидовудином, при острой почечной или печеночной недостаточности, при сахарном диабете и длительном применении Гроприносин -Рихтер.

• выраженное угнетение функции костного мозга;
• выраженное нарушение функции почек;
• обструкция мочевыводящих путей;
• цистит;
• беременность;
• лактация;
• повышенная чувствительность к ифосфамиду.

С осторожностью: гипопротеинемия, гипоальбуминемия, нарушение электролитного баланса, пожилой возраст, иммунносупрессия, сахарный диабет, хроническая печеночная недостаточность, метастазы в головной мозг, церебральные симптомы, ветряная оспа (в т.ч. недавно перенесенная или после контакта с заболевшими), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания.

Частота развития нежелательных реакций после применения препарата классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек, крапивница; частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, утомляемость, плохое самочувствие, слабость; нечасто - нервозность, сонливость, бессонница.

Со стороны ЖКТ: часто - снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в эпигастрии; нечасто - диарея, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - временное повышение активности трансминаз и ЩФ в плазме крови.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - зуд, сыпь; нечасто - макуло-папулезная сыпь; частота неизвестна - эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - полиурия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в суставах, обострение подагры.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации мочевины в моче; часто - повышение концентрации азота мочевины крови.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Самый низкий уровень количества лейкоцитов и тромбоцитов отмечается через 7-14 дней, восстановление картины крови происходит обычно через 21 день после окончания курса.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота; редко – стоматит, нарушение функции печени, обычно проявляющееся в виде повышения активности печеночных ферментов и/или уровня билирубина в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический цистит, дизурия, частое мочеиспускание и другие симптомы воспаления мочевого пузыря (кровь в моче, болезненное мочеиспускание), нарушение функции почек (повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, снижение клиренса креатинина. глюкозурия). Также может наблюдаться протеинурия и метаболический ацидоз.

Со стороны ЦНС: дезориентация, спутанность сознания, галлюцинации, повышенная утомляемость, ажитация, энцефалопатия; менее часто - головокружение; редко - судорожные припадки, кома, периферическая полиневропатия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение функции половых желез (азооспермия, аменорея).

Со стороны кожи и кожных придатков: обратимая алопеция, фотосенсибилизация.

Местные реакции: покраснение, отечность или боль в месте введения.

Прочие: кардиотоксическое действие, иммуносупрессия, инфекционные осложнения, замедление скорости заживления ран, легочные симптомы (кашель или одышка), повышение температуры тела, аллергические реакции.

Инозин пранобекс - синтетическое производное пурина, представляет собой комплекс, содержащий инозин и N,N-диметиламино-2-пропанол в молярном соотношении 1:3. Обладает иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Эффективность комплекса определяется присутствием инозина, второй компонент повышает его доступность для лимфоцитов.

Восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитов, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждает снижение активности лимфоцитов под влиянием глюкокортикоидов, нормализует включение в них тимидина. Инозин пранобекс стимулирует активность Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию иммуноглобулина G (IgG), интерферона гамма, интерлейкинов ИЛ-1 и ИЛ-2, снижает образование противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов.

Препарат проявляет противовирусную активность in vivo в отношении вируса простого герпеса, цитомегаловируса, вируса кори, вируса Т-клеточной лимфомы человека (тип III), полиовирусов, вирусов гриппа А и В, ЕСНО-вируса (энтероцитопатогенного вируса человека), вирусов энцефаломиокардита и конского энцефалита. Механизм противовирусного действия инозина пранобекса связан с ингибированием вирусной РНК и дигидроптероатсинтетазы, участвующей в репликации некоторых вирусов, усиливает подавленный вирусами синтез мРНК лимфоцитов, что сопровождается уменьшением синтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами обладающих противовирусными свойствами альфа и гамма интерферонов. При комбинированном назначении усиливает действие интерферона альфа, ацикловира и зидовудина.

Ифосфамид - алкилирующий цитостатик из группы азотистого иприта, производный оксазафосфоринов. Противоопухолевая активность ифосфамида обусловлена алкилированием нуклеофильных центров, нарушением синтеза ДНК и блокированием митотического деления опухолевых клеток. Повреждения ДНК наиболее часто происходят в фазах G1 и G2 клеточного цикла.

Всасывание и распределение

После приема внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ и обладает хорошей биодоступностью. C_max в плазме крови определяется через 1-2 ч.

Не обнаружено кумуляции препарата в организме.

Метаболизм и выведение

Быстро подвергается метаболизму и выделяется почками. Метаболизируется аналогично эндогенным пуриновым нуклеотидам с образованием мочевой кислоты. N,N-диметиламино-2-пропанол метаболизируется до N-оксида, а 4-ацетамидобензоат - до о-ацилглюкуронида.

Т_1/2 составляет 3.5 ч для N,N-диметиламино-2-пропанола и 50 мин - для 4-ацетамидобензоата. Инозин пранобекс и его метаболиты выводятся из организма почками в течение 24-48 ч.

