Гуарем и Меркаптопурин

• сахарный диабет 2 типа с сопутствующим ожирением, при неэффективности диетических мероприятий (в составе комплексной терапии);
• гиперхолестеринемия, при неэффективности диетических мероприятий;
• избыточная масса тела, ожирение.

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз (индукция ремиссии и поддерживающая терапия).

Препарат принимают внутрь.

Сахарный диабет 2 типа: по 1 саше (5 г) или по 2 саше (2,5 г) 3 раза в сутки во время еды.

Гиперхолестеринемия: по 1 саше (5 г) или по 2 саше ( 2,5г) 2- 5 раз в сутки во время еды.

Избыточная масса тела: по 1 саше (5 г) или по 2 саше (2,5 г) 3 раза в сутки во время еды.

Терапию препаратом Гуарем предпочтительно начинать с низкой дозы, например 2.5 г, поскольку таким образом можно избежать развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, вызываемых препаратом.

Гуарем в гранулах следует принимать либо вместе с пищей, либо запивая жидкостью (вода, сок, молоко) во время еды. Сухие гранулы Гуарем не следует принимать без пищи. На одну дозу гранул следует выпивать не менее одного стакана жидкости.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Меркаптопурин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. Дозу и продолжительность лечения определяют в зависимости от того, какие цитотоксические средства и в каких дозах назначают одновременно с меркаптопурином.

• обструктивные или стенотические поражения желудочно-кишечного тракта;
• детский возраст (данные о применении отсутствуют);
• повышенная чувствительность к гуаровой камеди.

Повышенная чувствительность к меркаптопурину; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: угнетение функции костно-мозгового кроветворения, острые вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай) грибковые и бактериальные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперурикемия, подагра или уратный нефролитиаз; возраст до 2 лет.

Побочные эффекты гуаровой камеди в основном легкие и преходящие. Побочные эффекты ограничиваются главным образом пищеварительным трактом. Чаще всего отмечают метеоризм, развивающийся приблизительно в 50% случаев. Кроме того, возможны боли в животе, тошнота, диарея. Гуаровая камедь очень редко вызывает обструкцию пищевода или тонкой кишки, и приблизительно в 50% таких случаев в анамнезе выявляют заболевания пищевода или кишечника. Ингаляция пыли, содержащей гуаровую камедь, может вызывать аллергический ринит и ночное апноэ.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка отек лица).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия, внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность (гепатотоксичность имеет токсико-аллергический генез и чаще возникает при превышении рекомендуемой дозы в 2,5 мг/кг/сут или 75 мг/м²/сут); редко - изъязвление слизистой оболочки полости рта, диарея, панкреатит, гепатонекроз; очень редко - изъязвление слизистой оболочки кишечника.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - преходящая олигоспермия.

Прочие: снижение иммунитета, присоединение вторичных инфекций, гиперпигментация кожи; гиперурикемия и нефропатия вследствие лизиса опухоли; очень редко - развитие вторичных лейкозов, миелодисплазии и гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при применении комбинации с антагонистами фактора некроза опухоли (анти-ФНО-терапия).

Гуаровая камедь представляет собой пищевые волокна, получаемые из семян Cyamopsis Tetragonolobus, растения семейства бобовых. Гуаровая камедь - это полисахарид, образующий в воде вязкий гель.

Гуаровая камедь замедляет опорожнение желудка, а также всасывание углеводов в тонкой кишке. Тем самым, снижается уровень глюкозы в крови.

Снижение уровня холестерина в плазме обеспечивается уменьшением всасывания холестерина, увеличением секреции желчных кислот, а также активацией метаболизма холестерина в печени. Таким образом, действие гуаровой камеди оказывается сходным с действием ионообменных смол, связывающих желчные кислоты. При монотерапии гуаровая камедь уменьшает уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности в плазме крови приблизительно на 10-15%.

Меркаптопурин оказывает противоопухолевое и иммунодепрессивное действие. Является конкурентным антагонистом пуриновых оснований. Конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу. Трансформируется в меркаптопуринфосфорибозил, который под влиянием тиопуринметилтрансферазы превращается в метилмеркаптопурин. Меркаптопуринфосфорибозил и метилмеркаптопурин угнетают глутамин-5-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу (первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов); в результате нарушается митотический цикл (S-фаза), особенно в быстро пролиферирующих клетках костного мозга и опухолей, тормозится рост злокачественных новообразований и проявляется цитотоксический эффект.

Гуаровая камедь в желудочно-кишечном тракте не всасывается. В желудочно-кишечном тракте гуаровая камедь частично разрушается бактериями.

Всасывание после приема внутрь вариабельно, в среднем составляет около 50%. C_max меркаптопурина в плазме крови отмечается в среднем через 2.2 ч (0.5 - 4.0 ч).

Связывание с белками плазмы - около 20%. Слабо проникает через ГЭБ, обнаруживается в спинномозговой жидкости в незначительных количествах.

