Гэттестив и Рабиет

• для лечения пациентов в возрасте от 1 года и старше с синдромом короткой кишки (СКК). Пациенты должны быть в стабильном состоянии после периода адаптации кишечника после перенесенной операции.

• язвенная болезнь желудка в фазе обострения и язва анастомоза;
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• эрозивная и язвенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь или рефлюкс-эзофагит;
• поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• синдром Золлингера-Эллисона и другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией;
• в комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью.

Препарат Гэттестив предназначен только для п/к введения.

Раствор препарата следует вводить п/к 1 раз/сут, ежедневно, чередуя участки инъекции в четырех квадрантах брюшной стенки. Если введение препарата в живот осложняется болевыми ощущениями, формированием рубцов или уплотнением ткани, для инъекции можно использовать область бедра.

Не следует вводить препарат Гэттестив в/в или в/м.

Лечение необходимо начинать под контролем врача, который имеет опыт лечения пациентов с СКК.

Терапию не следует начинать до тех пор, пока пациент не достигнет стабильного состояния после периода адаптации кишечника. До начала терапии следует провести оптимизацию и стабилизацию в/в вводимой жидкости и парентерального питания.

По результатам оценки клинического состояния пациента врач должен определить индивидуальные задачи терапии и предпочтения пациента. Терапию следует прекратить, если не достигнуто общее улучшение состояния пациента. Эффективность и безопасность терапии у всех пациентов следует непрерывно контролировать в соответствии с клиническими рекомендациями.

Режим дозирования

Взрослые пациенты

Рекомендуемая доза препарата Гэттестив составляет 0.05 мг/кг массы тела 1 раз/сут ежедневно. Ниже в таблице 1 указан объем вводимого раствора препарата с учетом массы тела пациента. В связи с гетерогенностью популяции пациентов с СКК, некоторым пациентам может потребоваться тщательно контролируемое снижение суточной дозы препарата для улучшения переносимости лечения.

В случае пропуска дозы препарата необходимо ввести ее как можно раньше в этот же день.

Эффективность терапии следует оценивать через 6 месяцев лечения. Ограниченные данные клинических исследований показали, что некоторые пациенты могут отреагировать на терапию спустя более длительный период времени (т.е. те, у кого еще сохраняется толстая кишка или дистальный/терминальный отдел подвздошной кишки); если через 12 месяцев терапии не достигнуто общее улучшение, необходимо повторно оценить потребность в продолжении лечения.

Продолжение терапии рекомендуется и для пациентов, которые отказались от парентерального питания.

Таблица 1

Дети (≥1 года)

Терапию должен начинать врач, имеющий опыт лечения СКК у детей.

Рекомендуемая доза препарата Гэттестив у детей и подростков (в возрасте от 1 года до 17 лет) такая же, как у взрослых пациентов (0.05 мг/кг массы тела 1 раз/сут ежедневно). Ниже в таблице 2 указан рекомендуемый объем препарата с учетом массы тела ребенка.

В случае пропуска дозы препарата необходимо ввести ее как можно раньше в этот же день.

Рекомендуемый период терапии составляет 6 месяцев, после которого следует оценить эффективность терапии. У детей младше 2 лет эффективность терапии рекомендуется оценивать через 12 недель терапии. Отсутствуют данные о применении препарата более 6 месяцев у детей.

Таблица 2

Объем шприца для инъекций для применения у детей должен быть 0.5 мл или меньше, с ценой деления 0.01 мл.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы препарата у пациентов старше 65 лет не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы не требуется у взрослых пациентов или детей с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Суточная доза препарата должна быть снижена на 50% у взрослых пациентов или детей с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени (с КК менее 50 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции дозы не требуется у взрослых пациентов или детей с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести, учитывая результаты клинических исследований тедуглутида у пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлд-Пью. Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводилось (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Дети

Безопасность и эффективность препарата Гэттестив у детей младше 1 года не установлены, данные отсутствуют.

Инструкция по приготовлению раствора лекарственного препарата Гэттестив

Количество флаконов, необходимых для введения одной дозы препарата, следует определять в зависимости от массы тела пациента и рекомендуемой дозы 0.05 мг/кг/сут.

Во время каждого визита врач должен взвесить пациента, определить суточную дозу, которую следует вводить до следующего визита, проинструктировав соответствующим образом пациента.

Таблицы с рекомендуемыми для инъекции объемами раствора препарата с учетом рекомендуемой дозы на кг массы тела и для детей, и для взрослых представлены выше в этом разделе.

Если требуются 2 флакона препарата, необходимо повторить процедуру растворения порошка для второго флакона, а затем забрать дополнительный объем раствора препарата из второго флакона в шприц, уже содержащий раствор из первого флакона. Объем раствора, оставшийся после введения назначенной дозы препарата, необходимо удалить и утилизировать.

Только для однократного применения.

Инструкция по подготовке и введению препарата Гэттестив

В упаковке препарата Гэттестив содержится:

• 1 или 28 флаконов с 5 мг тедуглутида в виде порошка (лиофилизата);
• 1 или 28 предварительно заполненных шприцев с растворителем.