После в/в введения активное вещество, являющееся пролекарством (неактивная транспортная форма), метаболизируется в фармакологически активный метаболит 4-гидроксиифосфамид. Активизируется ферментами (фосфоамидазы) печени и опухолевой ткани. У больных с нарушениями функции печени активация замедлена и даже снижена.

После однократного в/в введения 5 г/м² плазменная концентрация снижается биоэкспоненциально, с T_1/2 конечной фазы - 15 ч и выведением 61% дозы в неизмененном виде; при меньших дозах (1.6-2.4 г/м²) выведение протекает моноэкспоненциально, с T_1/2 около 7 ч, при этом доля неизмененного препарата в моче снижается в 4-5 раз (12-18% дозы).

Применение препарата Гроприносин -Рихтер во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано, т.к. безопасность применения не установлена.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 3 лет (масса тела до 15-20 кг).

Необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) нет.

Инозин пранобекс, как и другие противовирусные средства, наиболее эффективен при острых вирусных инфекциях, если лечение начато на ранней стадии болезни (первые сутки).

Поскольку инозин выводится из организма в форме мочевой кислоты, при назначении препарата Гроприносин -Рихтер одновременно с препаратами, увеличивающими концентрацию мочевой кислоты, или с препаратами, нарушающими функцию почек, необходимо контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.

У пожилых пациентов чаще, чем у пациентов среднего возраста, происходит повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и в моче.

Пациенты со значительно повышенной концентрацией мочевой кислоты в организме могут одновременно принимать препараты, понижающие ее концентрацию.

Инозин пранобекс следует с осторожностью применять пациентам с острой печеночной недостаточностью, поскольку препарат подвергается метаболизму в печени.

Гроприносин -Рихтер содержит 650 мг сахарозы в 1 мл сиропа, что необходимо учитывать пациентам с сахарным диабетом. Препарат содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные). При появлении любых признаков аллергии, следует прекратить прием препарата Гроприносин -Рихтер и обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние инозина пранобекса на психомоторные функции организма и способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами не исследовалось. При применении препарата следует учитывать возможность возникновения головокружения и сонливости.

Перед началом лечения необходима санация очагов хронической инфекции и коррекция возможных нарушений электролитного баланса.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать картину периферической крови (особенно, обращая внимание на число нейтрофилов и тромбоцитов), лабораторные показатели функции печени, почек, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.

Женщинам и мужчинам во время лечения и втечение 3-х месяцев после окончания терапии ифосфамидом следует использовать надежные способы контрацепции.

При нарушении функции почек и оттока мочи, возможно повышение частоты токсического действия препарата на ЦНС, в связи с чем может возникнуть необходимость снижения дозы ифосфамида.

Для обеспечения выведения мочевой кислоты больным следует потреблять достаточное количество жидкости.

При появлении первых признаков воспаления мочевого пузыря или появления крови в моче, терапия ифосфамидом должна быть прекращена.

При лечении ифосфамидом возможно подавление естественных защитных механизмов, выработка антител в организме больного в ответ на введение вакцин может снижаться.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время проведения терапии препаратом Холоксан могут возникнуть тошнота и рвота, а также явления энцефалопатии, что может влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами. Потому следуeт воздержаться от управления автомобилем и другими транспортными средствами. Не следует также работать с электрическими инструментами и механизмами.

Иммунодепрессанты ослабляют иммуностимулирующий эффект инозина пранобекса.

Инозин пранобекс следует применять с осторожностью пациентам, принимающим одновременно ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол) или препараты, способные блокировать канальцевую секрецию мочевой кислоты, например, "петлевые" диуретики (фуросемид, торасемид, этакриновая кислота), т.к. это может приводить к повышению концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Совместное применение инозина пранобекса с зидовудином приводит к увеличению концентрации зидовудина в плазме крови и удлиняет его период полувыведения. Таким образом, при совместном применении инозина пранобекса с зидовудином может потребоваться коррекция дозы зидовудина.

Если пациент принимает перечисленные выше лекарственные препараты или другие лекарственные препараты (в т.ч. безрецептурные), перед применением препарата Гроприносин -Рихтер следует проконсультироваться с врачом.

При одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими миелотоксический, нейротоксический и нефротоксический эффекты, возможно усиление побочного действия.

При совместном применении с индукторами микросомальных ферментов печени возможно увеличение образования алкилирующих метаболитов.

При одновременном применении усиливает гипогликемический эффект противодиабетических препаратов.

Аллопуринол усиливает миелосупрессию.

Месна снижает нефротоксичность.

Ифосфамид может усиливать реакцию кожи на облучение.

Одновременный прием варфарина может привести к снижению свертываемости крови и к увеличению риска кровотечения.

Лечение: при передозировке показано промывание желудка и симптоматическая терапия.

Симптомы: более быстрое развитие и резкая выраженность основных побочных эффектов.

Лечение: симптоматическое, с обязательным использованием месны.