T_1/2 составляет приблизительно 90-130 мин. T_1/2 трехфазный: I фаза - 47 мин у взрослых и 21 мин у детей, II и III фазы - 2.5 и 10 ч, довольно быстрое разрушение связано с включением его в пути метаболизма, свойственные всем пуринам. Фармакологический эффект в большей степени обусловлен метаболитами, выведение которых происходит через почки путем канальцевой секреции и гломерулярной фильтрации. В моче метаболиты обнаруживаются уже через 2 ч после приема, 46% меркаптопурина выводится за первые сутки. Метаболиты продолжают определяться в моче на протяжении нескольких недель после прекращения лечения; метаболиты фармакологически активны и имеют больший T_1/2, чем сам меркаптопурин.

В моче после перорального приема определяются: неизмененный меркаптопурин, тиомочевая кислота (образуется в результате прямого окисления с участием ксантиноксидазы) и несколько метилированных тиопуринов.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью следует применять у детей в возрасте до 2 лет.

У пациентов пожилого и старшего возраста рекомендуется контролировать функцию печени и почек. В случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности, дозу следует снизить.

Риск обструктивных поражений желудочно-кишечного тракта, вызываемый приемом гуаровой камеди, может увеличиваться при наличии в анамнез нарушений функции пищевода, желудка или кишечника. В начале применения гуаровой камеди на фоне терапии инсулином или производными сульфонилмочевины возможно увеличение риска развития гипогликемии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гуаровая камедь не влияет на способность управлять автотранспортными средствами и другими механизмами. Однако развитие гипогликемии на фоне применения гуаровой камеди в сочетании с другими гипогликемическими препаратами может привести к нарушению способности управлять автотранспортными средствами и выполнять другие действия, требующие внимания. У пациентов с сахарным диабетом с хорошим гликемическим контролем препарат не влияет на способность управлять автотранспортными средствами и другими механизмами.

Меркаптопурин следует применять только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков.

Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии рекомендуется ежедневный контроль), а также печеночных тестов (каждую неделю - в начале терапии, каждый месяц - в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в плазме крови.

При применении меркаптопурина может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие.

При снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, появлении желтухи или других признаков гепатотоксичности меркаптопурин следует отменить. При своевременной отмене меркаптопурина миелосупрессия и гепатотоксичность обратимы.

В период индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии.

Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости аллопуринол и подщелачивание мочи.

Меркаптопурин может повышать риск возникновения вторичных злокачественных новообразований и нефропатии, обусловленной повышением образования мочевой кислоты.

В редких случаях у некоторых людей отмечается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Пациенты с дефицитом ТПМТ могут быть в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения меркаптопурина.

Также сообщалось о возможной связи между пониженной активностью ТПМТ и вторичной лейкемии и миелодисплазии у лиц, получающих меркаптопурин в комбинации с другими цитостатическими препаратами.

В период лечения любого из половых партеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Во время лечения, и как минимум в течение 3 месяцев после его завершения, следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контактов с людьми, иммунизированными живыми вакцинами и получившими пероральную вакцину против полиомиелита.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку при применении меркаптопурина возможно возникновение таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, диарея, артралгия и др., необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, а так же при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Гуаровая камедь может замедлять абсорбцию из кишечника ряда препаратов. Однако, существенных изменений биодоступности других препаратов не отмечено. Выявлено замедление абсорбции парацетамола, дигоксина, буметадина. Считается, что это взаимодействия имеет небольшую клиническую значимость; в то же время описано снижение биодоступности феноксиметилпенициллина, метформина, глибенкламида, пероральных контрацептивов при одновременном применении с гуаровой камедью. Следовательно, следует избегать применения гуаровой камеди одновременно с указанными препаратами.

При совместном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию (особенно с урикозурическими противоподагрическими препаратами - пробенецид, сульфинпиразон, колхицин) повышается риск развития нефропатии.

Винкристин и метотрексат повышают (взаимно) активность и токсичность.

Аллопуринол и азатиоприн снижают интенсивность метаболизма меркаптопурина за счет ингибирования ксантиноксидазы.

Меркаптопурин усиливает действия непрямых антикоагулянтов, повышая тем самым риск развития кровотечений.

Препараты, подавляющие костномозговое кроветворение (в т.ч. ко-тримоксазол), цитостатики, а также лучевая терапия усиливают выраженность лейкопении и тромбоцитопении.

При одновременном применении с ГКС, азатиоприном, хлорамбуцилом, кортикотропином, циклофосфамидом и циклоспорином повышается риск развития инфекции и вторичных опухолей (усиление иммунодепрессивного действия).

Одновременный прием с доксорубицином значительно увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Отмечается перекрестная устойчивость клеток к меркаптопурину и к производным тиогуанина.

При одновременном назначении препаратов, ингибирующих тиопуринметилтрансферазу (например, олсалазин, месалазин, сульфасалазин) - более быстрое развитие миелосупрессии. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса. Возможно усиление побочного действия вакцины и снижения выработки антител в ответ на введение, как живых, так и инактивированных вакцин.

Случаев передозировки гуаровой камедью не описано. Прием высоких доз препарата с большой вероятностью может вызвать нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта; следует учитывать риск обструктивного поражения кишечника.