Необходимые материалы, не включенные в упаковку:

• иглы для приготовления раствора препарата (размером 22G, 1¹/₂^"; 0.7 × 40 мм);
• 0.5 или 1 мл шприцы для инъекций (с интервалами шкалы 0.02 мл и меньше). Для детей следует использовать 0.5 мл шприц или меньше (с интервалами шкалы 0.01 мл и меньше) для инъекций;
• тонкие иглы для п/к инъекций (например, размером 26G, 5/8 (0.45 × 16 мм) или меньшие иглы для детей, если потребуется);
• салфетки, смоченные спиртом;
• тампоны, пропитанные спиртом;
• плотно закрывающийся контейнер для безопасной утилизации использованных шприцев и игл.

Примечание: до начала процедуры следует убедиться в наличии чистой рабочей поверхности и вымыть руки.

1. Сборка предварительно заполненного шприца

После подготовки всех необходимых материалов следует выполнить сборку предварительно заполненного шприца следующим образом:

1.1. Взять предварительно заполненный шприц с растворителем и откинуть верхнюю часть пластикового колпачка таким образом, чтобы он был готов к присоединению иглы для приготовления раствора препарата.

1.2. Присоединить иглу для раствора препарата (22G 1¹/₂^"; 0.7 × 40 мм) к предварительно заполненному шприцу, завинтив ее по часовой стрелке.

2. Растворение препарата

2.1. Удалить пластиковый диск типа "flip-off" с флакона с порошком, протереть верхнюю часть флакона спиртовой салфеткой и дать высохнуть. Не прикасаться к верхней части флакона.

2.2. Снять колпачок с иглы на собранном, предварительно заполненном шприце с растворителем, не прикасаясь к кончику иглы.

2.3. Проткнуть иглой предварительно заполненного шприца центр резиновой пробки флакона с порошком и мягко надавить на поршень шприца, вводя весь растворитель во флакон.

2.4. Оставить иглу с пустым шприцем, присоединенными к флакону, примерно на 30 сек.

2.5. Осторожно вращать флакон между ладонями в течение 15 сек. Затем осторожно один раз повернуть флакон вверх- вниз, не вынимая иглу и пустой шприц из флакона.

Примечание: не следует трясти флакон. Встряхивание флакона может вызвать образование пены, которая затрудняет извлечение раствора препарата из флакона.

2.6. Оставить флакон с присоединенным пустым шприцем на 2 мин.

2.7. Проверить флакон на наличие нерастворившегося порошка. Если порошок остался, повторить этапы 2.5 и 2.6. Не трясти флакон. Если во флаконе по-прежнему остался нерастворившийся порошок, следует выбросить флакон и начать подготовку раствора препарата с новым флаконом порошка.

Примечание: приготовленный раствор должен быть прозрачным либо со слабой опалесценцией и бесцветным. Если раствор помутнел или содержит посторонние частицы, не следует использовать его.

Примечание: после приготовления следует немедленно ввести раствор. Приготовленный раствор, если он не был введен сразу после восстановления, следует хранить при температуре ниже 25°C не более 3 ч.

3. Подготовка шприца для инъекций

3.1. Удалить из флакона с раствором препарата пустой шприц для растворения порошка, оставив иглу во флаконе, и выбросить шприц.

3.2. Взять шприц для инъекций и присоединить его к игле, которая еще находится во флаконе.

3.3. Перевернуть флакон вверх дном, сдвинуть кончик иглы поближе к пробке и ввести весь раствор препарата в шприц, осторожно потянув за поршень.

Примечание: если врач определил для введения 2 флакона с препаратом, следует подготовить второй предварительно заполненный шприц с растворителем и второй флакон с порошком, как описано на этапах 1 и 2. Ввести раствор из второго флакона в тот же шприц для инъекций, повторив этап 3.

3.4. Отсоединить шприц для инъекций от иглы, оставив ее во флаконе. Выбросить флакон с иглой в контейнер для утилизации острых предметов.

3.5. Взять иглу для п/к инъекций, но не снимать с нее пластикового колпачка. Присоединить иглу к шприцу для инъекций, в котором содержится раствор препарата.

3.6. Проверить раствор в шприце на наличие пузырьков воздуха. При наличии пузырьков воздуха следует осторожно постучать по шприцу, пока они не поднимутся вверх. Затем осторожно вдавить поршень, чтобы выпустить воздух.

3.7. Доза/объем раствора препарата должна быть рассчитана лечащим врачом. Удалить избыточный объем раствора препарата из шприца, не снимая колпачка с иглы, пока в шприце не останется требуемая доза препарата.

4. Выполнение инъекции

4.1. Определить участок на животе или на бедре, если инъекции на животе болезненны или имеются уплотнения (см. рисунок).

Примечание: не следует использовать для выполнения инъекций одно и то же место каждый день - следует менять участки (используйте верхний, нижний, левый и правый квадрант живота), чтобы избежать дискомфорта. Следует избегать введения раствора препарата в воспаленные, припухлые участки, участки с рубцами или родинками, родимыми пятнами или другими поражениями кожи.

4.2. Круговыми движениями протереть намеченный участок кожи тампоном, пропитанным спиртом. Дать ему высохнуть.

4.3. Удалить пластиковый колпачок с иглы шприца для инъекций. Одной рукой осторожно взять очищенную кожу в месте инъекции. Другой рукой необходимо держать шприц, как карандаш. Отвести запястье назад и быстро ввести иглу под углом 45°.

4.4. Немного оттянуть поршень. Если появилась кровь в шприце, необходимо извлечь иглу и заменить на чистую иглу того же размера. Все еще можно использовать препарат, который уже находится в шприце. Следует попробовать ввести в другое место на обработанном участке кожи.

4.5. Следует вводить препарат медленно, постоянно надавливая на поршень, пока весь раствор препарата не будет введен, а шприц пуст.

4.6. Потянуть иглу, вынимая ее из кожи, выбросить иглу и шприц в контейнер для утилизации острых предметов. Может возникнуть небольшое кровотечение. Если потребуется, следует осторожно прижать место инъекции ватным тампоном или марлевой салфеткой, пока не прекратится кровотечение.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая и не измельчая. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

При язвенной болезни желудка в фазе обострения и язве анастомоза рекомендуется принимать по 20 мг 1 раз/сут. Обычно излечение наступает после 6 недель терапии, однако в некоторых случаях длительность лечения может быть увеличена еще на 6 недель.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в фазе обострения рекомендуется принимать по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 2 до 4 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 4 недели.

При лечении эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или рефлюкс-эзофагите рекомендуется принимать по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 4 до 8 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 8 недель.

При поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) рекомендуется принимать по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения зависит от состояния пациента.

При неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ) без эзофагита рекомендуется принимать по 20 мг 1 раз/сут.

Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное исследование пациента.

После купирования симптомов для предупреждения их последующего возникновения следует принимать препарат внутрь 1 раз/сут по требованию.

Для лечения синдрома Золлингера-Эллисона и других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией, дозу подбирают индивидуально. Начальная доза - 60 мг/сут, затем дозу повышают и назначают препарат в дозе до 100 мг/сут при однократном приеме или по 60 мг 2 раза/сут. Для некоторых пациентов дробное дозирование препарата является предпочтительным. Лечение следует продолжать по мере клинической необходимости. У некоторых пациентов с синдромом Золлингера-Элисона длительность лечения рабепразолом составляла до 1 года.

Для эрадикации Helicobacter pylori рекомендуется принимать по 20 мг 2 раза/сут по определенной схеме с соответствующей комбинацией антибиотиков. Длительность лечения составляет 7 дней.

Коррекция дозы у пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени концентрация рабепразола в крови обычно выше, чем у здоровых пациентов. При назначении препарата Рабиет пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует соблюдать осторожность.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия 20 мг для краткосрочного (до 8 недель) лечения ГЭРБ у детей в возрасте 12 лет и более подтверждена экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, подкрепляющих эффективность рабепразола натрия для взрослых и исследованиями безопасности и фармакокинетики для пациентов детского возраста. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и более составляет 20 мг 1 раз/сут продолжительностью до 8 недель.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия для лечения ГЭРБ у детей в возрасте до 12 лет не установлена.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия для применения по другим показаниям не установлена для пациентов детского возраста.

• гиперчувствительность к тедуглутиду и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• диагностированное или подозреваемое злокачественное новообразование;
• пациенты с наличием в анамнезе (в течение последних 5 лет) злокачественных новообразований ЖКТ, в т.ч. гепатобилиарной системы и поджелудочной железы;
• детский возраст до 1 года (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Гэттестив пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, сердечно-сосудистой недостаточностью или артериальной гипертензией (см. раздел "Особые указания"); пациентам, принимающим одновременно препараты, требующие титрования дозы или имеющие узкий терапевтический индекс (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие"); пациентам с тяжелыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердца и сосудов, легких, почек, печени, ЦНС или эндокринной системы, а также инфекционными заболеваниями) в связи с недостаточными клиническими данными.

• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам или к вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью: следует назначать препарат в детском возрасте, при почечной недостаточности тяжелой степени.

Обзор профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР), зарегистрированными в клинических исследованиях тедуглутида, были: боль в животе, вздутие живота, инфекции дыхательных путей (включая назофарингит, грипп, инфекции верхних и нижних дыхательных путей), тошнота, реакции в месте инъекции, головная боль и рвота. Примерно у 38% пациентов со стомой, получавших терапию тедуглутидом, развились осложнения со стороны стомы. Большинство НР были легкой или средней степени тяжести.

Не получено новых сигналов по безопасности у пациентов, получавших тедуглутид в дозе 0.05 мг/кг/сут до 30 месяцев в ходе продленного, открытого исследования.

Перечень НР в виде таблицы

Представленные ниже НР распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Все НР, зарегистрированные в рамках пострегистрационного периода применения препарата, выделены курсивом.

* Включает следующие предпочтительные термины: назофарингит, грипп, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции нижних дыхательных путей.

⁺ Включает следующие предпочтительные термины: панкреатит, острый панкреатит и хронический панкреатит.

^◊ Включает следующие предпочтительные термины: гематома в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, припухлость в месте инъекции и кровотечение в месте инъекции.

Описание отдельных нежелательных реакций

Иммуногенность

В соответствии с потенциально иммуногенными свойствами лекарственных препаратов, содержащих пептиды, применение препарата Гэттестив может инициировать выработку антител. Согласно объединенным данным 2 клинических исследований, проведенных у взрослых пациентов с СКК (6-месячное рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование с последующим 24-месячным открытым клиническим исследованием), которые получали п/к инъекции тедуглутида в дозе 0.05 мг/кг 1 раз/сут, антитела к тедуглутиду были обнаружены у 3% (2/60) пациентов через 3 месяца, у 17% (13/77) пациентов через 6 месяцев, у 24% (16/67) пациентов через 12 месяцев, у 33% (11/33) пациентов через 24 месяца, и у 48% (14/29) пациентов через 30 месяцев лечения. В ходе клинических исследований 3 фазы у 28% пациентов с СКК, которые получали тедуглутид в течение ≥2 лет, были обнаружены антитела к белку E. coli (остаточные белки штамма-продуцента). Продукция антител не ассоциировалась с клинически значимыми данными по безопасности, снижением эффективности или изменением фармакокинетики тедуглутида.

Реакции в месте инъекций

Реакции в месте инъекции развивались у 26% пациентов с СКК, получавших лечение тедуглутидом, по сравнению с 5% пациентов в группе плацебо. Реакции включали гематому, эритему, боль, припухлость и кровотечение в месте инъекции (см. также раздел "Особые указания"). Большинство реакций были умеренными по своей тяжести и не приводили к отмене препарата.

C-реактивный белок

В течение первых 7 дней терапии тедуглутидом наблюдали умеренное повышение концентрации C-реактивного белка примерно до 25 мг/л, которое непрерывно уменьшалось по мере продолжения ежедневного введения препарата. Через 24 недели применения тедуглутида у пациентов отмечалось небольшое общее повышение концентрации С-реактивного белка, в среднем на 1.5 мг/л. Эти изменения не сопровождались изменениями других лабораторных показателей или клиническими симптомами. Не наблюдалось клинически значимого среднего увеличения концентрации С-реактивного белка от исходного значения после продленной терапии тедуглутидом в течение до 30 месяцев.

Дети

В 2 завершенных клинических исследованиях 87 детей (в возрасте от 1 года до 17 лет) получали тедуглутид в течение периода до 6 месяцев. Ни один пациент не завершил преждевременно исследование из-за развития нежелательного явления. В целом, профиль безопасности тедуглутида (включая тип и частоту НР, а также иммуногенность) у детей и подростков (в возрасте 1-17 лет) был схожим с таковым у взрослых пациентов.

Длительные данные по безопасности еще отсутствуют для детской популяции. Отсутствуют данные и для детей младше 1 года.

Исходя из опыта клинических исследований можно сделать вывод, что рабепразол обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты в целом слабо выраженные или умеренные и носят преходящий характер.

При применении рабепразола в ходе клинических исследований отмечались следующие побочные эффекты.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту.

Прочие: сыпь, периферические отеки.

В ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о следующих побочных эффектах.

Со стороны пищеварительной системы: повышение активности печеночных ферментов; редко - гепатит, желтуха. У пациентов с циррозом печени редко сообщалось о развитии печеночной энцефалопатии.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, артралгия.

Аллергические реакции: редко - буллезные высыпания, крапивница, острые системные аллергические реакции; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: редко - гипомагниемия; очень редко - развитие интерстициального нефрита, гинекомастии.

Изменений других лабораторных показателей в ходе приема рабепразола натрия не наблюдалось.

Согласно данным постмаркетингового наблюдения при приеме ингибиторов протонной помпы возможно увеличение риска возникновения переломов.

Тедуглутид представляет собой аналог глюкагоноподобного пептида-2 (ГПП-2), производимый в клетках Escherichia coli с помощью рекомбинантной ДНК-технологии.

Механизм действия

Природный ГПП-2 человека, секретируемый L клетками кишечника, усиливает кишечный и портальный кровоток, подавляет секрецию соляной кислоты в желудке и снижает перистальтику кишечника. В доклинических исследованиях показано, что тедуглутид сохраняет целостность слизистой оболочки, стимулируя восстановление и нормальный рост кишечника путем увеличения размера кишечных ворсинок и глубины крипт.

Фармакодинамика

Подобно ГПП-2, тедуглутид представляет собой полипептидную цепь из 33 аминокислот, в которой аланин заменен на глицин во втором положении позиции N-конца. Замена единственной аминокислоты по сравнению с естественно вырабатываемым ГПП-2 приводит к возникновению устойчивости к расщеплению in vivo под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), что удлиняет период полувыведения тедуглутида. Тедуглутид увеличивает размер ворсинок и глубину крипт эпителия кишечника.

В соответствии с данными доклинических исследований (см. раздел "Особые указания") и предполагаемым механизмом действия, одновременно с трофическими эффектами в отношении слизистой оболочки кишечника, существует риск стимулирования роста новообразований тонкой и/или толстой кишки. Проведенные клинические исследования не смогли ни исключить, ни подтвердить наличие этого повышенного риска. В ходе КИ отмечено несколько случаев образования доброкачественных колоректальных полипов, однако частота их образования не увеличивалась в сравнении с пациентами, получавшими плацебо. Помимо необходимости в проведении колоноскопии для удаления полипов к моменту начала терапии (см. раздел "Особые указания"), за каждым пациентом необходимо вести постоянное наблюдение с учетом его характеристик (например, возраста, основного заболевания, наличия полипов в анамнезе).

Ингибитор Н⁺-К⁺-АТФ-азы. Противоязвенный препарат.

Механизм действия

Рабепразол натрия принадлежит к классу антисекреторных соединений, производных бензимидазола. Рабепразол натрия подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования Н⁺/К⁺ АТФ-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н⁺/К⁺ АТФ-аза представляет собой белковый комплекс, который функционирует как протонный насос, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протонного насоса в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулируемой секреции кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторное действие

После приема внутрь рабепразола натрия в дозе 20 мг антисекреторный эффект развивается в течение 1 ч. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 ч после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69% и 82% соответственно и продолжается до 48 ч. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по Т_1/2 (примерно 1 ч). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н⁺/К⁺ АТФ-азой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после 3 дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.

Влияние на концентрацию гастрина в плазме крови

В ходе клинических исследований пациенты принимали рабепразол натрия в дозах 10 или 20 мг ежедневно при продолжительности лечения до 43 мес. Концентрация гастрина в плазме крови была повышена первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромаффинноподобные клетки

При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинноподобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не обнаружены.

В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/сут или 20 мг/сут) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не было зарегистрировано ни одного случая аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты

Системные эффекты рабепразола натрия в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при приеме внутрь в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, концентрацию паратиреоидного гормона в крови, а также концентрацию кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, ФСГ, ЛГ, ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Всасывание

Тедуглутид быстро всасывается из места п/к инъекции; C_max в плазме крови достигается примерно через 3-5 ч после введения препарата во всех дозах. Абсолютная биодоступность тедуглутида для п/к введения высокая (88%). Не наблюдалось кумуляции тедуглутида после повторного п/к введения.

Скорость и степень абсорбции тедуглутида пропорциональны дозе при однократном и повторном п/к введении в дозах до 20 мг.

Распределение

После п/к введения кажущийся V_d тедуглутида составляет 26 л у пациентов с синдромом короткой кишки.

Метаболизм

Метаболизм тедуглутида изучен не полностью. Т.к. тедуглутид является пептидом, его метаболизм, вероятно, соответствует основному механизму метаболизма пептидов.

Выведение

Терминальный Т_1/2 тедуглутида составляет примерно 2 ч. После в/в введения плазменный клиренс тедуглутида составил примерно 127 мл/ч/кг, что эквивалентно скорости клубочковой фильтрации. В ходе исследования фармакокинетики препарата было подтверждено выведение тедуглутида почками у пациентов с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. После п/к введения тедуглутида сходные значения C_max продемонстрированы во всех возрастных группах с помощью метода популяционного фармакокинетического моделирования. Однако более низкая экспозиция (AUC) и более короткий Т_1/2 отмечены у пациентов в возрасте от 1 года и до 17 лет по сравнению со взрослыми пациентами. Фармакокинетический профиль тедуглутида у этой популяции детей (согласно значениям клиренса и V_d) отличался от такового у взрослых пациентов после коррекции на массу тела. В частности, клиренс снижается с увеличением возраста от 1 года и по мере взросления. Отсутствуют данные у пациентов детского возраста с почечной недостаточностью средней тяжести или тяжелой степени, или терминальной стадией почечной недостаточности.

Пол. В клинических исследованиях не наблюдалось значимых различий в зависимости от пола пациентов.

Пожилые пациенты. В клинических исследованиях 1 фазы не выявлены различия в параметрах фармакокинетики тедуглутида у здоровых добровольцев моложе 65 лет в сравнении с добровольцами старше 65 лет. Опыт применения тедуглутида у добровольцев в возрасте от 75 лет и старше ограничен.

Нарушение функции печени. В клинических исследованиях 1 фазы оценивали влияние печеночной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в дозе 20 мг. Максимальная экспозиция и общая величина экспозиции тедуглутида после однократного п/к введения дозы 20 мг были ниже (10-15%) у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек. В клинических исследованиях 1 фазы оценивали влияние почечной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в дозе 10 мг. По мере прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии значения основных параметров фармакокинетики тедуглутида увеличивались в 2.6 (AUC_inf) и 2.1 (C_max) раза по сравнению со значениями у здоровых добровольцев.

Всасывание и распределение

Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, С_max в плазме крови достигаются примерно через 3.5 ч после приема в дозе 20 мг. Изменение С_max в плазме крови, значений AUC рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после приема внутрь в дозе 20 мг (по сравнению с в/в введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола. Ни время приема препарата в течение суток, ни одновременный прием антацидов не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 ч и более, однако ни С_max, ни степень абсорбции не изменяются.

Связывание рабепразола с белками плазмы крови составляет около 97%.

Метаболизм и выведение

Основным метаболитом является тиоэфир (M1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он определялся в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема рабепразола в дозе 80 мг.

После однократного приема ¹⁴С-меченного рабепразола натрия в дозе 20 мг неизмененный препарат в моче не обнаружен. Около 90% рабепразола выводится через почки главным образом в виде двух метаболитов: коньюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится через кишечник.

Суммарное выведение составляет 99.8%. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола натрия с желчью.

У здоровых добровольцев T_1/2 из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0.7 до 1.5 ч), а суммарный клиренс составляет 3.8 мл/мин/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении метаболизма при "первом прохождении", а Т_1/2 из плазмы крови увеличен в 2-3 раза.

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (КК <5 мл/мин/1.73 м²), выведение рабепразола натрия схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и С_max у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем T_1/2 рабепразола составлял 0.82 ч у здоровых добровольцев; 0.95 ч - у пациентов во время гемодиализа и 3.6 ч - после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз/сут, хотя AUC удвоена и С_max увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.

У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола по 20 мг/сут у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а С_max повышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг/сут AUC увеличивается в 1.9 раза, а T_1/2 - в 1.6 раза по сравнению с теми же параметрами у "быстрых метаболизаторов", в то время как С_max увеличивается на 40%.

Беременность

Нет данных о применении препарата Гэттестив у беременных женщин. В исследованиях на животных не выявлено прямой или косвенной репродуктивной токсичности препарата Гэттестив (см. раздел "Особые указания"). В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Гэттестив у беременных женщин.

Период грудного вскармливания

Данных об экскреции тедуглутида с грудным молоком нет. У крыс среднее значение концентрации тедуглутида в молоке составило менее 3% от значения их плазменной концентрации после однократного п/к введения препарата в дозе 25 мг/кг. Нельзя исключать риск для новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата Гэттестив у женщин в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данных о влиянии тедуглутида на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных не выявили нарушения фертильности.

Данных о безопасности применения рабепразола при беременности нет. Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс препарат в небольших количествах проникает через плацентарный барьер. Препарат Рабиет не следует применять при беременности за исключением случаев, когда ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком. Соответствующие исследования у женщин в период грудного вскармливания не проводились. Вместе с тем, рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, поэтому препарат Рабиет не следует назначать женщинам в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение в детском возрасте до 1 года.

Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 12 лет.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия 20 мг для краткосрочного (до 8 недель) лечения ГЭРБ у детей в возрасте 12 лет и более подтверждена экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, подкрепляющих эффективность рабепразола натрия для взрослых и исследованиями безопасности и фармакокинетики для пациентов детского возраста. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и более составляет 20 мг 1 раз/сут продолжительностью до 8 недель.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия для лечения ГЭРБ у детей в возрасте младше 12 лет не установлена.

Безопасность и эффективность рабепразола натрия для применения по другим показаниям не установлена для пациентов детского возраста.

Коррекции дозы препарата у пациентов старше 65 лет не требуется.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Следует регистрировать каждый случай введения препарата Гэттестив пациенту, записывая ФИО пациента и номер серии препарата, чтобы сохранить связь между пациентом и введенным препаратом.

Взрослые пациенты

Колоректальные полипы

До начала терапии препаратом Гэттестив необходимо выполнить колоноскопию с удалением полипов. В течение первых 2 лет терапии препаратом Гэттестив рекомендуется ежегодно выполнять колоноскопию (или альтернативный метод визуализации). Далее колоноскопию рекомендуется выполнять не реже чем 1 раз в 5 лет. Потребность в увеличении частоты наблюдения определяется по данным индивидуальной оценки пациентов (например, возраст, основное заболевание). При обнаружении полипа следует придерживаться текущих рекомендаций по наблюдению за полипами. В случае развития злокачественной опухоли терапию препаратом Гэттестив следует прекратить.

Желудочно-кишечная неоплазия, включая печень и желчевыводящие протоки

В исследовании канцерогенности препарата на крысах доброкачественные опухоли были обнаружены в тонкой кишке и внепеченочных желчных протоках. Эти результаты не были подтверждены в клинических исследованиях длительностью более одного года. При обнаружении неоплазии ее следует удалить. В случае развития злокачественной опухоли терапию препаратом Гэттестив следует прекратить.

Желчный пузырь и желчевыводящие протоки

В ходе клинических исследований зарегистрированы случаи развития холецистита, холангита и желчнокаменной болезни. При появлении симптомов заболевания желчного пузыря или желчных протоков необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.

Заболевания поджелудочной железы

В ходе клинических исследований зарегистрированы нежелательные явления со стороны поджелудочной железы, такие как хронический и острый панкреатит, стеноз протока поджелудочной железы, инфекция поджелудочной железы и повышение активности амилазы и липазы в крови. При развитии нежелательных реакций со стороны поджелудочной железы необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.

Мониторинг тонкого кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы

В соответствии с руководствами по терапии необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с СКК. Как правило, это мониторинг признаков и симптомов нарушения функции тонкой кишки, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы, и, если потребуется, проведение дополнительных лабораторных исследований и соответствующих методов визуализации.

Непроходимость кишечника

В клинических исследованиях зафиксированы случаи непроходимости кишечника. В случае рецидива непроходимости кишечника необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.

Гиперволемия и электролитный баланс

Чтобы избежать гиперволемии или обезвоживания у пациентов, получающих терапию препаратом Гэттестив, требуется тщательная корректировка парентеральной поддержки. Электролитный баланс и водный баланс следует тщательно контролировать на протяжении всего лечения, особенно во время первоначального терапевтического ответа и прекращения лечения.

Гиперволемия. В клинических исследованиях наблюдались случаи гиперволемии. Гиперволемия наиболее часто развивалась в первые 4 недели терапии и уменьшалась со временем.

В связи с повышенным всасыванием жидкости необходимо контролировать пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как сердечная недостаточность и артериальная гипертензия, в отношении развития гиперволемии, особенно в начале терапии. Пациенты должны сообщать своему врачу о внезапной прибавке массы тела, отеке лица и области голеностопных суставов и/или одышке. В целом, гиперволемию можно предотвратить, своевременно выполнив соответствующую оценку потребности в парентеральном питании. Эту оценку необходимо проводить чаще в первые месяцы терапии.

В клинических исследованиях зарегистрированы случаи хронической сердечной недостаточности. При выраженном ухудшении заболевания сердечно-сосудистой системы необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом Гэттестив.

Обезвоживание. Пациенты с СКК подвержены обезвоживанию, которое может привести к острой почечной недостаточности.

Пациентам, получающим препарат Гэттестив, следует осторожно уменьшать парентеральное питание и не прекращать его применение резко. После уменьшения парентерального питания необходимо оценить объем жидкости у пациента и, если потребуется, провести соответствующую коррекцию.

Сопутствующая терапия

Необходимо осуществлять тщательный контроль за пациентами, получающими сопутствующую терапию пероральными лекарственными препаратами, требующими титрования дозы или с узким терапевтическим индексом, из-за возможного увеличения абсорбции.

Особые клинические состояния

Препарат Гэттестив не изучали у пациентов с тяжелыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, эндокринной, печеночной систем, ЦНС или инфекционными заболеваниями). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Гэттестив этим пациентам.

Препарат Гэттестив не изучали у пациентов со злокачественными новообразованиями за последние 5 лет.

Печеночная недостаточность

Исследований препарата Гэттестив у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не проводилось. Согласно полученным данным не требуется ограничивать применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести.

Прекращение терапии

Из-за риска развития дегидратации необходимо осторожно прекращать терапию препаратом Гэттестив.

Дети

Смотрите также общие предостережения, указанные для взрослых пациентов в этом разделе.

Колоректальные полипы/Неоплазия

До начала применения препарата Гэттестив всем детям и подросткам необходимо выполнить анализ кала на скрытую кровь. При наличии крови в стуле неясной этиологии следует провести колоноскопию/сигмоидоскопию. Последующее исследование кала на скрытую кровь следует выполнять ежегодно у всех детей и подростков на фоне применения препарата Гэттестив.

Проведение колоноскопии/сигмоидоскопии рекомендуется всем детям и подросткам после 1 года лечения, а затем не реже чем 1 раз в 5 лет по мере продолжения терапии препаратом Гэттестив, а также в случае нового или необъяснимого желудочно-кишечного кровотечения.

Доклинические данные по безопасности

В исследованиях субхронической и хронической токсичности отмечали гиперплазию желчного пузыря, желчных протоков и протоков поджелудочной железы. Эти наблюдения потенциально ассоциировались с ожидаемыми фармакологическими свойствами тедуглутида и были обратимыми в разной степени в течение 8-13 недель после длительного применения.

Канцерогенность/мутагенность. Результаты стандартного набора тестов на генотоксичность тедуглутида были отрицательными. В исследовании канцерогенности у крыс доброкачественные опухоли, связанные с терапией, включали опухоли эпителия желчного протока у самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 32 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе (частота: у 1 из 44 и у 4 из 48, соответственно). Аденому слизистой оболочки тощей кишки наблюдали у 1 из 50 самцов и у 5 из 50 самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 10 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе. Кроме того, аденокарцинома тощей кишки отмечена у самца крысы, получавшего препарат в наименьшей из исследуемых доз (величина плазменной экспозиции животного: человека различалась примерно в 10 раз).

Токсичное влияние на репродуктивную систему и развитие плода. Исследования токсичного влияния тедуглутида на репродуктивную систему и развитие плода проводили на крысах и кроликах, которым препарат вводили в дозах 0; 2; 10 и 50 мг/кг/сут. Тедуглутид не оказывал влияния на репродуктивную функцию или параметры развития плода, определяемые в исследованиях фертильности, эмбриофетального развития, пре- и постнатального развития. Данные исследования фармакокинетики показали, что экспозиция тедуглутида у плода кролика и крыс-сосунков очень низкая.

Реакции в месте инъекций

В ходе доклинических исследований выявлены очаги выраженного гранулематозного воспаления в местах инъекций.

Вспомогательные вещества

Препарат Гэттестив содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном флаконе, что практически означает отсутствие натрия в препарате.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Терапия препаратом Гэттестив оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако в клинических исследованиях препарата наблюдались обморочные состояния (см. раздел "Побочное действие"). Данные НР могут влиять на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Ответ пациента на терапию рабепразолом натрия не исключает наличие злокачественных новообразований в желудке.

В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом применении препарата Рабиет у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени коррекция дозы препарата Рабиет не требуется. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени примерно в 2 раза выше, чем у здоровых пациентов.

Гипомагниемия

При лечении ингибиторами протонной помпы на протяжении, по крайней мере, 3 мес в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщении поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия, судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены ингибиторов протонной помпы. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ингибиторы протонной помпы с препаратами, такими как дигоксин или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), следует контролировать концентрацию магния до начала лечения ингибиторами протонной помпы и во время лечения.

Не следует принимать одновременно с препаратом Рабиет другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса.

Переломы костей

Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ингибиторами протонной помпы может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов был увеличен у пациентов, получавших ингибиторы протонной помпы в высоких дозах длительно (год и более). Под высокими следует понимать дозы, превышающие рекомендованные в инструкции.

Одновременное применение с метотрексатом

Согласно литературным данным, одновременный прием ингибиторов протонной помпы с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и продлить время его выведения, что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения метотрексата в высоких дозах может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии инигибиторами протонной помпы.

Clostridium difficile

Терапия ингибиторами протонной помпы может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Clostridium difficile.

Пациентам, принимающим рабепразол для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги) без рецепта, следует обратиться к врачу в следующих случаях:

• применение средств для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения в течение 4 недель и более;
• появление новых симптомов или изменение ранее наблюдавшихся симптомов у пациентов в возрасте более 55 лет;
• случаи ненамеренного уменьшения массы тела, анемии, желудочно-кишечных кровотечений, дисфагии, боли при глотании, постоянной рвоты или рвоты с кровью и содержимым желудка, случаи язвы желудка или операций на желудке в анамнезе, желтухи и т.д. (в т.ч. нарушение функции печении и почек).

Пациенты с повторяющимися симптомами нарушения пищеварения или изжоги должны регулярно наблюдаться у врача. Пациенты в возрасте более 55 лет, ежедневно принимающие безрецептурные препараты для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения, должны проинформировать об этом своего лечащего врача.

Не следует принимать одновременно с рабепразолом другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса.

При применении других препаратов пациентам следует проконсультироваться с фармацевтом или врачом перед началом терапии препаратом Рабиет , отпускаемым без рецепта.

Пациенты должны сообщить врачу перед началом применения препарата Рабиет без рецепта, если им назначено эндоскопическое исследование.

Следует избегать приема препарата Рабиет перед проведением мочевинного дыхательного теста.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени следует обратиться к врачу перед началом терапии препаратом Рабиет , отпускаемым без рецепта, для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола и его профиля нежелательных эффектов маловероятно, что рабепразол оказывает влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.

Исследований лекарственного взаимодействия тедуглутида не проводилось. Результаты исследования in vitro показали, что тедуглутид не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Учитывая фармакодинамический эффект тедуглутида существует возможность повышения абсорбции одновременно принимаемых лекарственных препаратов (см. раздел "Особые указания").

Система цитохрома 450

Рабепразол натрия, как и другие ингибиторы протонного насоса, метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.

Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетического или клинически значимого взаимодействия с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 - варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, как происходит метаболизм диазепама у пациентов, усиленно или слабо).

Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК - рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и С_max для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и С_max для рабепразола увеличились на 11% и 34% соответственно, а для 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и С_max увеличились на 42% и 46% соответственно для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.

Взаимодействие вследствие ингибирования секреции желудочного сока

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости коррекции дозы при одновременном применении рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственными препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.

Атазанавир

При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз/сут) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз/сут) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для ингибиторов протонного насоса. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ингибиторами протонного насоса, включая рабепразол.

Антацидные средства

В клинических исследованиях антацидные средства применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимого взаимодействия рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или гидроксидом магния не наблюдалось.

Прием пищи

В клиническом исследовании в ходе приема рабепразола натрия с обедненной жирами пищей клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 ч и более, однако С_max и AUC не изменяются.

Циклоспорин

Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC₅₀ 62 мкмоль, т.е. в концентрации, в 50 раз превышающей С_max для здоровых добровольцев после 20 дней применения рабепразола в дозе 20 мг. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций.

Метотрексат

Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ингибиторов протонной помпы и метотрексата (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и продлить время его выведения. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ингибиторами протонной помпы не проводилось.

Максимальная доза тедуглутида, которую изучали во время программы клинической разработки препарата, составляла 86 мг/сут в течение 8 дней. Неожидаемых системных НР не наблюдалось (см. раздел "Побочное действие").

В случае передозировки врач должен тщательно контролировать состояние пациента.

Данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев тяжелой передозировки рабепразола не было отмечено.

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Специфический антидот для рабепразола неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы крови, поэтому слабо выводится при диализе.